CC BY
65
УДК 615.218.3
© Е.Е. Некрасова, Е.Н. Вергейчик, Л.Б. Губанова, А.В. Разваляева, 2010
Е.Е. Некрасова1,4, Е.Н. Вергейчик2, Л.Б. Губанова2, А.В. Разваляева1,3
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ЦЕТИРИЗИНА В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ РАЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ
1ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» 2ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава» 3ГУ «Волгоградский медицинский научный центр РАМН» 4НУЗ «Областная клиническая больница» на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД»
Были исследованы пять препаратов цетиризина, а полученные результаты проанализированы по соответствующим нормативным документам. Тест «растворение» проводили в унифицированных для всех препаратов условиях в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи (ОФС). Сопоставимость полученных профилей растворения оценивали с помощью коэффициентов различия и подобия в сравнении с оригинальным препаратом. Исследование скорости высвобождения проводили путем диализа цетиризина через полупроницаемую мембрану. Все препараты соответствовали требованиям нормативных документов по содержанию фармакологически активного компонента - цетиризина. Профили растворения были подобны для трех препаратов - зиртека, парлазина и цетрина. В начальный период диализа через полупроницаемую мембрану лекарственное вещество быстрее высвобождалось так же из этих препаратов соответственно. Несмотря на одинаковый качественный и количественный состав действующего вещества, лучший результат по тесту растворения и скорости высвобождения показал оригинальный препарат зиртек, близкие показатели у дженериков - цетрина и парлазина.
Ключевые слова: цетиризин, фармацевтический анализ, антигистаминовые препараты второго поколения.
E.E. Nekrasova, E.N. Vergeychik, L.B. Gubanova, A. V. Rasvalyaeva
COMPARATIVE ESTIMATION OF BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS OF CETIZINE IN MEDICINAL FORM OF VARIOUS PRODUCERS
Five drugs «cetirizine» were analyzed according to the relevant regulatory documents. The comparability of the obtained dissolution profiles was assessed using coefficients of the differences and similarities in comparison with the original drug. The rate of release was performed by dialysis «cetirizine» through semipermeable membrane. All the products conformed to the requirements of normative documents on the content of pharmacologically active component - «cetirizine». Dissolution profiles were similar for three drugs - «Zirtec», «Parlazin» and «Cetrin». In the initial period of dialysis through a semi-permeable membrane drug substance was released quickly as well from these drugs, respectively. Having the same quantitative composition of active substance, the best result for the test of dissolution and release rate showed the original product «Zirtec», similar parameters in generics - «Cetrin» and «Parlazin».
Key words: cetirizine, pharmaceutical analysis, second generation antihistamines.
Среди антигистаминных лекарственных средств важное место занимает цетиризин, который селективно блокирует периферические гистаминовые Н1-рецепторы. В настоящее время на фармацевтическом рынке России появилось более 10 препаратов цетиризина различных производителей. Наиболее часто в клинической практике используются пять из них. Это зиртек, цетрин, парлазин, цетиризин-гексал и зодак. Наша клиническая практика показала, что все они проявляют антигистаминное действие, однако время наступления терапевтического эффекта, длительность и эффективность у всех препаратов различны, несмотря на одинаковый качественный и количественный состав действующего вещества.
Причинами такого явления могут быть различные факторы. Прежде всего, это касается состава вспомогательных веществ, которые могут оказывать влияние на скорость растворения, всасывания фармакологически активного вещества, а, следовательно, на биодоступность.
Целью настоящей работы было сравнительное изучение скорости растворения и скорости высвобождения через полупроницаемую мембрану цетиризина из лекарственных препаратов различных производителей.
Предварительно все препараты были проанализированы по соответствующим нормативным документам (НД): зодак - НД 42-12021-06 [2]; цетрин - НД 42-3200-01 [6]; цетиризин-гексал - НД 42-13260-04 [5]; зиртек НД 42-14183-06 [1]; парлазин НД 42-12927-03 [4]. Все препараты соответствовали требованиям нормативных документов по содержанию фармакологически активного компонента - цетиризина. Однако обращает на себя внимание тот факт, что тест растворения для всех препаратов проводится по-разному. Для одних препаратов средой растворения является вода (зиртек, зодак, цетрин), для цетиризина-гексала - искусственный желудочный сок, а для парлазина - 0,1М кислота хлористоводородная. Эти данные не противоречат ОФС 42-0003-04 [3] и, в то же время, косвенно указывают на возможность различия в скорости растворения в одинаковых условиях. Поэтому нами были унифицированы условия для сравнительной оценки препаратов по тесту «растворение». Испытание проводили в соответствии с требованиями ОФС [3]. В качестве среды растворения для всех препаратов была использована вода очищенная. Объем воды очищенной был равен 900 мл. Испытание проводили с
помощью прибора «Вращающаяся корзинка». Прибор термостатировался на температуру 37°С. Время растворения во всех случаях было равно 30 мин. При таком испытании были получены различные результаты. Сравнение растворения при одной экспозиции дает недостаточную информацию, поэтому мы построили профили растворения, т.е. график зависимости величины растворения от времени. Для этого в процессе растворения отбирали пробы через 5, 10, 15, 20, 25, 30 и 35 мин. Каждую пробу анализировали спектрофотометрическим методом при длине волны 232 нм. Результаты анализа приведены в таблице 1.
Таблица 1
Скорость растворения цетиризина в таблетках различных торговых наименований
Торговое Растворение цетиризина, %
наимено-
вание Время, Зиртек Парлазин Цетиризин-гексал Зодак Цетрин
мин
5,0 46,4 46,1 40,8 32,0 40,0
10,0 68,8 66,3 50,5 48,0 64,0
15,0 83,0 75,0 58,0 56,0 73,5
20,0 84,0 77,3 64,0 74,2 80,0
25,0 85,1 79,1 68,1 77,0 84,2
30,0 86,3 80,4 74,0 77,3 84,6
35,0 87,0 79,8 79,9 79,0 84,6
По полученным данным были построены профили растворения (рис. 1)
100
и «
и ер
о и й
X1
о4
н ер
£ О
Я ш
и R
й р
р
5р
«
о О
20 10
----Ф^-^"" 2 % J^5
-1-1-1-1-1-1-
5 10 15 20 25 30 35
Время, мин
4
0
Рис. 1. Зависимость содержания цетиризина в среде растворения от времени. 1 - зиртек, 2 - парлазин, 3 - цетиризин-гексал, 4 - зодак, 5 - цетрин
Сопоставимость полученных профилей растворения оценивали с помощью коэффициентов различия и подобия по методике, приведенной в литературе [7].
Фактор различия отражает процент ошибки между двумя кривыми по всем точкам времени и рассчитывается по формуле:
ЕlRi -Til
f = -^ X100,
1 Е Ri
где Ri и Ti - содержание лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения в каждый момент времени i, %.
Фактор подобия - это величина, представляющая собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между испытуемым Ti и стандартным продуктом R¡ во всех точках времени. Коэффициент подобия рассчитывается по формуле:
^ = 50 х ^
1 п I |2
1 + _ Е к1 _ т12 п1=1
-0,5
х 1001
Профили растворения принято считать подобными, если значение Г! находится в пределах диапазона от 0 до 15 и значение f2 находится в пределах диапазона от 50 до 100 [7].
Профили растворения были проанализированы по фактору различия для препаратов парлазин, цетрин, цетиризин-гексал и зодак в сравнении с оригинальным препаратом зиртек. Таким же образом были рассчитаны факторы подобия. Эти данные приведены в таблице 2.
Таблица 2
Значения факторов различия и подобия препаратов-генериков в сравнении с оригинальным препаратом Зиртек
^^^^^„Препараты Факторы Цетрин Парлазин Цетиризин-гекс ал Зодак
5,49 6,77 19,48 17,90
1*2 64,37 61,40 39,22 40,53
Полученные результаты показывают, что профили растворения можно считать подобными для зиртека, цетрина и парлазина, т. к. они не выходят за установленные границы. Профили растворения для цетиризина-гексала и зодака отличаются от профиля растворения зиртека.
Другим критерием биодоступности является скорость высвобождения через полупроницаемую мембрану. Нами проведено изучение скорости высвобождения для всех исследуемых препаратов.
Исследование проводили по следующей методике. Одну растертую таблетку помещали в диализную трубку диной 15 см с сечением 10 см2 на полупроницаемую мембрану, в качестве которой использовали целлофановую пленку «Купрофан» с толщиной слоя 45 мкм. Диализ проводили в воду очищенную в термостате при температуре 37°С в течение четырех часов. Пробы отбирали через каждые 30 минут. Результаты исследования представлены в таблице 3.
Таблица 3
Высвобождение цетиризина из лекарственных средств различных производителей (%)
Время, час Зиртек Парлазин Цетрин Цетиризин-гексал Зодак
0,5 50,3 40,2 40,2 42,4 30,1
1,0 69,0 60,3 59,7 58,2 50,4
1,5 76,4 70,0 65,8 66,0 59,4
2,0 85,1 79,2 77,8 75,7 60,2
2,5 88,1 84,0 84,0 80,3 72,0
3,0 89,0 88,2 84,1 83,9 84,0
3,5 89,0 89,3 87,4 85,1 85,0
4,0 89,1 91,1 89,6 88,3 86,1
Более наглядно результаты выглядят графически (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость скорости высвобождения цетиризина из различных препаратов. 1 - зиртек, 2 - парлазин, 3 - цетрин, 4 - цетиризин-гексал, 5 - зодак
Из представленных результатов следует, что полученные различия в скорости высвобождения цетиризина наблюдается в начальный период диализа. Вероятно, это и определяет быстроту достижения терапевтического эффекта. Выводы:
1. Проведено изучение профилей растворения пяти препаратов цетиризина и показано, что профили растворения по критериям подобия и различия совпадают для зиртека, парлазина и цетрина и не совпадают для цетиризина-гексала и зодака.
2. Изучено высвобождение цетиризина из различных препаратов и показано, что в начальный период времени через полупроницаемую мембрану лекарственное вещество быстрее высвобождается из зиртека, парлазина и цетрина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зиртек, НД 42-14183-06. - 15 с.
2. Зодак, НД 42-12021-06. - 15 с.
3. ОФС Таблетки, растворение, 42-0003-04. - 67 с.
4. Парлазин, НД 42-12927-03. - 15 с.
5. Цетиризин-гексал, НД 42-13260-04. - 15 с.
6. Цетрин, НД 42-3200-01. - 15 с.
7. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. Office of training and communications. Division of communications management the drug information branch, HFD-210, 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857, 1997 - 127 p.
Некрасова Екатерина Евгеньевна, соискатель кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава», врач аллерголог-иммунолог НУЗ «ОКБ» на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД»
Вергейчик Евгений Николаевич, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической химии ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава», Россия, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск-32, пр. Калинина, 11
Губанова Людмила Борисовна, кандидат фармацевтических наук, заведующая аспирантурой и докторантурой ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава», Россия, 357532, Ставропольский край, г. Пя-тигорск-32, пр. Калинина, 11
Разваляева Анжелика Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент курса клинической аллергологии ФУВ кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава», заведующая лабораторией клинической фармакологии ГУ «Волгоградский медицинский научный центр», Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1, тел. 8 902 380 10 47, e-mail: [email protected]
