CC BY
19кардиология
31
Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности ^-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения)
Н.Ю.Григорьева1, А.Н.Кузнецов1, А.А.Некрасов1, Т.В.Королева2 Нижегородская государственная медицинская академия; 2МЛПУ Городская клиническая больница № 5, Нижний Новгород
Резюме
Цель: сравнить клиническую эффективность и безопасность р-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Материал и методы. Обследовано 60 пациентов со стабильной стенокардией и сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 43 до 68 лет (в среднем 59,1+99 года), в том числе женщин - 12 (20%), мужчин - 48 (80%). Больные разделены на две группы. Пациентам 1-й группы назначен р-адреноблокатор бисопролол, пациентам 2-й группы - антагонист кальция верапамил. Клиническое обследование проводилось через 4 нед после начала указанного лечения, а также в период сезонного обострения ХОБЛ и через 2 года наблюдения. Результаты1. У больных обеих групп через 4 нед после начала лечения наблюдалось достоверное снижение АД и ЧСС по сравнению с исходными цифрами, однако между группами имелось достоверное различие по ЧСС в пользу бисопролола (р=0,023). Частота сердечных сокращений при обострении ХОБЛ в 1-й группе практически не менялась по сравнению с чСс в период ремиссии ХОБЛ и составила 60,7+32 уд/мин. Во 2-й группе при обострении ХОБЛ зарегистрирован достоверный прирост ЧСС от 70,1+7,3 уд/мин до 76.3+5,1 уд/мин. Через 2 года лечения бисопрололом по сравнению с исходным произошло достоверно значимое увеличение ЭЗВД (р=0,009) и снижение СрДЛА (р=0,021). При лечении верапамилом динамика показателей ЭЗВД и СрДЛА была следующей: наблюдалось увеличение ЭЗВД и уменьшение СрДЛА в первые 4 нед лечения, однако влияние препарата на сосудистую стенку было краткосрочным, и через 2 года лечения достоверной динамики ЭЗВД по сравнению с исходным значением (р=0,071) и СрДЛА (р=0,181) выявлено не было. Исходно у всех больных имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 2 года лечения у пациентов 1 и 2-й групп показатели ФВД несколько ухудшились. Достоверной разницы в ОФВ] между обеими группами через 2 года лечения не было (р=0,154).
Заключение. р1-Адреноблокатор бисопролол и антагонист кальция верапамил у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ обладают сопоставимыми антиангинальным и антиишемическим эффектами и не оказывают отрицательного воздействия на бронхиальную проходимость. Однако только при длительном назначении бисопролола реализуются долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты, такие как улучшение функции эндотелия и снижение давления в малом кругу кровообращения, что позволяет говорить о его большей клинической эффективности по сравнению с верапамилом.
Ключевым слова: стабильная стенокардия, хроническая обструктивная болезнь легких, дисфункция эндотелия, бисопролол, верапамил.
Evaluation of the clinical efficacy and safety of the pj-adrenoblocker bisoprolol versus the calcium antagonist verapamil in patients with stable angina pectoris concurrent with chronic obstructive pulmonary disease: two-year follow-up results
N.Yu.Grigoryeva1,ANKuznetsov', AANekrasov1, TVKoroleva2 1Nizhni Novgorod State Medical Academy; 2City Clinical Hospital Five, Nizhni Novgorod
Summary
Aim: to compare the clinical efficacy and safety of the p '-adrenoblocker bisoprolol and the calcium antagonist verapamil in patients with stable angina pectoris concurrent with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Subjects and methods. Sixty patients, including 12 (20%) women and 48 (80%) men, aged 43 to 68 years (mean age 59,1+9,9 years) who had stable angina concurrent with COPD were examined. The patients were divided into 2 groups: 1) those who took the bl-adrenoblocker bisoprolol and 2) those who received the calcium antagonist verapamil. Clinical examination was performed 4 weeks following the start of the above treatment, during a seasonal exacerbation of COPD, and after 2-year follow-up.
Results. Four weeks after the start of treatment, Groups 1 and 2 patients showed a significant reduction in blood pressure and heart rate (HR) against the baseline values; however, there was a significant difference in favor ofbisoprolol between the groups in HR (p=0,023). In group 1, HR remained virtually unchanged on an exacerbation of COPD as compared to that during its remission and it was 60,7+3,2 beats/min In Group 2, there was a significantly important increase in HR from 70,1+733 to 76.3+5,1 beats/min on an exacerbation of COPD. As compared with the baseline values, 2 years after bisoprolol therapy were marked by a significant increase in endothelium-dependent vasodilation (EDV) (p=0,009) and a decrease in mean pulmonary artery pressure (MPAP) (p=0,021). During verapamil therapy, the time course of changes in EDV and MPAP was as follows: there was an increase in EDV and a reduction in MPAP within the first 4 weeks of treatment; however, the effect of the drug on the vascular wall was short-term and, as compared with the baseline levels, 2 weeks of treatment displayed significant changes in EDV (p=0,071) and MPAP (p=0,181). At baseline, all the patients had impaired bronchial permeability. External respiratory function parameters after 2 years of treatment became slightly worse in Groups 1 and 2 patients. Two years after treatment, there was no significant difference between Groups 1 and 2 in forced expiratory volume in one second (p=0,154). Conclusion. In patients with coronary heart disease concurrent with COPD, the p 1-adrenoblocker bisoprolol and the calcium antagonist verapamil have similar antianginal and anti-ischemic effects and no negative action on bronchial permeability. However, only the prolonged use of bisoprolol can produce long-term cardiovascular effects, such as improved endothelial function and lowered pulmonary artery pressure, which may be indicative of its higher clinical efficacy than verapamil.
Key words: stable angina pectoris, chronic obstructive pulmonary disease, endothelial dysfunction, bisoprolol, verapamil.
Сведения об авторах
Григорьева Наталья Юрьевна - канд. мед. наук, асс. каф. факультетской и поликлинической терапии ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ. E-mail: grigoreva28@mail.ru
Кузнецов Александр Николаевич - д-р. мед. наук., проф., зав. каф. факультетской и поликлинической терапии ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ
Королева Татьяна Викторовна - зав. кардиологическим отделением ГКБ № 5, Нижний Новгород
Некрасов Алексей Анатольевич - канд. мед. наук, асс. каф. факультетской и поликлинической терапии ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ
При выборе антиангинальных препаратов у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) обязательно должно учитываться их влияние на бронхиальную проходимость и легочную гемодинамику. На сегодняшний день общепризнано, что таким пациентам следует назначать антагонисты кальция [1]. Однако многочисленными исследованиями (DAVIT, MDPIT, ACTION и другие) подтверждено, что антагонисты кальция у больных ИБС и сердечной недостаточностью, оказывая хороший ан-тиангинальный эффект, увеличивают сердечно-сосудистую летальность и таким образом ухудшают прогноз [2].
В то же время доказано, что применение ß-адреноблока-торов (БАБ) предупреждает развитие ишемии миокарда и нарушений сердечного ритма, а также значительно уменьшает частоту осложнений и улучшает прогноз жизни пациентов (исследования CIBIS-III, MERIT-HF, SENIORS и др.) [3, 4, 5]. Назначение этих препаратов пациентам с ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, традиционно рассматривается как нежелательное из-за возможного появления или усиления бронхиальной обструкции [6]. Появление в последние десятилетия высокоселективных ß-адренобло-каторов ставит под сомнение это утверждение [7].
Цель исследования: сравнение клинической эффективности высокоселективного ß-адреноблокатора бисопроло-ла и антагониста кальция верапамила у пациентов со стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ. Период наблюдения составил два года, что позволило оценить как ранние, так и долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты.
Материал и методы. Диагноз стабильной стенокардии устанавливался на основании общепринятых критериев [8, 9]. Использована классификация ИБС по ВОЗ (1979 г.) с поправками ВКНЦ АМН СССР (1984 г.). Сердечная недостаточность оценена по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA, 1964 г.). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в Международной Программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD, 2009 г.) [10]. Критериями включения были: стабильная стенокардия не выше III функционального класса (ФК), сопутствующая ХОБЛ с дыхательной недостаточностью не более 2-й степени вне обострения. В исследование не включались больные нестабильной стенокардией, сахарным диабетом, ХОБЛ в стадии обострения, с инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 мес, сердечной недостаточностью выше III
ФК, ДН более 2-й степени, а также с острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями.
Обследовано 60 пациентов со стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 43 до 68 лет (в среднем 59,1±9,9 года), в том числе женщин - 12 (20%), мужчин - 48 (80%). Стабильная стенокардия II ФК была у 12 (20%), III ФК - у 48 (80%). Все больные имели артериальную гипертензию 1-2-й степени.
Больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, в том числе офисное измерение ЧСС утром в покое через 2 ч после приема БАБ, суточное ЭКГ-монито-рирование («Brendwood 8800», Россия), эходопплеркар-диография («Acusón 128 XP/10», США), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) («Spirosift 3000», Япония). Для оценки легочной гипертензии измеряли среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) в соответствии с формулой K.Kitabatakе. Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) оценивали с помощью пробы с реактивной гиперемией, возникающей в плечевой артерии после ее кратковременного пережатия, по методике D.Celermajer и соавт. [11].
Методом закрытых конвертов больные разделены на две группы, сопоставимые по изучаемым показателям (табл. 1). Пациентам 1-й группы назначен ß-адреноблокатор бисо-пролол (Конкор, «Мерк», Германия), 2-й группы- антагонист кальция верапамил. Доза бисопролола составила 10мг/сут, верапамила - 240 мг/сут (80 мг 3 раза в сутки). Методом титрования старались достигнуть целевой дозы (обеспечение 24-часовой защиты от ишемии при ЧСС 58-62 уд/мин при ее офисном измерении) [8, 9]. Больные продолжали прием антиагрегантов, ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретиков а также назначенного ранее по уровню ОФВ1 М-холиноли-тика атровента, доза которого в течение 2-летнего периода наблюдения за больными, в том числе во время обострения ХОБЛ, не менялась. По уровню АД уменьшена доза ИАПФ эналаприла с 5 до 2,5 мг у 3 пациентов 1-й группы и у 6 -группы; уменьшена доза гипотиазида с 25 до 12,5 мг у 2 пациентов 1-й группы и у 1 пациента 2-й группы.
Повторное полное клиническое обследование проводилось через 4 нед после начала лечения, а также в период сезонного обострения ХОБЛ и через 2 года наблюдения.
Статистическая обработка выполнена при помощи лицензионной программы STATISTICA 6.0. Результаты представлены в виде M±sd, где M - среднее значение; sd - среднее квадратичное отклонение. Варианты изучаемых парамет-
Таблица 1. Сравнение исходных показателей больных различных групп, включенных в исследование
1-я группа 2-я группа Р
(бисопролол) (верапамил)
Количество больных, абс. 30 30 _
Женщины, абс. (% ) 4 (13%) 8 (26%) 0,442
Мужчины, абс. (%) 26 (87%) 22 (74%) 0,511
Средний возраст, лет 59,1±7,3 57,9±5,9 0,823
Стабильная стенокардия II ФК, абс. (%) 5 (16%) 7 (23%) 0,945
Стабильная стенокардия III ФК, абс. (%) 25 (84%) 23 (77%) 0,912
Инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 15 (50%) 9 (30%) 0,091
САД, мм рт. ст. 165,4±15,1 164,1±10,9 0,863
ДАД, мм рт. ст. 96,1±8,1 95,8±8,4 0,934
ЧСС, уд/мин 95,0±5,5 96,7±4,4 0,847
Депрессия сегмента ST при суточном ЭКГ-мониторировании
абс. кол-во больных (%) 20 (66%) 17 (56%) 0,158
ЭЗВД(%) 3,22±1,51 3,81±1,14 0,087
Таблица 2. Динамика основных изучаемых показателей у больных, принимающих бисопролол
Показатель Исходно Через 4 нед В период Через
вне обострения ХОБЛ обострения ХОБЛ 2 года
ЧСС, уд/мин 95,0±5,5 58,1±4,2 60,7±3,2 56,8±3,8
САД, мм рт. ст. 165,4±15,1 126,2±9,8 125,7±6,6 129,1±8,8
ДАД, мм рт. ст. 96,1±8,1 79,1±6,9 81,1±4,9 85,0±9,2
ЭЗВД, % 3,22±1,51 3,93±2,01 3,99±2,23 6,13±4,08
СрДЛА, мм рт. ст. 27,3±6,6 24,7±7,0 28,7±6,1 18,7±4,9
ОФВ1, % от д. в. 63,01±4,61 65,61±4,76 56,16±6,91 61,92±6,97
Примечание. Коэффициенты достоверности указаны в тексте.
кардиология
ров были нормальными или близкими к норме, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Выборка пациентов была достаточной, чтобы иметь 80% шанс обнаружения достоверной разности средних всех изучаемых параметров при 5% уровне значимости (р<0,05). Значения показателя приведены как р<0,001.
Одобрено Этическим комитетом Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол № 41/2 от 24.03.2008).
Результаты!,. В 1-й группе (пациенты, принимавшие бисо-пролол) через 4 нед после начала лечения целевые цифры АД<130/80 мм рт. ст. достигнуты у всех больных. В результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 6,7±1,4 до 1,4±1,5 в неделю (на 79%; р=0,009), потребность в нитроглицерине - с 6,2±2,1 до 2,1±1,5 таблеток в неделю (на 67%; р=0,009). При суточном ЭКГ-мониторировании ишемиче-ские изменения миокарда (депрессия сегмента ЗТ более 1 мм) не регистрировались. Отмечено достоверное снижение ЧСС с 95,0±5,5 уд/мин (исходно) до 58,1±4,2 (через 4 нед) (р<0,001) (табл. 2). Целевая ЧСС 58-62 уд/мин при офисном измерении зарегистрирована у всех обследованных. Показатель ЭЗВД достоверно не изменился: исходно 3,22±1,51%, через 4 нед 3,93±2,01% (р=0,076). Отмечалась тенденция к снижению уровня СрДЛА при проведении эходопплерокардиографии с 27,3±6,6 мм рт. ст. до 24,7±7,0 мм рт. ст., однако достоверного прироста этого показателя через 4 нед лечения бисопрололом выявлено не было (р=0,085). Динамика ОФВ! - основного показателя, характеризующего степень бронхиальной обструкции, была следующей: исходно - б3,01±4,б1% от должной величины (д.в.); через 4 недели - б5,б1±4,7б% от д.в. (р=0,178) (табл. 2).
Во 2-й группе (пациенты, принимавшие верапамил) через 4 нед после начала лечения целевые цифры АД отмечены у всех пациентов. В результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 7,4±2,8 до 2,5±2,6 в неделю (на 66%; р=0,007), потребность в нитроглицерине - с 5,4±2,9 до 2,4±1,1 таблеток в неделю (на 56%; р=0,037). По данным суточного ЭКГ-мони-торирования ишемическая депрессия сегмента ЭТ не регистрировалась ни у одного больного. Наблюдалось достоверное снижение ЧСС с 96,7±4,4 уд/мин до 70,1±7,3 (р<0,001) (табл. 3). При офисном измерении целевой диапазон ЧСС достигнут у 10 (33%) пациентов. Степень увеличения диаметра плечевой артерии при изучении ЭЗВД возросла с 3,81+1,14% до 5,85±2,82% (р=0,001). Уровень СрДЛА снизился с 26,9±7,1 мм рт. ст. до 20,8±4,1 мм рт. ст. (р<0,001). Динамика ОФВ! была следующей: исходно 65,41±5,56% от д.в.; через 4 нед - 69,95±6,28 % от д.в. (р=0,081) (см. табл. 3).
В дальнейшем были изучены основные параметры гемодинамики, ФВД, а также ЭЗВД в период обострения ХОБЛ у больных ИБС, которым был ранее, вне обострения ХОБЛ, назначен в качестве базисной антиангинальной терапии р-адренобло-катор бисопролол (1-я группа) или антагонист кальция вера-памил (2-я группа).
Частота сердечных сокращений при обострении ХОБЛ у пациентов 1-й группы практически не менялась по сравнению с ЧСС в период ремиссии ХОБЛ и составила 60,7±3,2 уд/мин. У пациентов 2-й группы при обострении ХОБЛ зарегистрирован достоверный прирост ЧСС от 70,1±7,3 уд/мин до 76,3±5,1 уд/мин (см. табл. 2 и 3). Причиной увеличения ЧСС могло стать повышение температуры тела вследствие острого воспалительного процесса в бронхах. Полученные данные позволяют заключить, что на фоне приема р-адреноблокатора ритм у больных ИБС с обострением ХОБЛ контролируется лучше, а следовательно, и нарастания сердечной недостаточности происходить не будет.
В период обострения ХОБЛ уровень СрДЛА в 1-й группе составил 28,7±6,1 мм рт. ст., во 2-й группе - 25,9±4,8 мм рт ст. (см. табл. 2 и 3). Достоверное повышение СрДЛА (р<0,05), а также системного АД (р<0,05) в период обострения ХОБЛ является проявлением бронхообструктивного синдрома.
Показатель ЭЗВД у больных, принимающих бисопролол (1-я группа), в период обострения ХОБЛ практически не менялся по сравнению с зарегистрированным в период ремиссии значением и составил 3,99±2,23% (р=0,761) (см. табл. 2). У пациентов, которым был назначен верапамил (группа 2), при обострении ХОБЛ по сравнению с периодом ремиссии наблюдалось достоверное снижение ЭЗВД с 5,85±2,82% до 3,91±1,83% (р=0,009) (см. табл. 3).
Таблица 3. Динамика основных изучаемых показателей у больных, принимающих верапамил
Показатель Исходно Через 4 нед В период Через
вне обострения ХОБЛ обострения ХОБЛ 2 года
ЧСС, уд/мин 96,7±4,4 70,1±7,3 76,3±5,1 71,1±7,8
САД, мм рт. ст. 164,1±10,9 132,1±5,8 139,1±4,6 129,1±8,8
ДАД, мм рт. ст. 95,8±8,4 78,2±7,0 85,1±7,1 85,0±9,2
ЭЗВД, % 3,81±1,14 5,85±2,82 3,91±1,83 3,11±1,78
СрДЛА, мм рт. ст. 26,9±7,1 20,8±4,1 25,9±4,8 24,3±8,1
ОФВ1, % от д. в. 65,41±5,56 69,95±6,28 54,86±7,01 60,99±8,01
Примечание. Коэффициенты достоверности указаны в тексте.
При обострении ХОБЛ в обеих группах больных происходило ухудшение бронхиальной проходимости -ОФВ! достоверно снизился по сравнению с периодом ремиссии как в 1-й (р=0,012), так и во 2-й группе (р=0,034) (см. табл. 2 и 3). Достоверная разница в ОФВ1 в период обострения ХОБЛ между 1 и 2-й группами (р=0,245) отсутствовала.
Двухгодичный период наблюдения за больными позволил оценить долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты изучаемых препаратов.
Через 2 года приема бисопролола (1-я группа) у пациентов сохранялся достигнутый через 4 нед лечения целевой диапазон ЧСС 56,8±3,8 уд/мин. Уровень ЧСС при приеме верапамила (2-я группа) также не менялся по сравнению с достигнутым в первые 4 нед лечения, но был выше целевого диапазона и составил 71,1±7,8 уд/мин. Показатель ЧСС достоверно отличался в обеих группах (р=0,005) (см. табл. 2 и 3).
Через 2 года лечения бисопрололом, по сравнению с исходным, произошло достоверно значимое увеличение ЭЗВД (р=0,009) и снижение СрДЛА (р=0,021) (табл. 2). При лечении верапамилом динамика показателей ЭЗВД и СрДЛА была следующей: наблюдалось увеличение ЭЗВД и уменьшение СрДЛА в первые 4 нед лечения, однако влияние препарата на сосудистую стенку было краткосрочным, и через 2 года лечения достоверной динамики ЭЗВД по сравнению с исходным значением (р=0,071) и СрДЛА (р=0,181) выявлено не было (см. табл. 3). Справедливости ради следует отметить, что и ухудшения тоже не наблюдалось.
Таким образом, повышение ЭЗВД и снижение давления в легочной артерии через 2 года приема пациентами р-адре-ноблокатора свидетельствовало об увеличении синтеза N0 в системном кровотоке, включая сосуды малого круга кровообращения, что, в свою очередь, определило уменьшение вазоконстрикторных и усиление вазодилатацион-ных реакций. Улучшение функции эндотелия связано и с уменьшением активности симпатоадреналовой системы, и со снижением уровня оксидативного стресса. Кроме того, одним из возможных механизмов положительного влияния р-адреноблокаторов на дисфункцию эндотелия стало достижение целевых значений ЧСС и АД (достигнуты только в группе пациентов, принимающих бисопролол).
Двухгодичное наблюдение за больными, принимающими антагонист кальция верапамил, показало, что, будучи периферическим вазодилататором, этот препарат не имеет долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов. Их отсутствие связано с сохраняющейся у больных высокой активностью симпатоадреналовой системы и большой ЧСС (целевой диапазон ЧСС в группе пациентов, принимающих верапамил, не достигнут).
Исходно у всех больных имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 2 года лечения у пациентов 1-й и 2-й групп показатели ФВД несколько ухудшились. Достоверной разницы в ОФВ1 между обеими группами через 2 года лечения не было (р=0,154).
Отсутствие негативного влияния на бронхи при приеме антагонистов кальция не вызывает сомнения. Брон-хообструктивный синдром при приеме р-адреноблока-торов, связанный с блокадой Р2-адренорецепторов, расположенных в бронхах, лимитирует назначение этой группы препаратов больным с сопутствующей бронхо-
легочной патологией. Высокая селективность современных p-адреноблокаторов позволяет избежать влияния на Р2-адренорецепторы и, следовательно, отрицательного воздействия на бронхи. В нашем исследовании применялся высокоселективный p-адреноблокатор бисопролол. Равнозначное снижение ОФВ! в 1 и 2-й группах позволяет предположить, что прием бисопролола не оказал влияния на показатели ФВД. Снижение ОФВ1 через 2 года наблюдения в обеих группах связано с естественным течением болезни, а не с приемом лекарственных препаратов.
Заключение. p-Адреноблокатор бисопролол и антагонист кальция верапамил у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ обладают сопоставимыми антиангинальным и антиишемическим эффектами. Однако только при длительном назначении бисопролола реализуются долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты, такие как улучшение функции эндотелия и снижение давления в малом кругу кровообращения, что позволяет говорить о его большей клинической эффективности по сравнению с верапамилом.
Двухгодичное наблюдение за больными ИБС в сочетании с ХОБЛ 1 и 2-й степени, принимавшими высокоселективный p-адреноблокатор бисопролол (Конкор, Мерк, Германия), позволяет сделать вывод об отсутствии его негативного влияния на бронхиальную проходимость как в период ремиссии, так и при обострении ХОБЛ. Литература
1. Адашева ТВ., Федорова ИВ., Задионченко В.С. Антигипертензив-ная терапия у больных хронической обструктивной болезнью легких: преимущества антагонистов кальция. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 5:1-7.
2. Гуревич Ма Хроническая сердечная недостаточность: руководство для врачей. М: Медицинское информационное агентство, 2005.
3. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353 (9169): 2001-7.
4. FlatherMD, Shibata MC, Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26 (3): 215-225.
5. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke В et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with biso-prolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112 (16): 2426-356. Козлова ЛИ., Бузулов РВ, Чучалин АГ. Хронические обструктив-ные болезни легких у больных ишемической болезнью сердца: 15-летнее наблюдение. Тер. арх. 2001; 3: 27-33.
7. Остроумова ОД., Батутина АМ. Выбор безопасного бета-бло-катора у больных с сопутствующими хроническими обструк-тивными заболеваниями легких: преимущества бисопролола. РМЖ 2003; 9 (11): 548-50.
8. Fox K, Garcia Ma, Ardissino D et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management off Stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur HeartJ2006; 27 (11): 1341-81.
9. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Российские рекомендации (второй пересмотр). Всероссийское научное общество кардиологов. Кардиоваскул. терапия и профилактика. Прил. 4- 2008; 7 (6).
10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org
11. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction on children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.
