CC BY
45
УДК 615.45:616-071
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОЭФФИЦИЕНТА N-ДЕМЕТИЛИВАБРАДИН/ИВАБРАДИН В ПЛАЗМЕ И МОЧЕ
В. И. Петров, О. В. Магницкая, Б. Е. Толкачёв, Л. А. Смирнова,
А. Ф. Рябуха, К. А. Кузнецов, Е. А. Сучков
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии
Установлена согласованность между методами определения метаболического коэффициента N-деметиливаб-радин/ивабрадин в плазме и моче.
Ключевые слова: ивабрадин, N-деметиливабрадин, метаболический коэффициент, метод Бленда-Апьтмана.
COMPARATIVE ASSESSMENT OF N-DEMETILIVABRADINE/IVABRADINE METHABOLIC RATIO DETERMINATION IN PLASMA AND URINE
V. I. Petrov, O. V. Magnitskaya, B. E. Tolkachev, L. A. Smirnova,
A. F. Ryabucha, K. A. Kuznetsov, E. A. Suchkov
An agreement between methods of determining N-demetilivabradine/ivabradine methabolic ratio in plasma and urine was established.
Key words: ivabradine, N-demetilivabradine, metabolic ratio, Bland Altman method.
В связи с развитием персонифицированной медицины в последние годы активно разрабатываются и внедряются методы оценки функционального состояния различных метаболических систем организма [3, 4]. Для оценки метаболической активности определенной ферментной системы традиционно используют метаболический коэффициент, который рассчитывают после назначения специфического маркерного субстрата изучаемого фермента [7]. Компоненты метаболического отношения (основное вещество и его метаболит, образованный под действием изучаемой ферментной системы) можно мониторировать в различных биологических жидкостях организма [7]. Обычно этими жидкостями являются плазма крови и моча. Определение компонентов в плазме связано с техническими трудностями и трудностями математической обработки — многократный забор образцов крови, подбор параметров математической модели, расчет площади под кривой (AUC) зависимости «концент-рация/время». Кумулятивная экскреция изучаемых веществ в моче, собранной за определенный период времени, значительно упрощает процедуру определения изучаемых компонентов. В связи с этим вопрос о том, насколько согласуются результаты, полученные разными способами определения, является актуальным.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить согласованность определений метаболического коэффициента, рассчитанного по результатам мониторирования ивабрадина и N-деметиливабрадина в плазме крови и моче.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование выполнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ и в ла-
боратории фармакологической кинетики НИИ фармакологии ВолгГМУ. В анализ включены результаты расчетов метаболического коэффициента по данным одновременного мониторирования концентраций ивабрадина [2] и его N-деметилированного метаболита в плазме крови и моче, полученные у добровольцев после однократного приема ивабрадина (10 мг).
Ивабрадин и N-деметиливабрадин определяли на жидкостном хроматографе Shimadzu с флуоресцентным детектором (Япония) на колонке Kromasil LC-18, при длине волны экстинкции 283 нм и длине волны эмиссии 328 нм. Пробоподготовку биологических образцов проводили с использованием твердофазной экстракции на CN-патронах. В качестве внутреннего стандарта использовали домперидон (Toronto Research Chemical Inc., Канада).
Для расчета модельных параметров (ka, ke, k12, k21, С0) двухкамерной фармакокинетической модели методом наименьших квадратов применяли надстройку «Поиск решения» с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel 2007. Площади под фармакокинетическими кривыми АиС0-12ч рассчитывали методом статистических моментов [6]. Метаболический коэффициент (К) в плазме определяли как отношение площади метаболита
(AUC
) к площади ивабрадина
0-12ч N-деметиливабрадина-(АиС0-12ч ивабрадина).
Метаболический коэффициент в моче, собранной за 12 ч после однократного приема ивабрадина, рассчитывали по отношению кумулятивной экскреции (концентрация*объем) N-деметиливабрадина к ивабрадину.
Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ
Выпуск 3 (47). 2013
33
SPSS 11.0 и БИОСТАТ. Полученные данные представлены в виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для установления корреляционной зависимости использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Метод Блэнда-Алтмана выполняли в соответствии с авторской методикой [6, 8].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе серии экспериментов были получены парные результаты (n = 48) одновременного определения метаболического коэффициента в плазме 1,31 (0,77; 1,55) и моче 0,35 (0,25; 0,49) добровольцев, которые достоверно различались друг от друга (р < 0,001).
Для определения возможной связи между результатами, полученными в плазме и в моче (рис. 1), первоначально определили коэффициент корреляции Rho Спирмена. Несмотря на высокую достоверность (р < 0,001), коэффициент корреляции составил 0,466.
и
я
ч
я
я
ч
ч
£
11
0,8 -
0,6 -
0,4 -
0,2 -
0 -0
и--г
12
3
N деметиливабрадин/ивабрадин, моча
Рис. 1. Зависимость между результатами
определения метаболического коэффициента в плазме и моче
Однако, применив метод Блэнда-Алтмана (рис. 2), было установлено, что результаты определения метаболического коэффициента в плазме и моче находятся в пределах 2SD разности этих показателей, что свидетельствует о согласованности этих методов между собой.
При этом величины «пределов согласованности» с 95 % доверительными интервалами составили: -0,16 [-0,41; 0,08] — нижний «предел согласованности» и 1,77 [1,53; 2,02] — верхний «предел согласованности». Средняя разность методов с 95 % ДИ составила 0,804 [0,66; 0,95].
Исходя из формы графика, выявлена пропорциональная зависимость расхождения результатов
в плазме и моче от величины метаболического коэффициента.
2.5 л 2 -
1.5 1
0,5 -0
-0,5
-1
I И
V,е-
• •
0,5
ДИ 95%
1,5
95%
M+2SD
95%
M
Среднее, (К пл + К моча)/2
Рис. 2. Метод Блэнда-Альтмана для определения метаболического коэффициента в плазме и моче
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, методы определения метаболического отношения N-деметиливабрадин/ивабрадин в моче и плазме согласованы между собой. Различия между определениями метаболического коэффициента в плазме и моче пропорционально увеличиваются с ростом определяемого коэффициента.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В. Г. Кукеса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 432 с.
2. Кузнецов К. А., Рябуха А. Ф., Магницкая О. В. и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2011. — Вып. 2 (38). — С. 48—50.
3. Петров В. И., Рогова Н. В., Ледяев Я. М. и др. // Вестник ВолгГМУ. — 2010. — № 1 (33). — С. 81—85.
4. Петров В. И., Смирнова Л. А, Магницкая О. В. и др. // Биомедицина. — 2010. — № 3. — С. 108—109.
5. Фармакокинетика / Н. Н. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева и др. — Ростов н/Д.: Феникс, 2001. — 384 с.
6. Bland J. M., Altman D. G. // Lancet. — 1986. — Vol. 1. — P. 307—310.
7. Drug-drug interactions: 2nd ed. / edited by A. D. Rodrigues. — New York: Informa Healthcare, 2008. — 744 р.
8. Hanneman S. K. // AACN Adv Crit Care. — 2008. — Vol. 19 (2). — P 223—234.
Контактная информация
Магницкая Ольга Валерьевна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: [email protected]
34
Выпуск 3 (47). 2013
