CC BY
59
Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика но-опепта, его активного метаболита цикло-^-пролилглицина
и пирацетама
Бойко С. С., Колясникова К. Н., Жердев В. П.
ВФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Резюме. При изучении экспериментальной фармакокинетики пептидного аналога пирацетама - лекарственного препарата ноопепт, представляющего собой этиловый эфир фенилацетил-1_-пролилглицина, в качестве его активного метаболита был идентифицирован цикло-^-пролилглицин (ЦПГ). Позднее ЦПГ был обнаружен как эндогенное соединение в плазме и мозге крыс. Было показано, что фармакокинетические параметры ЦПГ имеют существенные отличия от ноопепта, а также от его прототипа - пирацетама по более продолжительному периоду полувыведения и лучшей биодоступности для мозга. Показано, что спектры ноотропной и анксиолитической активности ЦПГ и пирацетама совпадают. Для пирацетама были также выявлены антигипоксический и нейропротективный эффекты, которые не были изучены у ЦПГ. Кроме того, при изучении фармакологической активности были установлены значительные различия эффективных доз сравниваемых лекарственных веществ, которые нельзя было объяснить в полной мере различиями их фармакокинетики. В данной работе представлены результаты изучения антигипоксического и нейропротективного эффектов ЦПГ в сравнении с пирацетамом в сопоставлении с фармакокинетическими параметрами изучаемых соединений.
Ключевые слова: цикло-1_-пролилглицин (ЦПГ); ноопепт; пирацетам; фармакокинетические параметры; фармакологическая активность
Для цитирования:
Бойко С.С., Колясникова К.Н., Жердев В.П. Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика ноопепта, его активного метаболита цикло-i-пролилглицина и пирацетама // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2019. - № 3. - С.34-38. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10053
Comparative pharmacokinetics and pharmacodinamics of noopept, its activity metabolite cyclo-L-prolylglycine and piracetam
Boyko SS, Kolyasnikova KN, Zherdev VP FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow
Resume. While studing of experimental pharmacokinetics of the peptide analogues piracetam noopept - N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ester, was found the active metabolite that identificated as cyclo-L-prolylglycine (CPG). At that thime CPG was detected as the endogenous compound in plasma and brain. It was found that the pharmacokinetic parameters of CPG have the better characteristics than noopept and its prototype piracetam for the longer period of eliminations and the best bioavailability for the brain. It is found that the spectrum of nootropic and anxiolytic activity CPG and piracetam are composed. For piracetam also found antihypoxic and neuroprotective effects that were not investigated for CPG. Furthermore while studying of the pharmacological activity was found significant differences in the effective doses of comparable drugs that were no described by their different pharmacokinetics. This paper presents the results of comparative study of the antihypoxic and neuroprotective effects of CPG and piracetam in comparision wich pharmacokinetic parameters of studied compounds.
Keywords: cyclo-L-prolylglycine (CPG); noopept; piracetam; pharmacokinetics parameters; pharmacological activity
For citations:
Boyko SS, Kolyasnikova KN, Zherdev VP. Comparative pharmacokinetics and pharmacodinamics of noopept, its activity metabolite cyclo-¿-prolylglycine and piracetam. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2019;3:34-38. (In Russ). DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10053
Введение
В начале 80-х годов в отделе химии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени. В.В. Закусова» (Москва) была высказана гипотеза о существовании неизвестного нейропептида, являющегося эндогенным регулятором процессов памяти, воздействующего на гипотетические ноотропные рецепторы [1]. В связи с этим разрабатывалось фундаментальное направление исследований по созданию пролинсодержащих аналогов классического ноотропного средства пирацетама, в результате которых был синтезирован цикло-Х-пролилглицин (ЦПГ), являющийся предполагаемым прообразом пирацетама. Было показано, что ЦПГ, подобно пи-рацетаму, улучшает когнитивные функции [2, 3]. Кроме того, ЦПГ проявляет сходство с пирацетамом и по другим видам фармакологической активности [4, 5]
при системном введении в эффективных дозах — 0,5—1,0 мг/кг, которые значительно меньше эффективных доз пирацетама. Позднее ЦПГ был обнаружен в плазме и мозге крыс при изучении фармакокинетики пептидного аналога пирацетама ноопепта — этилового эфира #-фенилацетил-Х-пролилглицина в качестве его активного метаболита, а также как эндогенное соединение [6, 7]. Структура ЦПГ была идентифицирована методом ВЭЖХ с масс-спектрометрией, определено его количественное содержание, рассчитаны основные фармакокинетические параметры в плазме и мозге крыс после введения ноопепта [8—10]. Установлено, что фармакокинетические параметры ЦПГ выгодно отличаются от параметров ноопепта по энзиматической устойчивости и по сравнению с пирацетамом более высокой биодоступностью к ткани мозга крыс [8—10, 11]. Однако значительное различие в эффективных дозах
жмшгаим^ ММ1ММШ1
сравниваемых препаратов нельзя было объяснить в полной мере с позиций их фармакокинетики. При изучении фармакологической активности было показано сходство ЦПГ с пирацетамом по ноотропно-му и анксиолитическому эффектам [3, 4], при этом антигипоксическая активность ЦПГ не была изучена, нейропротективная активность была изучена недостаточно. Кроме того, не проводилось сопоставление этих эффектов ЦПГ с его фармакокинетикой. В связи с выше изложенным целью данной работы явилось изучение фармакокинетики ЦПГ, как метаболита ноопепта, и его антигипоксического и нейропро-тективного эффектов в сравнении с пирацетамом, а также выяснение возможной роли фармакокинетики изучаемых соединений в проявлении их фармакологических эффектов.
Методы исследования
Исследование фармакокинетики и метаболизма ноопепта проводили на беспородных крысах-самцах массой 180—220 г после системного введения водного раствора субстанции ноопепта в дозе 10 мг/кг. Животных декапитировали в дискретные интервалы времени (через 5, 10, 15, 20, 30 мин и 1, 2, 4 ч) после введения ноопепта, собирали кровь и извлекали мозг, проводили экстракцию и пробоподготовку опытных образцов. Идентификацию ЦПГ, количественное определение ЦПГ в плазме и мозге крыс проводили методом ВЭЖХ с масс-спектрометрией [8—10]. На основе полученных данных рассчитывали основные фармакокинетические параметры ноопепта и ЦПГ.
Антигипоксический и нейропротективный эффекты ЦПГ оценивали с использованием соответствующих методов [5, 7].
Результаты и обсуждение
Ноопепт был отобран из ряда синтезированных ацилпролил-производных аналогов пирацетама для продвижения в качестве ноотропного препарата на основании его высокой активности и синтетической доступности. При этом необходимым условием является изучение фармакокинетики и биотрансформации разрабатываемого соединения с целью его безопасного и эффективного применения. На рис.1 представлены
Рис. 1. Структурные формулы:
1 — пирацетам — 2-оксо-1пирролидин-ацетамид; 2 — ноопепт — этиловый эфир Ж-фенилацетил-Х-пролилглицина; 3 — цикло-Х-пролилглицин (ЦПГ)
структурные формулы препарата сравнения пирацетама и изучаемых соединений.
При изучении биотрансформации ноопепта [8—10] были обнаружены и идентифицированы с использованием стандартов-свидетелей метаболиты: М1 — Ж-фенилацетил-Х-пролилглицин, М2 — Ж-фенилацетил-Х-пролин, М4 — этокси-пролил-глицин, М5 — этокси-глицин и М6 — цикло-Х-пролилглицин, из которых наибольший интерес представляет активный метаболит циклической структуры — цикло-Х-пролилглицин (ЦПГ), который определялся в плазме крови крыс в более высокой концентрации и значительно более продолжительное время — в течение 4 ч после введения ноопепта, период полувыведения которого составлял 25 мин.
В результате пресистемной элиминации ноопепта происходит отщепление фенилацетильного радикала от его молекулы с образованием Х-пролилглицина, который превращается в циклическую форму — ЦПГ — метаболит М 6 (рис. 2).
Нлпнеи г
СЛ^Ш-СО-Рго-Оу-ОН ОШ-С Ш-СО-Рго-ОН
М1 М2
I
Рго-ау-ОН С]у-ОЕ(
М4 М5
Рис. 2. Схема метаболизма ноопепта
ЦПГ как метаболит ноопепта, был впервые обнаружен нами в плазме и мозге крыс с использованием метода ВЭЖХ-МС/МС, установлена его структура, изучена фармакокинетика и рассчитаны основные фармакокинетические параметры в сравнении с аналогичными параметрами ноопепта, которые представлены в таблице. Кроме того, в таблице представлены параметры пирацетама [11].
Из представленных в таблице данных видно, что фармакокинетические параметры ЦПГ значительно отличаются от таковых ноопепта — более продолжительным периодом полувыведения как в плазме, так и в мозге крыс, что, по-видимому, связано с его циклической структурой, которая более устойчива к энзиматическому воздействию по сравнению с линейными дипептидами [12]. Важно подчеркнуть, что величина площади под фармакокинетической кривой как ноопепта, так и ЦПГ больше в мозге по сравнению с плазмой, что указывает на их хорошую абсорбцию тканью мозга и прониканию через ГЭБ, возможно, благодаря специфическому связыванию с переносчиками РЕРТ-2, что обусловливает высокую
ОШ-СШ-СООН
мз +
Рг,:.-С1у-ОЕ( 1
суеЬЦ-РпНЭД Мб
Таблица
Фармакокинетические параметры ноопепта и ЦПГ в плазме крови и мозге крыс после системного введения ноопепта
в дозе 10 мг/кг в сравнении с пирацетамом в дозе 200 мг/кг
Параметры, Размерность Ноопепт, плазма Ноопепт, мозг ЦПГ, плазма ЦПГ, мозг Пирацетам, плазма Пирацетам, мозг
Cmax, мкг/мл 0,820±0,28 1,289±0,15 0,72±0,078 1,35
T ч max' 0,25±0,15 0,50±0,25 0,50±0,25 0,75±0,25 0,45-1,00 2,00-3,00
AUC0^t, мкг/млхч 0,31±0,08 0,50±0,09 3,78±0,75 5,22±0,87
Т^ ч 0,19±0,08 0,215±0,05 3,99±0,67 2,87±0,65 1.67 1,87
^мозг/плазма 1,61 1,38 1,00
Примечание: Стах — максимальная концентрация соединений в плазме и мозге крыс; АиС^ — площадь под фармакокинетической кривой; Т1/2 — период полувыведения, за который выводится 50 % ЛВ; Кмозг/плазма — соотношение концентраций в мозге и плазме, позволяет оценить биодоступность препарата к ткани мозга. Для пирацетама из-за большой разницы доз сравниваемых препаратов приводятся только дозо-независимые параметры.
биодоступность к ткани мозга крыс. При сравнении фармакокинетических параметров ЦПГ с пирацетамом следует отметить, что, период полувыведения ЦПГ в плазме крови и мозге крыс продолжительнее по сравнению с аналогичным параметром пирацетама, который составляет 1,67 ч для плазмы и 1,87 ч для мозга [11], что указывает на большую энзиматиче-скую устойчивость ЦПГ к воздействию ферментов плазмы и мозга крыс, возможно, связанную с различной активностью пептидаз к этим соединениям [13]. В то же время, ЦПГ намного быстрее проникает через ГЭБ по сравнению с пирацетамом, обнаруживается в мозге крыс в максимальной концентрации через 45 мин после введения ноопепта, в то время, как Стах пирацетама в мозге экспериментальных животных достигается значительно медленнее — в течение 2—3 ч после введения. Кроме того, ЦПГ проявляет более высокую тканевую биодоступность к мозгу крыс по сравнению с пирацетамом, что, возможно, связано с меньшей полярностью ЦПГ. Так, коэффициент
К
-мозг/плазма
антигипоксический эффект ЦПГ выявляется уже через 5 мин после его введения в дозах 0,5—1,0 мг/кг, усиливается через 15 мин и сохраняется через 30 и 60 мин после введения ЦПГ. Таким образом, ЦПГ обладает быстро наступающим и продолжительным антигипоксическим эффектом, в чём наблюдалось сходство с пирацетамом [5]. Пирацетам также увеличивал продолжительность жизни опытных животных в условиях гипоксии, однако его антигипоксический эффект проявлялся при введении в более высоких дозах — 1 000 мг/кг и выше [11]. Результаты изучения анти-гипоксического эффекта ЦПГ представлены на рис. 3.
для ЦПГ на 35 % выше по сравнению с таковым для пирацетама, который немного больше 1 и устанавливается намного позже — через 2—3 ч после введения [11]. Однако полученные данные о преимуществах фармакокинетических параметров ЦПГ по сравнению с пирацетамом в полной мере не объясняют значительное различие используемых эффективных доз сравниваемых препаратов. Этот феномен, по всей вероятности, связан с более высоким аффинитетом ЦПГ по сравнению с пирацетамом к существующему, не идентифицированному в настоящее время, ноотропному рецептору и свидетельствует о том, что ЦПГ, являясь эндогенным соединением, имеет большее сродство к соответствующему рецептору, обнаруживаясь при этом в микромолярных концентрациях (10-6—10-9 М) [6]. Это заключение получило экспериментальное подтверждение при изучении антигипоксической и нейротропной активности ЦПГ.
При исследовании динамики развития антиги-поксического действия ЦПГ было установлено, что
Рис. 3. Продолжительность антигипоксического действия ЦПГ (1 мг/кг) на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией в опытах на беспородных мышах с регистрацией эффекта через различные интервалы после введения вещества
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 относительно контроля по и-критерию Манна-Уитни.
При изучении нейропротективной активности ЦПГ на разных моделях ишемии головного мозга и в экспериментах на культуре ткани гиппокампа показано, что ЦПГ обладает нейропротективным действием, в чём также обнаруживается сходство с пирацетамом [5, 14, 15], однако этот эффект ЦПГ также, как и его антигипоксический эффект, на-
блюдается при большой разнице в дозах: для ЦПГ — 1 мг/кг, которая в экспериментах на культуре ткани мозга соответствует его концентрации — 10-6—10-9 М [14], в то время, как доза пирацетама составляет 100—200 мг/кг, что соответствует 10-3М [11].
Таким образом, при сравнительном изучении антигипоксического и нейропротективного действия ЦПГ и пирацетама так же, как и при изучении других видов фармакологической активности (ноотропной, анксиолитической, антикаталептического действия) показано существенное различие в эффективных дозах ЦПГ и пирацетама, что в полной мере нельзя объяснить различиями их фармакокинетических параметров, а возможно связано с их различным аффинитетом к рецепторам, принимающим участие в реализации фармакологических эффектов сравниваемых препаратов и, безусловно, связано с эндогенной природой ЦПГ. Продолжительность фармакологических эффектов ЦПГ, в частности, антигипоксической активности, можно объяснить длительным периодом полувыведения, продолжающимся в течение 1,5 ч после непосредственного введения ЦПГ и, по-видимому, метаболической устойчивостью ЦПГ, которая показана в работе Ковалева Г.И. [16]. Авторами показано также, что при введении крысам меченого ЦПГ, дипептид определяется в плазме через 60 мин в концентрации 4 нг/мл и продолжает обнаруживаться
через 90 мин после введения в концентрации 3,5 нг/мл плазмы [16].
Заключение
В результате проведённых исследований фармакокинетики пептидного аналога пирацетама — ноопепта был открыт его активный метаболит циклической структуры ЦПГ, фармакокинетические параметры которого имеют значительные отличия по сравнению с аналогичными параметрами пирацетама: более продолжительный период полувыведения в плазме и мозге крыс и более высокая биодоступность ЦПГ к ткани мозга по сравнению с пирацетамом. На основе полученных нами данных о сходстве антигипоксического и нейропротективного действия ЦПГ и ранее опубликованных результатов о сходстве других фармакологических эффектов ЦПГ и пирацетама можно сделать заключение, о том, что ЦПГ является миметиком пирацетама. Тот факт, что ЦПГ проявляет фармакологическую активность в дозах, которые значительно меньше эффективных доз пирацетама, нельзя в полной мере объяснить только различиями фармакокинетических параметров ЦПГ и пирацетама. Возможно, он является результатом более высокого аффинитета ЦПГ, как эндогенного соединения к рецепторам, принимающим участие в механизме действия и реализации его фармакологических эффектов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Бойко Светлана Семёновна Автор, ответственный за переписку
e-mail: svboyko@gmail.com ORCID ID: 0000-0003-2177-2010 SPIN-код: 4176-8921
к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Колясникова Ксения Николаевна
ORCID ID: 0000-0001-6797-692X SPIN-код: 5682-2035 к. б. н., н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Жердев Владимир Павлович
ORCID ID: 0000-0003-2710-7134 SPIN-код: 2213-9592
д. м. н., профессор, заведующий лабораторией фармакокинетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Boyko Svetlana Corresponding author
e-mail: svboyko@gmail.com ORCID ID: 0000-0003-2177-2010 SPIN-code: 4176-8921
Candidate of Biological Sciences, Senior Research Officer of laboratory pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Boyko Svetlana
ORCID ID: 0000-0001-6797-692X SPIN-code: 5682-2035
Candidate of Biological Sciences, Research scientist of laboratory of peptide bioregulators of the Department of drug chemistry, FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Boyko Svetlana
ORCID ID: 0000-0003-2710-7134 SPIN-code: 2213-9592
MD, professor, Head of laboratory pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
37
ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФНРМНКОДИННМИКН
Литература / References
1. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов // Химико-фармацевтический журнал. — 1985. — Т. 19. — № 11. — С. 1322-1324. [Gudasheva ТА, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. Peptides analogues of piracetam are ligandes of nootropic receptores. Kimiko-farmatsevticheskiy Zhurnal, 1985;19(11):1322—1324. (In Russ).]
2. Gudasheva ТА, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391(1-2):149—152. DOI:10.1016/0014-5793(96)00722-3
3. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — Т. 128. — № 10. — С. 411—413. [Gudasheva ТА, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. New endogenous dipetide cycloprolyl-glicine is similar to piracetam by its mnemotropic selectivity. Bulletin of experimental biology and med/c/ne.1999;128(10):411—413. (In Russ).]
4. Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., и др. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопролилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2001. — Т. 131. — № 5. — С. 545—550. [Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, et al. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bulletin of experimental biology and medicine. 2001;131(5):454—466. (In Russ).]
5. Колесникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и ней-ропротекторному эффектам // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2012. — Т. 75.— № 9. — С. 3—6. [Kolyasnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antihypoxic and neuroprotective effects. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2012;75(9):3—6. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6
6. Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cycloprolylglyzine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245—252. DOI:10.1007/BF03189814
7. Островская Р.У., Гудашева Т. А., Воронина Т.А. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт // Эксперимен-тельная и клиническая фармакология. — 2002. — Т. 65. — № 5. — С. 66—72. [Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, et al. The novel nootropic and neuroprotector drug noopept (GVS-111). Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2002;65(5):66—72. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2002-65-5-66-72
8. Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А., и др. Фармакоки-нетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов // Экспериментельная и клиническая
фармакология. - 1997. - Т. 60. - № 2. - С. 53-55. [Boiko SS, Zherdev VP, Dvoryaninov AA, et al. Pharmacokinetics of piracetam dipeptide analog wich nootropic activity GWS-111 and its main metabolites. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 1997;60(2):53-55. (In Russ).]
9. Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., и др. Фармакокинети-ка нового потенциально активного дипептидного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс // Химико-фармацевтический журнал. -2001. - Т. 35. - № 9. - С. 11-13. [Boiko SS, Zherdev VP, Korotkov SA, et al. Pharmacokinetics of new potencial dipeptide nootrope GWS-111 and its main metabolites in rat brain. Khimico-Farmatsevicheskiy Zhurnal. 2001;35(9):11-13. (In Russ).]
10. Коротков С.А. Экспериментальное изучение фармакокинети-ки и биотрансформации нового дипептидного ноотропа ноопепта: Автореферат диссертации к. б. н. - М.: 2003. [Korotkov S.A. Eksperimental'noye izucheniye farmakokinetiki i biotransformatsii novogo dipeptidnogo nootropa noopepta. [dissertation] Moscow: 2003. (In Russ).] URL: http://medical-diss.com/docreader/92464/a#?page=1. (режим доступа 01.01.2019).
11. Nootropill. Ed. H. Van Hoof. 4-th rev.edition UCB, Brussels 1980. 224 p.
12. Prasad C. Bioactive cyclic dipeptides. Peptides. 1995,16(1):151-164. D0I:10.1016/0196-9781(94)00017-z.
13. Бойко С.С., Гудашева Т.А., Вичужанин М.В., и др. Региональная и субклеточная локализация циклопролилглицина в мозге крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. -Т. 149. - № 6. - С. 648-650. [Boiko SS, Gudasheva TA, Vichuzhanin MV, et al. Regional'naya i subkletochnaya lokalizaciya cikloprolilglicina v mozge krys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2010;149(6):648-650. (In Russ).]
14. Николаев С.В., Логвинов И.О., Антипов П.И., и др. Нейропро-текторное действие цикло^-пролилглицина на моделях повреждения нейрональных клеток in vitro // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2017. - № 3. - С. 26029. [Nikolaev SV, Logvinov IO, Antipov PI, et al. Neuroprotective effect of L-cycloprolylglycine on models neuronal cells damage in vitro. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;3:26-29. (In Russ).]
15. Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротекторную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс и в условиях глутаматной нейротоксичности in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. -Т. 160. - № 11. - С. 600-603. [Povarnina PYu, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in vitro modeled glutamate neurotoxicity. Bulletin of experimental biology and medicine. 2015;160(11):600-603. (In Russ).]
16. Ковалев Г.И., Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., и др. Изучение фармакокинетики [3Н]-циклопролилглицина в крови крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - № 3. - С. 48-54. [fcvalev GI, Zolotarev YuA, Dadayan AK, et al. The Study of cycloprolylglycine pharmacokinetics in rat blood. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2018;3:48-54. (In Russ).] D0I:10.24411/2588-0519-2018-10024
38
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
