Сравнительная эффективность периндоприла а и телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Сравнительная эффективность периндоприла А и телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением

С.В.Недогода, А.А.Ледяева, Е.В.Чумачок, В.В.Цома, Г.Г.Мазина, А.С.Саласюк, И.Н.Барыкина ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Резюме

Целью исследования стала оценка антигипертензивной эффективности и влияния на основные факторы сердечно-сосудистого риска периндоприла А и телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ожирением. Материалы и методы. В простое слепое рандомизированное сравнительное исследование были включены пациенты, не принимавшие гипотензивные препараты или после 2-недельного «отмывочного» периода. Пациенты былирандомизированы «методом конвертов» на 2 группы (по 30 человек в каждой). Пациенты 1-й группы принимали периндоприл А (Престариум А Сервье) 10 мг/сут, 2-й группы - телмисартан (Микардис, Берингер Ингельхайм) 80 мг/сут на протяжении 24 нед. Суточное мониторирование артериального давления проводили на аппарате «SpaceLabs90207» (США), измерение скорости - с помощью компьютеризированного устройства Colson. Индекс аугментации и центральное давление в аорте определяли на приборе Sphygmocor. Эхокардиографическое исследование проводили на приборе ALOKA prosound L7 premier по стандартной методике. Результаты. Снижение суточного систолического и диастолического артериального давления на периндоприле А составляло 15,2 и 18,1% против 9,6 (p<0,05) и 12,5% на телмисартане. Периндоприл А в большей степени уменьшал толщину миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка, чем телмисартан - соответственно на 5,3 и 143% против 1,7 и 9,5% (p<0,05). Периндоприл А снижал скорость пульсовой волны на каротидно-феморальномучастке на 28,9% и на каротидно-радиальном - на 25,8% против 23,7 и 20,1% (p<0,05) на телмиартане. Индекс аугментации и центральное давление в аорте снижались на фоне терапии периндоприломА соответственно на 17,4% и 7,5%, а на телмисартане - на 9,8% и 4,2% (p<0,05).Принципиально важным для пациентов с АГ и ожирением является выявленное снижение уровня лептина крови при терапии периндоприлом А на 29,7% против 14,2% на телмисартане (p<0,05).

Заключение. Периндоприл А в наибольшей степени подходит для лечения АГ при ожирении, так как не только эффективнее телмисартана снижает АД, но и оказывает более благоприятное влияние на широкий спектр факторов риска сердечнососудистых осложнений при таком сочетании патологий (от нормализации липидного и углеводного обмена до улучшения антропометрических показателей).

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ожирение, периндоприл А.

The efficacy of perindopril A versus telmisartan in obese hypertensive patients

S.VNedogoda, AALedyaeva, E.V.Chumachok, VV.Tsoma, G.GMazina, ASSalasyuk, INBarykina

Summary

Aim: to evaluate the antihypertensive efficacy and influence of perindopril A and telmisartan on major cardiovascular risk factors in obese hypertensive patients.

Subjects and methods. A simple blind randomized comparative trial enrolled patients who had not taken antihypertensive agents or after a 2-week drug-free period. The patients were randomized by an envelope method to 2 groups (each included 30 persons). Group 1 took perindopril A (Prestarium A, Servier) 10 mg/day; Group 2 received telmisartan (Micardis, Boehringer Ingelheim) 80 mg/day for 24 weeks. Blood pressure (BP) was monitoring used a SpaceLabs90207 system (USA) for 24 hours, velocity was measured by a Colson computed device. Aortic augmentation index and central aortic pressure were determined by a SphygmoCor system. Echocardiography study was conducted on an ALOKA prosound L7 premier machine by the standard procedure.

Results. The reduction in daily systolic and diastolic BP in the patients on perindopril A was 15,2 and 18,1% versus 9,6 (p<0,05) and 12,5% in those on telmisartan, respectively. Perindopril A decreased myocardial thickness and left ventricular mass index to a greater extent than telmisartan [by 53 and 14.3% versus 1,7 and 9,5%, respectively (p<0,05)]. Perindopril A as compared with telmisartan, reduced carotid-femoral and carotid-radial pulse wave velocities by 28,9 and 25,8% versus 23,7 and 20,1%, respectively (p<0,05). During perindopril A therapy, aortic augmentation index and central aortic pressure fell by 17,4 and 7,5%, respectively while during telmisartan therapy, these decreased by 9,8 and 4,2%, respectively (p<0,05). Perindopril A versus telmisartan therapy showed reductions in blood leptin levels by 29,7 and 14,2%, respectively (p<0,05), which is of fundamental importance to obese hypertensive patients.

Conclusion. Perindopril A is to the greatest extent suitable for the treatment of hypertension in obesity as it is not only more effective than telmisartan in lowering BP, but also exerts a more positive effect on a wide spectrum of cardiovascular risk factors in the concurrence of the abnormalities (from normalized lipid and carbohydrate metabolism to improved anthropometric parameters). Key words: essential hypertension, obesity, perindopril A

Сведения об авторах

Недогода Сергей Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУМинздравсоцразвития РФ

Ледяева Алла Александровна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ

Чумачок Елена Валерьевна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ

Мазина Галина Геннадьевна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ

Цома Вера Владимировна - канд. мед. наук каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ

Ирина Николаевна Бырыкина - канд. мед. наук каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ

В последнее время в центре внимания находится группа пациентов, у которых повышение артериального давления (АД) происходит на фоне метаболического синдрома и ожирения [18, 24, 26, 33, 34].

Особенностями патогенеза артериальной гипертензии

(АГ) при ожирении являются:

• дисфункция эндотелия сосудов (избыток вазокон-стрикторов и дефицит вазодилататоров (прежде всего оксида азота);

• повышение активности симпатоадреналовой системы- САС (высокий уровень лептина) [17];

• спазм сосудов [36] на фоне увеличения сердечного выброса;

• усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью);

• задержка жидкости и гиперволемия;

• повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов;

• ночное обструктивное апноэ [2-23, 25]. Естественно, что у подавляющего числа пациентов с АГ

и ожирением имеется инсулинорезистентность (ИР). У этих больных также наблюдаются раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка -ГЛЖ, достаточно быстро приводящая к дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, ги-

Сравнительное исследование периндоприла и термисатана при АГ и ожирении.

4 нед

Скрининг

-4 нед

0 нед

Периндоприл А 10 мг/сут

12 нед

4 нед

12 нед

12 нед

24 нед

Рандомизация

Термисартан 80 мг/сут

B

Б

B

В

В

2

3

4

5

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп

Показатель Периндоприл А 10 мг Телмисартан 80 мг

Число пациентов 30 30

Возраст, лет 49,7±8,2 47,4±9,2

Длительность АГ 6,9±3,2 5,6±3,2

Мужчины/женщины 16/14 15/15

Курят/не курят 16/14 13/17

Отягощенный семейный анамнез по АГ и ИБС 17 17

Гиперхолестеринемия 26 24

Микроальбуминурия 18 17

ГЛЖ 29 27

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца.

пофильтрация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими нарушениями при АГ становятся нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) и мочевой кислоты (МК). Все эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивного препарата для коррекции АД у больных с ожирением.

Считается, что при ожирении гиперактивация САС неизбежно приводит к активации ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы [13-15]. Повышение уровня ангио-тензина II (АТ II) способствует еще большей активации САС [7]. В последнее время именно активация ренин-ан-гиотензиновой системы жировой ткани считается ключевым фактором повышения АД при ожирении [13-15] вследствие увлечения экспрессии гена ЛОТ шИКЛ более чем на 50% по сравнению с контрольной группой [28, 29]. Причем увеличение экспрессии наиболее выражено в висцеральной, а не в подкожной жировой ткани. Помимо того, что повышение уровня АТ II способствует повышению АД и задержке натрия [10], это приводит к усиленному росту адипоцитов [1], нарушению их дифференциации [6, 27] и прямой стимуляции выработки ими лептина [5]. Кроме этого, АТ II способствует повышению уровня ТГ, изменяя активность липолитических ферментов [28, 29] и прямо влияя на процессы липолиза в адипоцитах [2, 3, 28, 29, 32]. Исследования последних лет показывают, что блокада ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ) способствует увеличению продукции адипонектина, который не только повышает чувствительность тканей к инсулину, но и уменьшает эндотелиальную дисфункцию и снижает уровень интерлейкина (ИЛ)-8, С-пептида, ТФНО [4, 11-15]. Еще одной важной особенностью сочетания АГ и ожирения является синергизм этих двух состояний по негативному влиянию на органы-мишени: почки [8, 16, 30], сердце [9, 31] и сосуды [19, 35].

Сегодня ингибиторы АПФ (ИАПФ) и сартаны считают наиболее перспективными классами антигипертензив-ных препаратов (АГП) для коррекции АГ у пациентов с

метаболическим синдромом и ожирением [22, 24]. Однако немногочисленные рандомизированные клинические исследования, проведенные относительно этой категории пациентов, выявили существенные различия между препаратами внутри классов [10, 12].

Для пациентов с АГ и ожирением принципиально важно оценить влияние гипотензивных препаратов на ади-покины, продуцируемые жировой тканью. Последняя сегодня рассматривается уже не как энергетическое депо, а как эндо- и паракринный орган, оказывающий гуморальное, протромбогенное и провоспалительное влияние на другие органы и системы организма. Среди более чем 50 адипокинов наибольшая роль в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний и состояний отводится резистину, грелину, висфатину, апелину, ади-понектину, фактору некроза опухоли-а и ИЛ-6. Однако, безусловно, наиболее изученным и важным адипокином при ожирении является лептин - гормон, продуцируемый жировыми клетками и циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. Через влияние на специфические рецепторы гипоталамуса лептин изменяет экспрессию нейропептидов, регулирующих потребление и расход энергии в организме. При ожирении развивается компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина с развитием через механизм обратной связи лептинорезистености (гиперлептине-мии). Лептин обладает целым рядом эффектов, которые могут усугублять имеющиеся нарушения при АГ и ожирении (стимуляция САС, повышение скорости фиброза сердечной мышцы, усиление агрегации тромбоцитов, задержка натрия, усиление ИР).

Представляется клинически важным найти препарат-«лидер», поскольку пациенту с сочетанием АГ и ожирения необходима не только нормализация АД, но максимально возможная коррекция всех других модифицируемых «традиционных» и «новых» факторов риска.

В настоящее время имеются единичные клинические исследования по эффективности различных режимов

Таблица 2. Динамика показателей СМАД при терапии периндоприлом А и телмисартаном

Показатель Периндоприл Исходно/24 нед Телмисартан Исходно/24 нед

САДс, мм рт. ст. 155,9±11,9/132,2±8,1 152,9+13,1/138,1±8,3

ДАДс, мм рт. ст 98,9±9,1/81,1±6,2 97,1±9,4/84,9±6,6

ЧССс, мм рт.ст. 76,1±7,2/70,1±7,1 74,2±6,9/71,3±6,8

САДд, мм рт. ст. 164,8+13,6/135,2±11,5 157,2+14,1/142,5±13,9

ДАДд, мм рт. ст. 100,7±8,4/90,3±8,1 99,1±8,8/89,7±8,6

ЧССд, мм рт. ст. 78,6±6,9/71,5±6,6 76,2±6,3/74,4±6,1

САДн, мм рт. ст. 143,4+9,7/133,5±9,6 140,2+9,1/132,8±8,8

ДАДн, мм рт. ст 91,5±6,9/85,7±6,8 88,1±6,5/83,9±6,3

ЧССн, мм рт. ст. 70,5±6,2/66,1±6,1 73,3±6,1/69,4±5,9

СУП САД, мм рт. ст./ч 18,7±2,6/14,7±2,3 18,1±2,9/14,7±2,6

СУП ДАД, мм рт. ст./ч 14,9±2,3/12,1±2,2 14,1±2,8/12,9±2,6

Найт-пикер, % 10/0 15/0

Нон-диппер, % 40/10 40/10

Диппер, % 40/85 30/85

Овер-диппер, % 10/5 15/5

Примечание. СУП - скорость утреннего подъема; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Таблица 3. Динамика ЭхоКГ показателей при терапии периндоприлом А и телмисартаном

Показатель Пенриндоприл Исходно/24 нед Телмисартан Исходно/24 нед

ФВ, % 61,2±2,9/68,5±3,8 65,8±5,4/69,8±6,2

УИ, мл/м2 40,1±2,7/44,1±2,9 39,8±2,8/43,4±2,9

СИ, л/мин/м2 2,2±0,4/2,5±0,4 2,2±0,4/2,5±0,5

КДР, мм 46,3±2,1/45,1±2,1 46,9±2,2/45,2±2,1

КСР, мм 31,7±1,9/31,1±1,8 31,9±1,8/31,2±1,8

МЖП, мм 10,8±0,3/10,5±0,3 10,8±0,3/10,5±0,2

ЗСЛЖ, мм 10,53±0,41/9,97±0,39 10,14±0,42/9,96±0,41

ИММЛЖ, г/м2 139,1±15,8/119,2±11,3 126,2±13,4/114,2±12,9

Е/А 0,84±0,04/0,95±0,04 0,87±0,04/0,94±0,04

ВИР, м/с 86,4±3,9/89,1±4,1 86,2±3,8/88,9±3,9

ДТ, м/с 201,9±13,8/208,9±13,9 202,3±13,1/207,7±13,4

Норма, % 15/30 15/30

КРЛЖ, % 25/20 25/20

КГЛЖ, % 35/30 35/30

ЭГЛЖ, % 25/20 25/20

Примечание. ВИР - время изоволюметрического расслабления; ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка; ИММЛЖ - масса миокарда ЛЖ; КДР - конечный диастолический размер; КСР - конечный систолический размер; МЖП - межжелудочковая перегородка; СИ - суточный индекс; ФВ - фракция выброса; КРЛЖ - концентрическое ремоделирование ЛЖ; КГЛЖ - концентрическая гипертрофия ЛЖ; ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ; УИ - ударный индекс.

антигипертензивной терапии при АГ и ожирении. В этой связи было проведено сравнительное исследование ан-тигипертензивной эффективности и влияния на основные факторы сердечно-сосудистого риска (в том числе лептин) двух несомненных лидеров в своих классах -ИАПФ периндоприла А и блокатора рецепторов АТ II тел-мисартана у пациентов с АГ и ожирением.

Материалы и методы

В клиническое исследование были включены 60 пациентов (31 мужчина и 29 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет включительно с индексом массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2. Нарушение толерантности глюкозы определяли при ее уровне в плазме крови натощак <7 ммоль/л и после

перорального приема 75 мг глюкозы >7,8 и <11,1 ммоль/л. Систолическое АД (САД), определенное методом Корот-кова, согласно критериям включения, должно было быть в положении сцдя >140 мм рт. ст. и <160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) - >90 мм рт. ст. и <100 мм рт. ст.

В исследование допускалось включение пациентов, не принимавших гипотензивные препараты или после «от-мывочного» периода, составлявшего 2 нед. Дизайн простого слепого рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах представлен на рисунке. Пациенты были рандомизированы «методом конвертов» на 2 группы: 1-я принимала периндоприл А (Престариум А, фирма Сервье) в суточной дозе 10 мг, 2-я -телмисартан 80 мг на протяжении 24 нед. В каждой группе

Таблица 4. Изменение эластичности различных сосудов при терапии периндоприлом А и телмисартаном

Показатель Периндоприл Исходно/24 нед Телмисартан Исходно/24 нед

СПВ КФ, м/с 12,8±1,7/9,1±1,6* 12,2±1,7/9,3±1,4

СПВ КР, м/с 12,4±1,6/9,2±1,5* 11,9±1,6/9,5±1,4

Индекс аугментации, % 44,9±5,3/37,1±5,1* 43,4±5,2/39,1±5,1

Центральное давление в аорте, мм рт. ст. 141,8±5,5/131,1±5,3* 139,1+5,4/133,2+5,3

КИМ справа, мм 1,03±0,03/0,95±0,02* 1,03±0,03/0,96±0,02

КИМ слева, мм 1,04±0,03/0,97±0,02* 1,05±0,03/0,99±0,02

Примечание. КИМ - комплекс интима-медиа; СПВ КР - СПВ на каротидно-радиальном участке; СПВ КФ - СПВ на каротидно-феморальном участке.

Таблица 5. Динамика биохимических показателей крови при терапии периндоприлом А и телмисартаном

Показатель Периндоприл Исходно/24 нед Телмисартан Исходно/24 нед

ОХС, ммоль/л 6,8±2,2/6,2±1,1 6,8±2,2/6,3±1,4

ЛПНП, ммоль/л 3,2±1,5/2,8±0,9 3,2±1,4/2,9±1,1

ТГ, ммоль/л 3,3±1,5/2,8±0,9 3,1±1,1/2,7±0,4

ЛПВП, ммоль/л 0,81±0,21/0,99±0,26 0,83±0,23/0,88±0,26

Глюкоза натощак, ммоль/л 7,2±1,3/6,8±1,2 7,1±1,1/6,9±0,8

Глюкоза через 2 ч, ммоль/л 11,1±1,7/10,6±1,5 10,8±1,5/10,6±0,9

HBA1c, % 6,9±0,3/6,5±0,2 6,8±0,3/6,6±0,2

С-пептид натощак, нг/мл 2,93±0,61/1,96±0,27 2,91±0,62/2,19±0,31

С-пептид постпр., нг/мл 3,61±0,73/2,91±0,43 3,59±0,71/3,07±0,42

Лептин, нг/мл 27,3±4,3/19,2±3,6 26,7±4,3/22,9±3,9

ИРИ мЕд/мл 23,8±3,1/20,9±2,9 23,2±3,2/21,3±2,8

МК, ммоль/л 442±41/329±32 448±43/353±21

Креатинин, ммоль/л 144,4±27,2/85,1±14,9 112,6±13,1/81,1±12,3

Примечание. ИРИ - иммунореактивный инсулин; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ОХС - общий холестерин; НВд1с, % - гликированный гемоглобин.

пациентам были рекомендованы немедикаментозные мероприятия по изменению образа жизни и снижению массы тела (диета, повышение физической активности). Препараты для снижения массы тела ни в одной из групп не использовались. Все пациенты до включения в исследование подписывали информированное согласие, а сам протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом.

Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводили суточное мониторирование АД (СМАД), электрокардиографию (ЭхоКГ), исследование сосудистой эластичности и лабораторное обследование.

СМАД проводили на аппарате «SpaceLabs 90207» (США). В дневные часы (7:00-23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (23:00-7:00) - каждые 30 мин. Использовалась специальная манжета для измерения АД у тучных пациентов.

Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществлялось с помощью компьютеризированного устройства Colson (протокол исследования и оборудование, аналогичное таковому в исследовании Complior, который автоматически рассчитывал СПВ). Индекс аугментации и центральное давление в аорте определяли на приборе Sphygmocor.

ЭхоКГ проводили на приборе ALOKA prosound L7 premier по стандартной методике.

Уровень лептина в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) иммуноферментным анализом. Уровень С-реактивного белка определяли с использованием стандартных наборов СРБ-ИФА-Бест (высокочувствительный)

Для определения количества жировых отложений использовался OMRON BF-306.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы простым t-критерием для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера, либо тест х2 в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где М - среднее, m - стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05 (далее этот параметр использован при сравнении группы периндоприла А с другими вариантами лечения). Сравнение межгрупповой эффективности различных методов лечения проводилось с использованием теста Даннетта по оценке изменения показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (а=5%).

Результаты исследования

Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Как видно из представленных данных, по основным показателям сравниваемые группы достоверно не различались.

В табл. 2 представлена динамика изменений САД и ДАД по данным СМАД на различных вариантах лечения.

Оказалось, что периндоприл А эффективнее снижал величину суточного, дневного и ночного САД и ДАД, чем телмисартан. Так, снижение САДс и ДАДс на периндоприле А

эволюция

ПРОДОЛЖАЕТСЯ...

составляло 15,2 и 18,1% против 9,6% (р<0,05) и 12,5% на тел-мисартане. Снижение САДц и ДАДц состав1шо соответственно 17,9 и 15,3% против 9,3 и 9,4% (р<0,05) на телмисартане. Снижение САДн и ДАДн состав1шо соответственно 6,9 и 6,3% против 5,2 и 4,7% (р<0,05) на телмисартане. Обращает на себя внимание, что по данным СМАД на терагаш пери-ндоприлом А во все исследуемые промежутки времени имело место достоверное уменьшение ЧСС, которое было достоверно большим, чем при терагаш телмисартаном.

В табл. 3 представлена динамика изменений показателей ЭхоКГ функции сердца.

Периндоприл А в большей степени уменьшал толщину миокарда и ИММЛЖ, чем телмисартан - соответственно на 5,3 и 14,3% против 1,7 и 9,5% (р<0,05). Кроме этого, на перин-доприле А было отмечено наиболее значительное улучшение показателя E/A, характеризующего выраженность диа-столической дисфункции, чем при терагаш телмисартаном.

В табл. 4 представлена динамика изменений, характеризующих состояние сосудов эластичного, мышечного типа и амортизирующих сосудов.

Максимальное улучшение эластичности сосудов мышечного и эластичного типов было отмечено при терапии периндоприлом А, который снижал СПВ КФ на 28,9% и СПВ KP - на 25,8% против 23,7 и 20,1% на телмисартане. Еще большие различия наблюдались по влиянию препаратов на индекс аугментации и центральное давление в аорте, которые снижались на фоне терапии периндоприлом А соответственно на 17,4 и 7,5% и на телмисартане на 9,8 и 4,2% (р<0,05).

В табл. 5 представлена динамика изменений биохимических показателей.

Существенные различия между препаратами были выявлены по влиянию на показатели липидного, углеводного и пуринового обмена. При терапии периндоприлом А имело место достоверно большее снижение ОХС, ЛПНП, ТГ соответственно на 8,8% (7,4% на телмисартане), 12,5% (9,3% на телмисартане) и 15,2% (12,9% на телмисартане) на фоне повышения ЛПВП на 22,2% - 6% на телмисартане (р<0,05). Кроме этого, на терапии периндоприлом А имело место снижение уровня МК на 25,1% против 21,2% на телмисартане. Уменьшение уровня креатинина в группе на терапии периндоприлом А составило 41,1% против 27,0% на телмисартане (/Х0,05).

Проводимая терапия приводила к различному снижению уровня глюкозы натощак и после нагрузки соответственно на 4,5 и 5,5% на периндоприле А, против 2,8 и 1,9% на телмисартане (р<0,05); уровня 11ВХ на 5,8% на периндоприле А против 2,9% на телмисартане (p<0,05), С-пептида натощак и после нагрузки, ПРИ соответственно на ЗЗД, 19,3 и 12,2% на периндоприле А против 24,7%, 14,4% и 8,1% на телмисартане (р<0,05). Принципиально важным для пациентов с АГ и ожирением является выявленное снижение уровня лептина крови при терапии периндоприлом А на 29,7% против 14,2% на телмисартане (р< 0,05).

В табл. 6 представлена динамика изменений ИМТ, показателя объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений на различных вариантах лечения.

При терапии периндоприлом А было отмечено снижение ИМТ, которое составило 6,4% против 3,8% (р<0,05) в группе телмисартана. ОТ/ОБ уменьшился на терапии периндоприлом А на 8,1 и 6,1% на телмисартане, а процент жировых отложений - на 17,8% против 11,2% (р<0,05)

Обсуждение результатов

Препаратами выбора для лечения АГ у больных с ожирением являются ПАПФ и сартаны, поскольку они обладают наиболее выраженным органопротективным действием, способны оказывать положительное влияние на углеводный и липидный обмен и снижать риск развития сахарного диабета. В том, что терапия периндоприлом А позволила достичь значительно лучшего контроля АД, нет ничего удивительного, поскольку известно, что в су-

ПрестариумА-

гарантия

• * * *

«доказанной

. * * ■

• . > • : * *.. •. •

эффективности

115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. тел.: (495) 937 07 00*; факс: (495) 937 0701 Per. номер: ЛСР-000257/08 от 29.01.2008

' SERVIER

Таблица 6. Динамика антропометрических показателей при терапии периндоприлом А и телмисартаном

Показатель Периндоприл Исходно/24 нед Телмисартан± Исходно/24 нед

ИМТ, кг/м2 31,1±2,9/29,1±2,7 31,1±3,1/29,9±1,9

ОТ/ОБ 0,99+0,06/0,91±0,05 0,98±0,06/0,92±0,05

Жировые отложения, % 56,9±7,1/46,8±6,6 56,2±6,9/49,9±5,2

точной дозе 10 мг он наиболее эффективен у пациентов, не отвечающих на терапию другими ИАПФ или антагонистами рецепторов АТ II [12]. Кроме этого, высокая эффективность периндоприла А была подтверждена в российском исследовании ПРЕМИЯ, где 70% пациентов имели избыточную массу тела, и исследовании во Франции, где 1/3 пациентов имели ожирение [23]. Важным клиническим аспектом является то, что при терапии периндо-прилом А не происходит активации САС. Более того, данные спектрального анализа [30] ритма сердца указывают на нормализацию симпатической активности. Подтверждением того, что препарат, уменьшая ИР, способен уменьшать ЧСС (показатель, который в условиях реальной клинической практики является косвенным маркером гиперактивации САС), стали результаты исследования ПРЕМИЯ, в котором на терапии периндоприлом А было отмечено урежение ЧСС на 6,1 уд/мин. Схожие данные были получены в нашем исследовании. Большая ан-тигипертензивная эффективность телмисартана по сравнению с лосартаном также известна [28]. Поэтому в нашем исследовании сравнивали препараты-лидеры в своих классах, причем имеющие огромную доказательную базу применения при АГ.

Мощный кардио-, ангио- и нефропротективный эффекты периндоприла А хорошо доказаны и его преимущества перед телмисартаном в проведенном исследовании очевидны, но они лишь отчасти могут быть связаны с лучшим контролем АД при его применении. Значительный вклад в органопротекцию вносит влияние препарата на метаболические показатели, каждый из которых сам по себе (гиперлипидемия, гипергликемия, гиперурике-мия, гиперлептинемия) является мощным фактором риска сосудистых поражений.

Периндоприл А положительно влияет на показатели метаболизма углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ - снижением концентрации АТ II и повышением уровня в крови кининов, что особенно важно. АТ II является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина. АТ II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии ИР, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению тонуса сосуда и развитию пролиферативных процессов в стенке сосуда. ИАПФ способны улучшать состояние функции эндотелия. Следовательно, уменьшение ИР благоприятно сказывается на ли-пидном обмене. Лучшее влияние телмисартана на эти показатели по сравнению с другими сартанами связано с его влиянием на PPARy-рецепторы (Peroxisome Prolifera-tor Activated Receptor), что обеспечивает максимальный эффект среди сартанов на физиологические эффекты, регулируемые ими (клеточная дифференцировка, метаболизм липидов и углеводов, чувствительность жировой ткани к инсулину, дифференцировка адипоцитов и окисление жирных кислот).

Проведенное исследование подтвердило и тот факт, что ИАПФ периндоприл А положительно влияет на пури-новый обмен. Ранее было показано, что по способности снижать уровень МК он не уступает валсартану (уместно напомнить, что именно этот класс АГП считается эталоном урикозурического действия) [27].

Данные о способности периндоприла А уменьшать ИР однозначны [2]. В прямом сравнительном исследовании [8] были показаны его преимущества перед лозартаном по улучшению чувствительности к инсулину и уменьшению ИР у пациентов с ожирением. Схожие результаты были получены и в российском исследовании у пациентов с избыточной массой тела, где было отмечено снижение уровня как ИРИ и С-реактивного пептида натощак (22,8±2,9 и 19,7±2,3 мЕд/мл; 3,3±0,6 и 1,96±0,2 нг/мл), так и особенно их концентраций в ответ на стимуляцию глюкозой во время проведения нагрузочного теста с глюкозой (108,1±26,9 и 83,3±28,8 мЕд/л; 8,0±2 и 3,96±0,7 нг/мл соответственно) после терапии периндоприлом А. Через 6 мес приема препарата отношение содержания инсулина к концентрации глюкозы в крови как интегральный показатель чувствительности организма к инсулину натощак и после нагрузки глюкозой уменьшилось (натощак 3,97±0,6 и 3,2±0,4; после нагрузки 17,96±4,06 и 8,91±2,05) [35].

Хорошо известно, что жировая ткань сама способна за счет выработки активных субстанций (адипокинов) вызывать выраженные кардиометаболические эффекты. Поэтому для АГП, применяемого для коррекции АД на фоне ожирения, чрезвычайно важно оказывать положительное влияние на эти субстанции. В нашем исследовании только периндоприл А оказал положительное влияние на ключевой в патогенезе ожирения ади-покин - лептин. Ранее также было показано положительное влияние периндоприла А не только на лептин, но и на резистин и адипонектин [21, 22]. Более того, периндоприл А благоприятно влияет и на так называемые «новые» факторы риска [3, 9, 17, 20, 28, 31] сердечно-сосудистых осложнений. Причем считается, что многие из них обусловлены влиянием препарата на активность калликреин-кининовой системы и поэтому аналогичных эффектов при использовании сартанов добиться практически невозможно. К этому еще необходимо добавить принципиально важный факт, что при терапии периндоприлом А уменьшается уровень лептина, а при терапии телмисартаном - нет.

Проведенное исследование показывает, что именно периндоприл А в наибольшей степени подходит для лечения АГ при ожирении, поскольку не только эффективно снижает АД, но и влияет на широкий спектр факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при таком сочетании патологий (от нормализации липидного и углеводного обмена до улучшения антропометрических показателей).

Выводы

1. Терапия периндоприлом А больных АГ с ожирением позволяет достичь лучшего контроля АД, чем при использовании телмисартана.

2. Кардио-, ангио- и нефропротекция при терапии периндоприлом А более выражена, чем при лечении телмисартаном пациентов с АГ и ожирением.

3. Периндоприл А в большей степени, чем телмисартан, улучшает показатели углеводного обмена, уменьшает ИР и воспаление у пациентов с АГ и ожирением.

4. Периндоприл А в наибольшей степени по сравнению с телмисартаном оказывает положительное влияние на один из ключевых адипокинов при ожирении - лептин.

Литература

1. AndrejakM et al. A double-blind comparison of perindopril and HCTZ-amiloride in mild to moderate essential hypertension. Fundam Clin Pharmacol 1991; 5: 185-92.

2. BUlen L et al. Metabolic neutrality of perindopril: focus on insulin sensitivity in overweight patients with essential hypertension.J CardiovascPharmacol 1996; 27 (6): 770-6.

3. Brasier A, Recinos A, Eledrisi M. Vascular Inflammation as a Cardiovascular Risk Factor Principles of Molecular Cardiology. Contemporary Cardiol 2005; VI: 577-604.

4. ChenJMH, Heran BS, Wright JM et al. Blood pressure lowering efficacy of diuretics as second-line therapy for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD007187.

5. DahlofB et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure LoweringArm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906.

6. Derosa G, Cicero F et al. Perindopril and candesartan comparative efficacy and safety in type II diabetic hypertensive patients. J Human Hypertens 2003; 17:433-5.

7. Ficek J, Kokot F, Chudek J et al. Influence of antihypertensive treatment with perindopril, pindolol or felodipinon plasma leptin concentration in patients with essential hypertension. Horm Metab Res

2002; 34: 703 -8.

8. Fogari R et al. Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type2 diabetic patients. AmJ Hypertens 2002; 15:316-20.

9. Gabbani S. et al. Effects of perindopril on carbohydrate and lipoprotein metabolism in essential hypertension. The AmJ Med 1992; 4 (2):95-7.

10. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelialfunction. Hypertension 2003; 41: 1281-6.

11. Giuntoli F, Huang SS, Wu TC et al. Combination of an ACE inhibitor and indapamide improves blood pressure control, but attenuates the beneficial effects ofACE inhibition on plasma adiponectin in patients with essential hypertension. Circ J2009; 73:2282-7.

12. Guo W, Turlapaty P, Shen Y et al. Clinical experience with perindopril in patients nonresponsive to previous antihypertensive therapy: a large US community trial. AmJ Ther 2004; 11:199-205.

13. Jandrain B et al. Long-term acceptability of perindoprol in type II diabetic patients with hypertension. AmJ Med 1992; 92:91-4.

14. Jerums G, Alen T et al. Diabetic Nephropathy Study Group. Long-term renoprotection by perindopril or nifedipine in non-hypertensive patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabet Med 2004; 21:1192-915. Krysiak R., Sierant M et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on plasma adipokine levels in normotensive patients with coronary artery disease. PolJ Endocrinol 2010; 61 (3): 280-6.

16. Krysiak R, Sierant M et al. The effect of perindopril and enalapril on plasma resistin levels in normotensive patients with coronary heart disease. PolJ Endocrinol 2010; 61 (6): 683-90.

17. LI Yuan, WANG Xiao-ming et all. Effects of perindopril on sICAM-1 and Fas/Apo-1 in peripheral blood of elderly patients with congestive heart failure. Chinese Journal of Geriatric Cardiovascular and Cerebrovascular Disease 2004; 02:112-6.

18. Lubel J Liver Disease and the Renin-angiotensin System: Recent Discoveries and Clinical Implications. Gastroenterol Hepatol 2008; 23 (9): 1327-38.

19. Ludwig DS. Childhood Obesity - The Shape of Things to Come. N Engl J Med2007; 357: 2325-

20.Madej A Buldak L et al. The effects of 1 month antihypertensive treatment with perindopril, bisoprolol or both on the ex vivo ability of monocytes to secrete inflammatory cytokines. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47 (11): 686-94.

21. MathaiM, Naik S et al. Selective reduction in body fat mass and plasma leptin induced by angiotensin-converting enzyme inhibition in rats. Int J Obesity 2008; 32: 1576-8422. Naik S, Nakamura T, Kawachi K et al. Effects of ARB or ACE-Inhibitor Administration on Plasma Levels of Aldosterone and Adiponectin in Hypertension. Int Heart J2009; 50:501-2.

23. PoggiL, Renucci JF, Denolle T. Treatment of essential hypertension in general practice: an open-label study of47351 French hypertensive patients treated for one year with perindopril. Can J Cardiol 1994; 10 (Suppl. D): 21D-24D.

24. Sharma AM, Pischon T, Engeli S et al. Choice of drug treatment for obesity-related hypertension: where is the evidence? J Hypertens 2001;

19: 667-7425. Sihm I et al. Normalization of structural cardiovascular changes during antihypertensive treatment with a regimen based on the ACE inhibitor perindopril. Blood Press 1995; 4:241-8.

26. Toblli1 J, Cao G et al. Reduced cardiac expression of plasminogen activator inhibitor 1 and transforming growth factor 1 in obese Zucker rats by perindopril. Heart 2005; 91: 80-6.

27. Tykarski A et al. Comparation of the effects of the angiotensin II antagonists and ACE inhibitors on renal handling of uric acid in hypertensive patients. Nephrol Dial transplant. 1999; 14: A62

28. van Zwieten PA Angiotensin II receptor antagonists (AT1-blockers, ARBs, sartans): similarities and differences. Neth Heart J2006; 14 (11): 381-7.

29. Wang XM, Li Y, Li HF, Liu F, Jia GL Effects of perindopril on soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with congestive heart failure. Heart 2002; 88:417.

30. Yasuda G, KHasegawa K et al. Perindopril effects on ambulatory blood pressure: relation to sympathetic nervous activity. AmJ Hypertens 2004; 17: 14-20.

31. YingLi, Song Yaoming et al. Effects of perindopril and candesartan on left ventricular remodeling and serum ET-1IL-6 andMMP-9 levels in patients with chronic heart failure. Acta Academiae Medicinae Militaris Tertiae 2011; 6: 127-31.

32. Yoshiji H, Kuriyama S, Yoshii J et al. Angiotensin-II type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats. Hepatol 2001; 34: 745-50.

33. Yoshiji H, Kuriyama S, Kawata M et al. The angiotensin-I-converting enzyme inhibitor perindopril suppresses tumor growth and angiogenesis: possible role of the vascular endothelial growth factor. Clin Cancer Res 2001; 7: 1073-8.

34. Вотчал БЕ. Очерки клинической фармакологии. Государственное издательство медицинской литературы. М, 1963.

35. Мычка ВБ., И.Е.Чазова Применение периндоприла у больных мягкой умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия. 2002; 8:36-41.

36. Недогода СВ. и соавт. Ожирение и артериальная гипертензия. Часть II: особенности антигипертензивной терапии при ожирении. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 1:88-98.