CC BY
34
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнительная эффективность и безопасность биоаналога инфликсимаба (BCD-055) и оригинального инфликсимаба
у пациентов с анкилозирующим спондилитом (результаты международных
многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований
I и III фазы)
Каратеев Д.Е.1Д% Мазуров В.И.2, Зонова Е.В.3, Несмеянова О.Б.4, Плаксина Т.В.5, Кречикова Д.Г.6, Решетько О.В.7, Денисов Л.Н.1, Гордеев И.Г.8, Покровская Т.Г.9, Антипова О.В.10, Кропотина Т.В.11, Поварова Т.В.12, Шестерня П.А.13, Ушакова Е.Н.14, Сорока Н.Ф.15, Пристром А.М.16, Еремеева А.В.17, Черняева Е.В.17, Иванов Р.А.17,
Усачева Ю.В.17
'ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 'аГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия; 2ФГБОУВО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 3ГАУЗ НСО «Городская клиническая поликлиника № 1», Новосибирск, Россия; 4ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», Челябинск, Россия; 5ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия; 6НУЗ «Отделенческая больница на ст. «Смоленск» ОАО «РЖД», Смоленск, Россия; 7ГУЗ «Областная клиническая больница», Саратов, Россия; 8ГУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова» ДЗ г. Москвы, Москва, Россия; 9ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия; 10ОГАУЗ «Иркутская городская клиническая больница № 1», Иркутск, Россия; 11БУЗ ОО «Областная клиническая больница», Омск, Россия; 12НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции «Саратов» IIОАО «РЖД», Саратов, Россия; 13ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия; 14ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25», Санкт-Петербург, Россия; 15УЗ «9-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь; 16УЗ «1-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь; 17ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург, Рос-сия.1115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 1а129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2; 2191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 3630099, Новосибирск, ул. Серебренниковская, 42; 4454076, Челябинск, ул. Воровского, 70; 5603126, Нижний Новгород, ул. Родионова, 190; 6214025, Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15; 7410053, Саратов, Смирновское ущелье, 1; 8111539, Москва, ул. Вешняковская, 23; 9308015, Белгород, ул. Победы, 85; 10664046, Иркутск, ул. Байкальская, 118; "644111, Омск, ул. Березовая, 3; 12410004, Саратов, 1-й Станционный проезд, 7; 13660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1; 14190068, Санкт-Петербург, Большая Подьяческая ул., 30А; 15220045, Республика Беларусь, Минск, ул. Семашко, 8; 16220013, Республика Беларусь, Минск, пр. Независимости, 64; 17198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А.
В статье приведены результаты международных, многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований (КИ) I и III фазы биоаналога инфликсимаба (ИНФ) — BCD-055. Представлены сравнительные данные о фармакокинетике
(ФК), эффективности и безопасности BCD-055 и оригинального препарата у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС).
Цель исследования: КИ I фазы ASART-1 проводилось для доказательства фармакокинетической эквивалентности и равной безопасности препаратов BCD-055 и Ремикейд® (РЕМ), КИ III фазы ASART-2 — для установления не меньшей эффективности и равной безопасности препарата BCD-055 в сравнении с препаратом РЕМ у больных активным АС.
Пациенты и методы. Критерии включения и невключения в обоих исследованиях, основные методики обследования, схема применения препаратов были аналогичными. Всего в анализ включенно 199 пациентов. В результате рандомизации (1:1 в ASART-1, 2:1 в ASART-2) пациенты были распределены на две группы и получали BCD-055 или оригинальный препарат в дозе
5 мг/кг на 0-2—6-й неделе, затем каждую 8-ю неделю. Первичной конечной точкой для оценки ФК были: площадь под кри-
вой «концентрация — время» до достижения равновесного состояния (AUC(0-tau)), максимальная концентрация ИНФ в равно-
весном состоянии (Cmaxss). Эффективность оценивалась по достижению критерия ASAS20 на 30-й неделе. Безопасность пре-
паратов определяли по общей частоте случаев развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и нежелательных явлений
(НЯ), частоте случаев НЯ 3-4-й степени токсичности, случаев досрочного прекращения участия в исследовании по причи-
не развития НЯ и СНЯ.
Результаты. В анализ ФК (ASART-1) был включен 81 пациент, в анализ эффективности и безопасности (ASART-2) — 199.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Значения AUC(o-ia«) составляли 25420 996,25+11 635015,74 (нг/мл) • ч для BCD-055 и 26114 705,71+121 02 376,9(нг/мл) • ч для оригинального ИНФ (p>0,05). C^ после введения BCD-055/РЕМ равнялась 122 752[99401-151553]и 119844[98120-132 772]нг/мл соответственно (p>0,05). ASAS20 на 30-й неделе достигли 81,30 и 67,74% пациентов в группе BCD-055 и РЕМ соответственно (р=0,061). При анализе дополнительных конечных точек (индексы BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, показатели качества жизни, экскурсия грудной клетки, счет патологически измененных суставов) достоверных различий в эффективности между группами биоаналога и оригинального препарата не выявлено. На протяжении исследования какие-либо НЯ зарегистрированы у 48,48 и 58,21% пациентов в группах BCD-055 и РЕМ соответственно. Инфузионная реакция развилась у 1 (0,76%) пациента в группе BCD-055 и у 1 (1,49%) в группе препарата сравнения (р=1,000).
Выводы. Параметры ФК были эквивалентны для BCD-055 и оригинального ИНФ, препарат BCD-055характеризовался не меньшей эффективностью и равной безопасностью по сравнению с оригинальным ИНФ при применении у пациентов с АС.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит; инфликсимаб (Ремикейд®); биоаналог; BCD-055. Контакты: Дмитрий Евгеньевич Каратеев; [email protected]
Для ссылки: Каратеев ДЕ, Мазуров ВИ, Зонова ЕВ и др. Сравнительная эффективность и безопасность биоаналога инфликсима-ба (BCD-055) и оригинального инфликсимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом (результаты международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований I и IIIфазы). Современная ревматология. 2017;11(3):14-25.
Comparative efficacy and safety of infliximab biosimilar (BCD-055) and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis (results of international, multiple-center, double-blind phase I and phase III clinical studies) Karateev D.E.11a, Mazurov V.I.2, Zonova E.V.3, Nesmeyanova O.B.4, Plaksina T.V.5, Krechikova D.G.6, Reshetko O.V.7, Denisov L.N.1, Gordeev I.G.8, Pokrovskaya T.G.9, Antipova O.V.10, Kropotina T.V.11, Povarova T.V.12, Shesternya P.A.13, Ushakova E.N.14, Soroka N.F.15, PristromA.M.16, EremeevaA.V.17, ChernyaevaE.V.17, IvanovR.A.17, Usacheva U.V.17 'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;'aMoscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Moscow, Russia; 2I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint-Petersburg, Russia; 3City Clinical Polyclinic One, Novosibirsk, Russia; Chelyabinsk Regional Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia; 5N.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia; 6Sectional Hospital at the Smolensk Station, OAO «RZhD», Smolensk, Russia; 7Saratov Regional Clinical Hospital, Saratov, Russia; 8O.M. Filatov Moscow City Clinical Hospital '5, Moscow, Russia; 9Belgorod National Research University, Belgorod, Russia; '"Irkutsk City Clinical Hospital One, Irkutsk, Russia; ''Regonal Clinical Hospital, Omsk, Russia; '2Railway Clinical Hospital at the Saratov IIStation OAO «RZhD», Saratov, Russia; '3prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia; '4Clinical Rheumatology Hospital 25, Saint-Petersburg, Russia; '5City Clinical Hospital Nine, Minsk, Republic of Belarus; 'City Clinical Hospital One, Minsk, Republic of Belarus; '7JSC «BIOCAD», Saint Petersburg, Russia.
'34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; '"129110, Moscow, Shchepkina str., 61/2; 241, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015; 342, Serebrennikovskaya St., Novosibirsk 630099; 470, Vorovsky St., Chelyabinsk 454076; 5190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126; 615, 1st Krasnoflotskiy Ln., Smolensk 214025; 71, Smirnovskoe uschelie, Saratov 410053; 823, Veshnyakovskaya Str., Moscow 111539; 985, Pobedy Str., Belgorod 308015; '0118, Baikalskaya St., Irkutsk 664046; ''3, Berezovaya St., Omsk 644111; '27, 1st Stations Proezd, Saratov 410004; '31, Partizana Zheleznyaka St, Krasnoyarsk 660022, Russia; '430A, Bolshaya Podyacheskaya St., Saint-Petersburg 190068; '58, Semashko St., Minsk, Republic of Belarus 220045; '664, Nezavisimosti Pr., Minsk, Republic of Belarus 220013; '734A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515.
This article presents results from two clinical trials of infliximab biosimilar, BCD-055, including comparative data on the pharmacokinetics (PK), efficacy and safety of BCD-055 and innovator infliximab (IFX) in patients with ankylosing spondylitis (AS).
Objective: The purpose of phase I clinical study ASART-1 was to evaluate the pharmacokinetic and safety profile of BCD-055 and to prove its equivalence with Remicade®, phase IIIstudy ASART-2 was conducted to evaluate the efficacy and tolerability of BCD-055 in comparison with Remicade® in patients with active AS.
Patients and methods: Both studies were conducted as international multi-center randomized double-blind studies in direct comparison with innovator IFX. Inclusion and exclusion criteria, main examination methods, and drug regimens were the same in both trials. A total of 199 patients were enrolled in the studies. After the screening, the patients were stratified by CRP and BASDAI score, randomized (1:1 ratio in ASART-1; 2:1 ratio in ASART-2) into 2 arms and received BCD-055 or innovator IFX at a dose 5 mg/kg IVat 0, 2, 6 and then every 8 weeks (up to week 54). The primary endpoint for PKprofile evaluation was the area under the concentration-time curve (AUC(0-tau)), maximum serum concentration of infliximab at steady state Cma^. Efficacy was assessed by achieving ASAS20 at week 30, the endpoints for safety profile were the incidence of adverse events and serious adverse events during the maintenance-dosing phase and withdrawals from the study due to the safety reasons.
Results: A total of 81 patients (ASART-1 study) were included in PK analysis, 199 patients were in efficacy and safety analysis. AUC(0-tau) value were 25,420,996.25+11,635,015.74 (ng/ml) C^ssfor BCD-055 and 26,114,705.71+12,102,376.9 (ng/ml)h for INF innovator (p>0.05). Cmaxs for BCD-055/Remicade® was 122,752 [99,401-151,553] ng/ml and 119,844 [98,120-132,772] ng/ml, respectively (p>0.05). ASAS20 was achieved at week 30 by 81.30% of the patients in the BCD-055group, and 67.74% in the INF innovator group (p=0.061). The analysis of secondary endpoints (BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, quality of life, chest excursion, and number of pathologically changed joints) showed no difference between the biosimilar and innovator groups. BCD-055 and innovator IFX showed highly similar safety profiles in both studies without cases of unexpected toxicity. The rates of AEs were equivalent for both drugs and were 48.48% and 58.21% of patients in the BCD-055 and Remicade®, respectively.
Conclusion: BCD-055 is found to be equivalent in terms of PK, and showed the similarity in efficacy and safety profile compared with innovator IFX in patients with active AS.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Key words: ankylosing spondylitis; infliximab; Remicade®; biosimilar; BCD-055. Contact: Dmitry Evgenyevich Karateev; [email protected]
For reference: Karateev DE, Mazurov VI, Zonova EV, et al. Comparative efficacy and safety of infliximab biosimilar (BCD-055) and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis (results of international, multiple-center, double-blind phase I and phase III clinical studies). Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2017;11(3):14—25. DOI: http://dx.doi.org/10/14412/1996-7012-2017-3-14-25
Фактор некроза опухоли (ФНО) а является плейотроп-ным цитокином, играющим ключевую роль в поддержании гомеостаза и патогенезе многих иммуновоспалительных заболеваний [1]. Прошло 40 лет с момента описания фактора сыворотки, вызывающего некроз опухолей, 30 лет после клонирования и очистки ФНО и почти 20 лет после одобрения первого препарата, ингибирующего ФНОа [1, 2]. ФНОа — один из наиболее мощных индукторов воспалительного ответа, ключевой регулятор врожденного иммунитета, он играет важную роль в регуляции ТИ1-иммунного ответа против внутриклеточных бактерий и некоторых вирусных инфекций. Нарушение иммунорегуляторной активности ФНОа может приводить к широкому спектру патологических процессов, включая иммуновоспалительные заболевания [3].
В 1992 г. химерные моноклональные антитела (мАТ) к ФНОа — инфликсимаб (ИНФ) — были впервые применены для лечения ревматоидного артрита (РА) у человека, а в 1999 г. ИНФ был официально разрешен для клинического применения у пациентов с РА. Препараты класса ингибиторов ФНОа (иФНОа) фактически являются родоначальниками генно-инженерной биологической терапии иммуновоспа-лительных заболеваний [3]. ИНФ представляет собой химерные антитела, на 25% состоящие из мышиных аминокислот (УИ- и У1-домены) и на 75% — из аминокислот человека (СЫ- и Fc-константный участок молекулы IgG). На фоне лечения ИНФ наблюдается снижение сывороточной концентрации интерлейкина (ИЛ) 6, 1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и медиаторов (ИЛ8, металлопротеиназ, оксида азота, коллагеназы, стро-мелизина), участвующих в развитии воспаления и повреждении тканей [3]. В настоящее время ИНФ применяется также для лечения заболеваний из группы спондилоартри-тов (анкилозирующий спондилит — АС, псориатический артрит — ПсА), псориаза, ювенильного идиопатического артрита и воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и язвенный колит).
Появление в клинической практике генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) значительно повысило эффективность терапии, однако стоимость лечения также существенно возросла. Одним из решений проблемы доступности высокоэффективной терапии для большего числа пациентов является разработка более дешевых неоригинальных препаратов — биоаналогов ГИБП, обладающих параметрами эффективности, безопасности и иммуногенно-сти, соответствующими таковым оригинального препарата [4—6]. Биоаналоги иФНОа уже разработаны и внедрены в клиническую практику [4].
Важно помнить, что биоаналоги не являются «дженери-ками» ГИБП, так как представляют собой крупные белковые молекулы сложной структуры, для создания которых используются живые клетки и ткани, при этом в процессе биотехнологического производства молекула может подвергаться структурным посттрансляционным изменениям
[7, 8]. В связи с этим биоаналоги часто также называют «биосимилярами» («biosimilars»), т. е. «биологически подобными» оригинальным препаратам веществами. Правила разработки и исследования биоаналогов регламентируются ведущими мировыми регуляторными системами, такими как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Федеральное агентство по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания США (FDA). Наиболее важным при исследовании биоаналогов является доклинический этап, на котором проводится тщательная оценка качества с изучением структуры белка, посттрансляционной модификации и функциональной активности препарата. В отличие от оригинальных ГИБП, при разработке которых большое внимание уделяется широкомасштабным рандомизированным плацебоконтролируемым исследованиям I, II и III фазы, программа клинических исследований биоаналогов менее обширна. Целью клинического исследования III фазы является доказательство эквивалентности биоаналога и оригинального препарата по эффективности, безопасности и иммуногенности у чувствительной категории пациентов [8, 9]. Правила разработки биоаналогов ГИБП являются достаточно жесткими и обеспечивают высокую степень их сопоставимости с оригинальным препаратом в отличие от ряда применяющихся преимущественно в странах третьего мира средств (так называемых intended copies), не прошедших соответствующих проверок [8].
В настоящее время в Европе уже одобрено три биоаналога ИНФ [10—12]. Отечественная компания ЗАО «БИОКАД» разработала собственный препарат ИНФ (BCD-055), являющийся биоаналогом оригинального препарата Ремикейд® (РЕМ). Комплексные физико-химические испытания, исследования биологической активности in vitro и in vivo, исследования фармакокинетики и токсичности у лабораторных животных, проведенные в прямом сравнении с оригинальным препаратом, свидетельствовали об отсутствии значимых различий в основных характеристиках и эффектах препаратов BCD-055 и РЕМ и позволили продолжить сравнительное изучение препарата BCD-055 и препарата РЕМ у человека с целью доказательства эквивалентности терапевтического действия у целевой популяции больных.
Цель исследования. В статье представлены данные КИ I и III фазы российского биоаналога ИНФ (BCD-055), задачей которых являлось доказательство сопоставимой фарма-кокинетики (ФК), эффективности, безопасности и имму-ногенности препарата BCD-055 и оригинального ИНФ.
Пациенты и методы. ASART-1 и ASART-2 являются международными многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми исследованиями, проведенными в прямом сравнении с оригинальным препаратом. Исследования выполнены на базе 16 клинических центров России и Белоруссии. КИ I фазы ASART-1 проводилось с целью доказательства фармакокинетической эквивалентности и
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
равной безопасности препаратов BCD-055 и РЕМ, период наблюдения составил 58 нед, КИ III фазы ASART-2 — с целью установления не меньшей эффективности препарата BCD-055 в сравнении с препаратом РЕМ при многократном применении, а также оценки безопасности BCD-055 у больных активным АС. К настоящему времени проанализирован основной этап исследования (30 нед), исследование продолжается. Всего в анализ включено 199 пациентов.
Критерии включения и невключения в оба исследования, основные методики обследования, схема применения препаратов были аналогичными. На основании скрининго-вого обследования пациентов стратифицировали в зависимости от исходного уровня СРБ (нормальный/повышенный) и значения индекса BASDAI (4—6 баллов/>7 баллов), путем рандомизации распределяли в одну из двух групп (оригинальный ИНФ или биоаналог) в соотношении 1:1 в ASART-1 и 1:2 в ASART-2. Пациенты одной группы получали исследуемый препарат BCD-055 (ASART-1, n=45; ASART-2, n=132) в дозе 5 мг/кг в виде многократной внутривенной инфузии, пациенты другой группы — препарат сравнения РЕМ (ASART-1, n=46; ASART-2, n=67) в аналогичной дозе, в обеих группах препарат вводили на неделе 0-2-6-14-22-30-38-46-54.
Основные критерии включения в ASART-1, 2:
• письменное информированное согласие на участие в исследовании;
• диагноз АС, согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям, установленный не менее чем за 3 мес до момента скринингового обследования;
• BASDAI >4 при условии применения НПВП на протяжении 3 мес, предшествующих началу скринингового обследования;
• боль в спине, интенсивность которой >4 ед. при оценке по ранговой шкале (шкала от 0 до 10 ед.).
Основные критерии невключения:
• предшествующая терапия АС любыми ГИБП (включая иФНОа);
• тотальный анкилоз позвоночника;
• установленная гиперчувствительность к химерным белкам (мыши/человека) и любым компонентам исследуемых препаратов;
• гепатит В, активный гепатит С, ВИЧ-инфекция, сифилис, опоясывающий лишай;
• установленный диагноз туберкулеза, латентные формы туберкулеза;
• недавно перенесенные генерализованные инфекции или другие заболевания, которые повышают риск развития у больного нежелательных явлений (НЯ) в ходе применения исследуемой терапии или могут повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания, маскировать, усиливать, изменять симптомы основного заболевания или вызывать клинические и лабораторно-инструментальные симптомы, сходные с таковыми при АС;
• масса тела >120 кг;
• использование глюкокортикоидов (ГК) в дозе >10 мг/сут в пересчете на преднизолон и внутрисуставное введение ГК менее чем за 4 нед до исследования, прием базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), включая гидроксихлорохин, хлорохин, сульфасалазин или мето-трексат менее чем за 4 нед до исследования, лефлуномида
ИССЛЕДОВАНИЯ
менее чем за 12 нед до исследования; алкилирующих агентов в любое время в течение 12 мес до начала исследования;
• наличие любых психических заболеваний, включая тяжелые депрессивные расстройства и/или суицидальные мысли;
• нестабильная стенокардия;
• инфаркт миокарда, перенесенный менее чем за 1 год до исследования;
• наличие злокачественных новообразований;
• вакцинация живыми или аттенуированными вакцинами в любое время в течение 8 нед до начала скринингово-го обследования;
• наркомания, алкоголизм;
• беременность и кормление грудью.
В ходе исследования ASART-1 и ASART-2 в качестве сопутствующей терапии запрещалось использование любых БПВП, таких как метотрексат и сульфасалазин. У пациентов, получавших БПВП, препараты отменяли при включении в исследование. Допускалось использование ГК перо-рально в стабильной дозе <10 мг/сут (в пересчете на преднизолон), если ГК были назначены за 4 нед или более до включения в исследование. Допускалось участие в исследовании больных, не принимающих НПВП из-за их непереносимости или наличия противопоказаний.
ФК препаратов оценивалась по следующим основным параметрам: площадь под кривой «концентрация — время» до достижения равновесного состояния (AUC(o-tau)), максимальная концентрация (Cmax), время достижения максимальной концентрации (Tmax), период полувыведения (T1/2); и по дополнительным параметрам: суммарная площадь под кривой произведения времени на концентрацию препарата (AUMC), константа элиминации (Kei), среднее время пребывания в организме молекулы препарата (MRT), общий клиренс (С1) и объем распределения (Vd).
Эффективность терапии оценивалась путем определения частоты достижения ответа на терапию, соответствующего критерию ASAS20. Пациент считался достигшим ASAS20, если у него было зарегистрировано как относительное (равное 20%), так и абсолютное (равное 1 ед.), улучшение оценки по 3 из 4 критериев: оценка боли пациентом по числовой ранговой шкале (ЧРШ); оценка активности заболевания пациентом по ЧРШ; оценка функциональной активности по индексу BASFI; оценка активности заболевания по индексу BASDAI. При этом не должно было регистрироваться как относительного (равного 20%), так и абсолютного (равного 1 ед.) ухудшения по одному оставшемуся критерию.
Для оценки достижения первичной конечной точки выполнялось сравнение значений описанных выше показателей на этапе скрининга и на момент 6-го визита (30-я неделя). Эффективность также оценивалась по таким показателям, как улучшение по критериям ASAS40, индексы BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, изменения экскурсии грудной клетки, число болезненных периферических суставов (из 44), а также изменение качества жизни по результатам опросника SF36.
В основную популяцию для анализа эффективности (per protocol — РР) были включены все больные, прошедшие 30 нед исследования. Из 199 пациентов, вошедших в исследование и получивших хотя бы одно введение препарата, 13 выбыли из-за развития НЯ/серьезных НЯ (СНЯ), по 1 пациенту в каждой группе выпали из-под наблюдения, 2 пациента
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
в группе исследуемого препарата прекратили участие в исследовании из-за низкой комплаентности, 1 — в связи с отзывом информированного согласия. Необходимо отметить, что из 13 пациентов, выбывших по причине НЯ/СНЯ, 4 пациента выбыли сразу после визита на 30-й неделе и были включены в популяцию для оценки эффективности РР. В целом популяцию РР составили 185 человек. Дополнительно эффективность оценивалась в популяции Intent-to-treat (ITT), т. е. у всех пациентов, получивших хотя бы одно введение ИНФ.
В анализ безопасности были включены все больные, получившие хотя бы одно введение препарата BCD-055 или РЕМ (n=199). Безопасность препаратов оценивалась по общей частоте случаев развития СНЯ и НЯ, частоте случаев НЯ 3-4-й степени токсичности, включая отклонения лабораторных показателей у больных обеих групп на протяжении всего периода наблюдения. Оценивали также частоту случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития НЯ и СНЯ.
Иммуногенность определяли путем анализа образцов сыворотки пациентов на наличие связывающих антител (САТ), при обнаружении САТ определяли их нейтрализующую активность (нейтрализующая активность связывающих антител, нейтрализующие антитела — НАТ). Уровень САТ к ИНФ исследовали в Центральной лаборатории с использованием валидированных методов твердофазного им-муноферментного анализа (ELISA). Выявление НАТ к ИНФ в сыворотке крови пациентов проводили с использованием валидированного клеточного метода на культуре клеток Hek-blue TNF-a Cells. Иммуногенность оценивали по доле больных в каждой группе, у которых были выявлены САТ и/или НАТ к ИНФ на этапе скрининга, на 14-й и 30-й неделях. В анализ были включены пациенты, получившие хотя бы одно введение препарата, у которых было как минимум 2 образца сыворотки крови для исследования, один из которых взят на этапе скрининга. Данным условиям соответствовали 125 пациентов в группе BCD-055 и 63 пациента в группе РЕМ.
Статистический анализ
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 10.0 и языка программирования для статистической обработки данных R.
Выбор метода статистического анализа определялся типом исходных данных, видом распределения. Для данных, распределенных по нормальному закону распределения, использовались следующие критерии: двухвыборочный критерий Стьюдента и дисперсионный анализ; для данных, распределенных по закону, отличному от нормального, — критерии Манна—Уитни и Вилкоксона.
Для описания категориальных данных применяли проценты или доли. Статистическое сравнение категориальных данных проведено с использованием точного теста Фишера или критерия х2 Пирсона.
Результаты. Все включенные в исследование пациенты подписали информированное согласие с обязательством придерживаться всех необходимых правил для настоящего клинического исследования. В анализ ФК были включены пациенты, у которых было пропущено/отсутствовало не более 2 образцов крови для исследования показателей ФК: 40 пациентов из группы исследуемого препарата и 41 из
ИССЛЕДОВАНИЯ
группы препарата сравнения. В анализ эффективности в популяции пациентов, завершивших анализируемый период 30 нед (популяция РР), было включено 185 пациентов: 123 из них входили в группу препарата BCD-055 и 62 — в группу РЕМ. Основные демографические характеристики и характеристики АС были сопоставимы у пациентов обеих групп (табл. 1). Оценка безопасности проводилась у больных, получивших хотя бы по одному введению ИНФ (п=199): 132 пациента в группе исследуемого препарата и 67 в группе препарата сравнения. Сопоставимым было число пациентов, имеющих сопутствующую патологию, при этом основную долю составляли заболевания сердечно-сосудистой системы, встречавшиеся более чем у 10% пациентов в каждой группе. Наиболее часто регистрировались артериальная гипертензия и гипертоническая болезнь (11,36% пациентов в группе препарата BCD-055 и 17,91% в группе препарата сравнения; р=0,291). Также распространенной сопутствующей патологией являлись заболевания желудочно-кишечного тракта, в подавляющем большинстве случаев представленные хроническим гастритом и гастродуодени-том (9,09 и 11,94% пациентов в группах исследуемого препарата и препарата сравнения соответственно; р=0,702), остальные заболевания наблюдались значительно реже.
Фармакокинетика
В ходе КИ А8АЯТ-1 получены доказательства эквивалентности фармакокинетических показателей препаратов BCD-055 и РЕМ как при однократном, так и при многократном введении. На рис. 1, 2 представлена динамика концентрации ИНФ при введении исследуемого препарата и препарата сравнения. Значения АиС(0-ьш) (площадь под кривой концентрации ИНФ — время после 5-й инфузии препарата BCD-055 или препарата РЕМ в равновесном состоянии) составляли 25 420 996,25+11 635 015,74 (нг/мл)-ч для ИНФ в группе исследуемого препарата и 26 114 705,71+ 12 102 376,9 (нг/мл)-ч для ИНФ в группе препарата сравнения (р>0,05). Максимальные концентрации ИНФ в равновесном состоянии (Стах,*) после введения BCD-055/РЕМ составили 122 752 [99 401-151 553] и 119 844 [98 120-132 772] нг/мл соответственно (р>0,05). Рассчитанные 90% доверительные интервалы (ДИ) для отношения средних геометрических Сши,^ препарата BCD-055 к С.™,^ препарата РЕМ равнялись 90,16-117,32%; для АиС^) - 81,35-121,13%. Дополнительно были проанализированы 90% ДИ для отношений АиС(0-336) и Стах препаратов после однократного введения. Рассчитанный показатель АиС(0-336) после однократного введения составил 26 839 872 [19 373 494-33 678 176] (нг/мл) • ч в группе BCD-055 и 26 020 048 [21 199 944-32 359 816] (нг/мл) • ч в группе РЕМ (р>0,05). Максимальные концентрации ИНФ в сыворотке (Стах) после однократного введения равнялись 182 655 [129 407,5-270 056] нг/мл для исследуемого препарата и 183 812 [142 028-262 636] нг/мл для препарата сравнения (р>0,05). Рассчитанные 90% ДИ для отношения средних геометрических Стах препарата BCD-055 к Стах оригинального ИНФ составили 82,70-109,83%; для АиС(0-336) -86,40-110,09%.
ДИ не выходят за установленные пределы биоэквивалентности (80-125%), следовательно, можно сделать заключение об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов BCD-055 и РЕМ как при однократном, так и при многократном внутривенном введении.
СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3 '1 7 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 1. Основные демографические данные и характеристики заболевания у пациентов группы ВСБ-055 и РЕМ
Показатель Группа p
BCD-055 (n=l23) (n=62)
Возраст, годы, среднее (СО) Европеоидная раса, n (%) Монголоидная раса, n (%) Мужчины, n (%) Женщины, n (%)
З8,2 (9,6) 122 (99,19) 1 (G,81) 9З (75,61) 30 (24,З9)
Оценка активности заболевания пациентом
(по ЧРШ), баллы, медиана [Ир] 7[6; 8]
З9^ (Ю,9) 62 (Ш) G ДОДО) 45 (72,58) 17 (27,42)
7 [5; 8]
l^*** l^*** G,789*** G,789***
Продолжительность заболевания, мес,
медиана [Ир] 51,6 m^] З6,5 [H,4G; 88^] G,2G7**
Исходная оценка активности АС и
функциональных нарушений, медиана [Ир]:
BASDAI 6,З [5^; 7,4G] 5,8G [5,Ю; 6,7G] G,G67**
BASMI 4,G [2,8; 5,G] З,8 [2,4; 4,6] G,51G**
BASFI 4,9 [2,8; 6,1] З,55 [1,9; 6] G,1G9**
MASES 2 [l; 5] З [l; 5] G,4G5**
G,544**
Оценка боли пациентом
(по ЧРШ), баллы, медиана [Ир] 7[5; 8] 7[5; 7] G,276**
Оценка экскурсии грудной
клетки, см, медиана [Ир] 2,9 [2; 4,З] З,15 [2; 4,З]
Число патологически
измененных суставов, медиана [Ир] 2 [1; 6] 2 5] G,611**
Предшествующая терапия АС, n (%):
сульфасалазин 4З (З4,96) 2З (З7,Ш) G,9G1****
метотрексат 16 (1З^1) 9(14,52) G,956****
ГК 1З (Ю,57) 11 (17,74) G,255****
лефлуномид 4 (З,25) G
антималярийные препараты 2(1,6З) 1 (1,61) 1,GGG***
азатиоприн G 1(1,61) 0,335***
Примечание. * — двусторонний критерий Стьюдента; ** — двусторонний критерий Манна—Уитни; *** — двусторонний точный критерий Фишера, **** — критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса. СО — стандартное отклонение, Ир — интерквартильный размах.
Эффективность
Данные об эффективности, полученные в КИ А8АЯТ-2, продемонстрировали равную эффективность исследуемого препарата и препарата сравнения по всем оценочным критериям. Число пациентов, достигших А8А820, было равнозначным в обеих группах и составило 100 (81,30%) и 42 (67,74%; р=0,061, критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса) в группах BCD-055 и РЕМ соответственно (рис. 3). Границы 95% ДИ для разницы пропорции пациентов, достигших А8А820, в группах составляют [-1,18%; 28,29%] и находятся в пределах установленной протоколом границы не меньшей эффективности (6=-17,5%), что является доказательством не меньшей эффективности исследуемого препарата BCD-055 в сравнении с оригинальным препаратом ИНФ.
Дополнительно проводилась оценка А8А840, данные были сходны с таковыми для А8А820; доля пациентов с АС, достигших улучшения, соответствующего А8А840, была несколько выше в группе исследуемого препарата как на 14-й, так и на 30-й неделе (рис. 4). Однако эти различия не были статистически значимыми (р>0,05), что указывает на сопоставимость групп по анализируемому параметру на протя-
жении 30 нед исследования и сходный эффект препаратов ИНФ (исследуемого препарата и препарата сравнения) в отношении достижения ASAS20/40.
При анализе дополнительных конечных точек для оценки эффективности (индексы BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, показатели качества жизни, экскурсия грудной клетки, счет патологически измененных суставов) было установлено, что каждый из анализируемых параметров ха-растеризовался достоверным резким улучшением уже к моменту оценки на 14-й неделе, сохранявшимся вплоть до 30-й недели и имевшим одинаковую интенсивность как в группе исследуемого препарата, так и в группе препарата сравнения (табл. 2). Лишь по одному показателю (BASFI к 30-й неделе) динамика на фоне введения BCD-055 оказалась достоверно лучше, чем на фоне введения препарата сравнения, что в целом не меняет общую картину полной сопоставимости результатов лечения.
Безопасность
В ходе 30-недельного наблюдения исследуемый препарат и препарат сравнения продемонстрировали благоприят-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
нг/мл 600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
0
-100 000
а а а а а а
а а а а а а
£ £ £ £ £ £
н н н н н н
а а а а а а
>3 >а >а
^ ^ ^
с с с с с с
к к к к к к
5» 5» а» а» 5» а*
> ос > ос
К
Рис. 1. Динамика концентраций ИНФ в крови пациентов после однократного введения препарата ЕСВ-055 или РЕМ (приведены медианы с интерквартильным размахом, минимумы и максимумы)
нг/мл 600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
0
-100 000
^ ^ Оо ^о С^ К Ч) ^
ЕСВ-055 РЕМ
^
■>Оо 00 Чо ^ ^ ^ 'О ^ ^
Рис. 2. Динамика концентраций ИНФ в крови пациентов при многократном введении препарата ЕСВ-055 или РЕМ (приведены медианы с интерквартильным размахом, минимумы и максимумы)
Рис. 3. Л$ЛЯТ-2. Результаты оценки Л$Л$20 в популяции РР
ные профили безопасности и переносимости, по спектру НЯ достоверно не отличающиеся друг от друга. Не зарегистрировано ни одного случая летального исхода. Спектр зарегистрированных НЯ в целом соответствовал данным литературы и инструкции по медицинскому применению оригинального препарата ИНФ (РЕМ), т. е. все зарегистрированные НЯ были ожидаемыми.
В анализ безопасности А8АЯТ-2 были включены все больные, получившие хотя бы одно введение препарата BCD-055 или РЕМ (п=199). На протяжении исследования какие-либо НЯ возникли у 64 (48,48%) пациентов в группе препарата BCD-055 и у 39 (58,21%) в группе препарата РЕМ. Совокупная частота НЯ, связанных, по мнению исследователей, с проводимой терапией, составила 29 (21,97%) в группе препарата BCD-055 и 22 (32,84%) в группе препарата РЕМ (р=0,137). При этом совокупная частота НЯ 3-4-й степени, связанных, по мнению исследователей, с исследуемой терапией, составила 8 (6,06%) в группе препарата
Рис. 4. Л$ЛЯТ-2. Результаты оценки Л$Л$40 в популяции РР
BCD-055 и 5 (7,46%) в группе препарата РЕМ (р=0,765). На протяжении 30 нед исследования СНЯ (как связанные, так и не связанные с препаратом) были выявлены в общей сложности у 5 пациентов в группе исследуемого препарата и у 3 в группе препарата сравнения (причем у 1 пациента группы РЕМ зарегистрировано 2 СНЯ). Различий между группами в частоте СНЯ не установлено (р=1,00). Также не показано различий в частоте возникновения связанных с препаратом СНЯ, зафиксированных у 2 пациентов в группе BCD-055 и у 2 в группе РЕМ (р=0,604; табл. 3). Инфузион-ная реакция развилась у 1 пациента в каждой группе (0,76 и 1,49%, в группах исследуемого препарата и препарата сравнения; р=1,000), оба случая разрешились без последствий. У пациента в группе РЕМ по решению врача-исследователя лечение отменено, и пациент досрочно исключен из исследования.
Среди НЯ у пациентов в обеих группах наиболее часто регистрировалось повышение артериального давления (АД),
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 2. Динамика индексов активности, функциональных нарушений при АС и качества жизни в ходе исследования у пациентов группы ЕСБ-055 (п=123) и РЕМ (п = 62)
Индекс Группа Этап скрининга р* 14-я неделя р* 30-я неделя р*
BASDAI BCD-055 РЕМ 6,4 (1,4) 6,1 (1,4) 0,135 3.0 (1,7) 3.1 (1,8) 0,608 3,0 (1,9) 3,0 (2,1) 0,873
BASMI BCD-055 РЕМ 4.4 (3,2) 4.5 (4,4) 0,326 3,3 (1,8) 3,3 (3,1) 0,287 3,0 (1,5) 3,0 (1,4) 0,477**
BASFI BCD-055 РЕМ 4,6 (2,3) 4,2 (2,7) 0,211 2.3 (2,0) 2.4 (2,1) 0,805 2,1 (2,0) 3,0 (2,6) 0,046
MASES BCD-055 РЕМ 2 (2,8) 3,4 (2,8) 0,345 0 (1,6) 1,3 (2,5) 0,682 0 (1,3) 0,9 (2,1) 0,559
SF-36:
физический BCD-055 31,6 (8,0) 0,170 43,1 (9,0) 0,550 42,9 (9,6) 0,503
компонент РЕМ 33,0 (8,0) 41,9 (9,4) 41,8 (9,4)
психологический компонент BCD-055 РЕМ 41.6 (10,7) 44.7 (13,4) 0,113** 50.1 (9,5) 51.2 (9,1) 0,511 49,3 (9,8) 47,9 (9,9) 0,352
Экскурсия грудной клетки BCD-055 РЕМ 3,1 (1,8) 3,6 (2,4) 0,165 4.0 (2,0) 4.1 (2,3) 0,819 4.2 (2,1) 4.3 (2,3) 0,975
Счет суставов BCD-055 4,0 (4,6) 0,633 1,5 (2,9) 0,530 1,3 (2,4) 0,545
(из 44) РЕМ1 4,3 (5,7) 1,8 (3,5) 2,3 (4,1)
Примечание. Данные представлены как среднее (стандартное отклонение, СО); * — двусторонний критерий Манна—Уитни; ** — двусторонний критерий Стьюдента для независимых выборок.
Таблица 3. Общие данные о безопасности терапии в группе БСБ-055 и группе РЕМ А8АЯТ-2
Отклонение Группа р*
BCD-055 (n =132) РЕМ (n =67)
n % n %
Любые НЯ (в том числе СНЯ) 64 48,48 39 58,21 0,251**
Любые СНЯ 5 3,79 3 4,48 1,000*
НЯ, связанные с препаратом 29 21,97 22 32,84 0,137**
СНЯ, связанные с препаратом 2 1,52 2 2,99 0,604*
Любые НЯ/СНЯ 3-4-й степени тяжести 14 10,60 9 13,43 0,723**
НЯ 3-4-й степени тяжести, связанные с препаратом 8 6,06 5 7,46 0,765*
Отмена лечения вследствие НЯ/СНЯ 8 6,06 5 7,46 0,765*
Примечание. * — двусторонний точный критерий Фишера; ** — критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса.
у некоторых пациентов отмечено изолированное повышение систолического или диастолического АД. Также на протяжении исследования у ряда участников наблюдались проявления острой респираторной вирусной инфекции. Среди отклонений лабораторных показателей чаще всего регистрировались: повышение активности печеночных трансаминаз, лимфоцитоз, нейтропения и анемия. Прочие НЯ отмечены в единичных случаях. Большинство зарегистрированных НЯ имели легкую и среднюю степень тяжести. Тяжелые НЯ (3-4-й степени) в основном были представлены нарушениями со стороны сердца и сосудов, проявляющимися повышением АД и коллапсом, лабораторными отклонениями в виде повышения активности печеночных трансаминаз, инфекционным поражением нижних дыхательных путей (пневмония), а также нарушением со стороны иммунной системы в виде системной красной волчанки (СКВ).
Частота СНЯ также была сопоставима в обеих группах: они отмечены у 5 (3,79%) и 3 (4,48%) пациентов в группе BCD-055 и в группе РЕМ. СНЯ в группе BCD-055 были представлены инфекционными осложнениями, потребовавшими госпитализации: внебольничная пневмония (степень связи с препаратом сомнительная), ангина (степень связи с препаратом — не связано), осложненная острая респираторно-вирусная инфекция (степень связи с препаратом возможная); у 1 пациента во время проведения первой инфузии BCD-055 развились симптомы коллапса, что потребовало реанимационных мероприятий (связь с препаратом определенная), СНЯ завершилось полным выздоровлением; у пациентки 46 лет через 12 дней после 2-й инфузии исследуемого препарата развились симптомы (лихорадка, скованность), также потребовавшие госпитализации, был установлен диагноз СКВ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
(степень связи с препаратом возможная). В группе РЕМ пациентка 41 года через 1 мес после 5-го введения ИНФ была госпитализирована по поводу двусторонней нижнедолевой пневмонии, в ходе госпитализации также был диагностирован агранулоцитоз. Таким образом, у 1 пациентки оба НЯ имели критерий серьезности и, по мнению исследователя, были обусловлены вторичным иммунодефицитом, степень причинно-следственной связи с терапией ИНФ расценена как возможная. У 1 пациента после 3 инфузий РЕМ впервые был диагностирован псориаз, что потребовало стационарного лечения, связь с препаратом расценена как возможная. Также в ходе исследования 1 пациент в результате дорожно-транспортного происшествия получил перелом правой ключицы, закрытую черепно-мозговую травму, что потребовало госпитализации. Состояние расценено как СНЯ, связи с исследуемой терапией не было.
Таким образом, СНЯ, зарегистрированные как в группе BCD-055, так и в группе сравнения, соответствовали данным о безопасности ИНФ. События, имевшие какую-либо связь с исследуемой терапией, были представлены инфекционными осложнениями и нарушениями иммунной системы, обусловленными проведением иммуносупрессивной терапии и известной иммуногенностью ИНФ.
Иммуногенность
Исследование иммуногенности продемонстрировало эквивалентную частоту формирования как САТ, так и НАТ к ИНФ в обеих группах. По результатам 30-недельного наблюдения за больными САТ были выявлены у 21 (16,80%) пациента в группе BCD-055 и у 10 (15,87%) пациентов в группе РЕМ (р>0,05); НАТ - у 2 (1,60%) и 3 (4,76%) пациентов соответственно (р>0,05). В целом формирование САТ и НАТ к ИНФ, в том числе влияющих на эффективность препарата, было ожидаемым и показано ранее в ходе исследований ИНФ [13-15]. Однако данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют предполагать наличие связи между формированием антител к ИНФ и отсутствием ответа на терапию только у 1 пациента. Таким образом, вероятнее всего, выявленные на данном этапе оценки САТ и НАТ к ИНФ не оказывали прямого влияния на эффективность исследуемой терапии как в группе исследуемого препарата, так и в группе препарата сравнения.
Обсуждение
В статье суммированы данные завершившегося исследования I фазы и основного этапа III фазы КИ биоаналога ИНФ у пациентов с АС.
Основные фармакокинетические показатели после как однократного, так и многократного введения BCD-055 и РЕМ изменялись аналогичным образом. 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC(0-tau) и Cmax,ss составили 81,35-121,13 и 90,16-117,32% соответственно. Все значения находились в предопределенных пределах биоэквивалентности (80-125%), что подтверждает эквивалентность фармакокинетических свойств препарата BCD-055 и РЕМ.
Данные анализируемого 30-недельного периода демонстрируют схожий профиль эффективности и безопасности препаратов BCD-055 и РЕМ. Не было различий между группами в достижении первичной оценочной точки эффективности (ASAS20), динамике стандартных индексов активности АС
ИССЛЕДОВАНИЯ
(ASAS40, BASDAI, MASES), функциональных нарушений (BASMI, BASFI, экскурсия грудной клетки), качестве жизни (SF-36) в группах биоаналога и оригинального препарата.
Данные об эффективности BCD-055 также коррелируют с ранее полученными результатами для оригинального препарата в других КИ. В настоящем исследовании у пациентов, леченных BCD-055, улучшение по критериям ASAS20 и ASAS40 на 30-й неделе достигнуто в 81,3 и 65,0% случаев соответственно. Похожие данные представлены для оригинального ИНФ в исследовании ASSERT на 30-й неделе: 61,2% пациентов достигли ASAS20 и 47,0% - ASAS 40 [16]. Медиана изменения индекса BASDAI в настоящем исследовании составила -3,4, BASFI —2,3, BASMI —0,8; похожие данные представлены для оригинального ИНФ в КИ ASSERT -2,9, -1,7, -1,0 соответственно [16]. Обращают на себя внимание более низкие показатели ASAS20/40 для РЕМ в раннем исследовании ASSERT, что, вероятно, связано с различиями в популяции пациентов. В частности, средняя продолжительность заболевания до включения в КИ ASART составляла 3,7 года, а в исследовании ASSERT — 10,5 года. В настоящее время накопленный опыт применения ГИБП позволяет назначать эту терапию на более ранних стадиях АС и получать лучший эффект.
В ходе исследования профили безопасности препаратов BCD-055 и РЕМ были сопоставимы и соответствовали известным данным оригинального препарата. Среди НЯ, представляющих особый интерес, можно выделить манифестацию внескелетных проявлений АС, развитие аутоиммунных заболеваний, а также активацию туберкулезной инфекции.
В настоящем исследовании у 1 пациента после 3 инфузий РЕМ был диагностирован псориаз de novo. Развитие псориаза de novo и обострение псориаза являются известной парадоксальной реакцией при терапии иФНОа и описаны в литературе. По данным метаанализа, опубликованного в 2008 г., у 74 из 120 пациентов, у которых на фоне терапии иФНОа развился псориаз, он диагностирован впервые [17]. По данным Британского регистра, включавшего 9826 пациентов с РА, получавших иФНОа, псориаз возник у 25 пациентов, из них 50% получали адалимумаб, а остальные — ИНФ или этанерцепт [18]. В настоящем исследовании у пациента диагностирован распространенный псориаз кожи туловища и конечностей, ладонно-подошвенный пустулезный псориаз, псориаз волосистой части головы, алопеция — данная клиническая форма является самой распространенной. Это подтверждается результатами клинических наблюдений, согласно которым наиболее часто сообщалось о следующих формах псориаза на фоне терапии иФНОа: пустулезный (ладонно-подошвенный) псориаз — 56% случаев, вульгарный псориаз — 50%, каплевидный псориаз — 12%, более одного типа псориаза — 15% [19]. Французское исследование также показало, что большинство пациентов имели пустулезный псориаз, примерно половина из них получали ИНФ [20]. В другом исследовании зафиксировано развитие и пустулезного, и вульгарного псориаза, причем в 54% случаев при терапии ИНФ, в 34% — адалимумабом, в 7% — этанерцептом [21]. Предположительно, патогенетическим обоснованием развития псориаза на фоне терапии иФНОа является гиперпродукция интерферона а (ИФНа) и активация ТЫ-лимфоцитов. В норме ФНОа ингибирует активность дендритных клеток, которые являются основным источником ИФНа, на фоне терапии иФНОа возникает гиперпродукция ИФНа дендритными клетками с последующей
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
активацией ТЫ-лимфоцитов и синтезом провоспалительных цитокинов (ИЛ17, ФНОа). ИФНа также является индуктором некоторых рецепторов хемокинов на Т-клетках (CXCR3), которые индуцируют миграцию Т-клеток в кожу, тем самым поддерживая хроническое воспаление [22—24].
Зарегистрированный в настоящем КИ случай СКВ также не является неожиданной реакций. Способность иФНОа индуцировать синтез аутоантител отмечена еще в первых клинических испытаниях ИНФ при РА [25]. Объединенный анализ этих исследований выявил выработку антител к дву-спиральной ДНК у 22 (14%) из 156 пациентов, только у 1 из них развился обратимый волчаночно-подобный синдром [25]. Синтез аутоантител также был зарегистрирован у пациентов с АС, получавших иФНОа [26, 27]. По данным литературы, среди 233 случаев развития аутоиммунных заболеваний на фоне терапии иФНОа одним из наиболее частых был волчаночно-подобный синдром, который зарегистрирован у 94 пациентов, причем только 25 (35%) из них соответствовали критериям диагноза СКВ [28]. Среди иФНОа использовались: ИНФ у 47 (44%) пациентов, этанерцепт — у 37 (40%) и адалимумаб — у 15 (16%) [29]. Несмотря на способность иФНОа индуцировать синтез аутоантител, в большинстве случаев волчаночно-подобные синдромы разрешаются на фоне терапии ГК и после прекращения использования иФНОа [28]. Данные наблюдения подтверждают необходимость тщательного обследования и проведения дифференциальной диагностики, так как иФНОа индуцированная СКВ может быть как первичным заболеванием, так и манифестацией скрытого процесса [30].
В ходе проанализированного этапа КИ ASART не выявлено ни одного случая туберкулеза, однако выполненный на 30-й неделе исследования диаскинтест был положительным у 4 (3 (2,27%) пациентов в группе BCD-055 и у 1 (1,49%) в группе РЕМ (р=1,000). ФНОа является ключевым цитоки-ном в формировании защиты организма человека от мико-бактерий туберкулеза [31, 32], при этом блокирование ФНОа приводит к повышенному риску реактивации латентного туберкулеза или развития нового туберкулезного процесса, которые являются класс-специфическими нежелательными реакциями для всей группы препаратов, ингиби-рующих ФНОа [33]. Как свидетельствует анализ ряда баз данных пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОа по поводу ревматических заболеваний, по частоте развития туберкулезной инфекции ИНФ занимает промежуточную позицию между адалимумабом и этанерцептом, и этот показатель колеблется от 54 (Система репортирования о нежелательных реакциях — Adverse Events Reporting System, AERS, FDA) до 136 (Британское исследование) и 187,5 (Французское ретроспективное исследование) на 100 тыс. пациентов [33]. Согласно существующим рекомендациям, все пациенты с ревматическими заболеваниями, которым планируется проведение биологической терапии, должны проходить скрининговое обследование на латентную туберкулезную инфекцию перед началом терапии, а затем каждые 6 мес на протяжении всего периода лечения [34].
Известно, что все ГИБП обладают потенциальной имму-ногенностью, т. е. способностью индуцировать нежелательный иммунный ответ с образованием антител, направленных против чужеродных эпитопов [35], что приводит к изменениям ФК, уменьшению концентрации ГИБП и снижению клинического ответа, а также может вызывать тяжелые инфузи-
ИССЛЕДОВАНИЯ
онные реакции, увеличение риска тромбоэмболических осложнений [3]. Иммуногенность препарата во многом зависит от структуры молекулы, химерные мАТ к которым относится ИНФ, характеризуются более высокой иммуногенностью по сравнению с гуманизированными и полностью идентичными человеческими мАТ [36]. Так, частота обнаружения антител к препарату на фоне терапии ИНФ составляет от 12—44% у больных РА [36] до 29% у пациентов с АС [37]. По данным литературы, наличие антител к ИНФ у пациентов с АС коррелирует с низким уровнем препарата в крови, снижением ответа на терапию и большим риском инфузионных реакций [37], хотя этот негативный эффект значительно менее выражен, чем при РА. В исследовании ASART-2 иммуногенность биоаналога и оригинального препарата была аналогичной, что коррелирует с данными многолетнего изучения оригинального ИНФ. Однако доказательств прямого влияния выявления антител к препарату на эффективность терапии как в группе исследуемого препарата, так и в группе препарата сравнения не получено, возможно, это связано с ограниченным периодом наблюдения (30 нед).
Актуален вопрос о стоимости ГИБП, которая играет все большую роль при выборе препарата. Так, в Великобритании Национальный институт здравоохранения и ухода за больными (NICE) рекомендует использовать наиболее дешевый препарат [38]. В Европе проведен фармакоэкономи-ческий анализ, который продемонстрировал, что внедрение в клиническую практику биоаналога ИНФ (CT-P13) позволяет снизить стоимость и повысить доступность генно-инженерной биологической терапии. Например, переключение с РЕМ на CT-P13 при РА при снижении стоимости по сравнению с оригинальным препаратом на 20 или 30% позволит сэкономить в течение 5 лет в Великобритании, Италии, Франции и Германии 233 млн и 433,5 млн евро соответственно [39]. Аналогичные расчеты проводились и в США: данные экономических моделей показывают, что применение биоаналогов позволит снизить стоимость лечения ГИБП в течение 10 лет на 40%, прямая экономия за 10 лет составит 44,2 млрд долл. США [40]. Стоит отметить, что снижение стоимости генно-инженерной биологической терапии направлено не столько на экономию средств, сколько на повышение доступности эффективного лечения и обеспечения им пациентов, так как удешевление означает возможность пролечить на 30—40% больше пациентов в рамках прежнего уровня финансирования.
Выводы. Представленные в настоящей публикации результаты исследований, полученные в ходе прямого сравнения препаратов у чувствительной популяции пациентов с АС, подтверждают эквивалентность параметров ФК, эффективности, безопасности и иммуногенности отечественного биоаналога (BCD-055) и оригинального ИНФ (РЕМ). Согласно руководству Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), при доказательстве сопоставимой эффективности, безопасности и иммуногенности биоаналога и оригинального препарата на популяции пациентов по одной нозологии возможна экстраполяция всех показаний оригинального препарата на показания биоаналога при условии, что заболевания имеют схожий патогенез и терапевтическое действие препарата осуществляется по одному механизму [41]. Таким образом, появление качественного биоаналога ИНФ позволит сделать эффективную терапию иммуновоспалительных заболеваний доступной для большего числа пациентов.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature reviews Rheumatology. 2016;12(1):49-62. doi:10.1038/nrrheum.2015.169.
2. Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later,
a golden journey. Blood. 2012;119(3):651-65. doi:10.1182/blood-2011-04-325225.
3. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p.]
4. Do rner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: Current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol. 2015 Dec; 11(12):713-24. doi: 10.1038/nrrheum.2015. 110. Epub 2015 Aug 18.
5. Do rner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3):322-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202715. Epub 2012 Dec 19.
6. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-640. [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-640. (In Russ.).]
doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640
7. Declerck P, Danesi R, Petersel D, Jacobs I. The Language of Biosimilars: Clarification, Definitions, and Regulatory Aspects. Drugs. 2017 Apr;77(6):671-677. doi: 10.1007/ s40265-017-0717-1.
8. Guideline on similar biological medical products. European Medical Agency. VHMP/437/04.London, 30 October 2005. http:/www.emea.eu.int
9. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs), annex 2. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013;977:53-89.
10. Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in Europe. [February 24, 2017]. http://www.gabionline.net/ Biosimilars/General/Biosimilars-approved-in-Europe
11. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al.
A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013 0ct;72(10): 1605-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203091. Epub 2013 May 16.
12. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al.
A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis. 2013 0ct;72(10):1613-20. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203090. Epub 2013 May 16.
13. Eng GP, Bentzen K, Bliddal H, et al. Antibodies to Infliximab and Adalimumab in Patients with Rheumatoid Arthritis in Clinical Remission: A Cross-Sectional Study. Arthritis. 2015;2015:784825. doi: 10.1155/2015/ 784825. Epub 2015 Feb 11.
14. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. Med. 2003 Feb 13;348(7):601-8.
15. Bito T, Nishikawa R, Hatakeyama M, et al. Influence of neutralizing antibodies to adalimumab and infliximab on the treatment of psoriasis. Br J Dermatol. 2014 Apr;170(4): 922-9. doi: 10.1111/bjd.12791.
16. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: Results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):582-91.
17. Wollina U, Hansel G, Koch A, et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol. 2008;9(1):1-14.
18. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):209-15. doi: 10.1136/ard.2007. 087288. Epub 2008 Apr 2.
19. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010 Dec;40(3):233-40.
doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.04.003. Epub 2010 Jun 26.
20. Joyau C, Veyrac G, Dixneuf V, Jolliet P. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy and increased risk of de novo psoriasis: is it really a paradoxical side effect? Clin Exp Rheumatol. 2012 Sep-0ct;30(5):700-6. Epub 2012 Oct 17.
21. Shmidt E, Wetter DA, Ferguson SB, Pittelkow MR. Psoriasis and palmoplantar pustulosis associated with tumor necrosis factor-a inhibitors: the Mayo Clinic experience, 1998 to 2010. J Am Acad Dermatol. 2012 Nov;67(5):e179-85. doi: 10.1016/j.jaad.2011.05.038. Epub 2011 Jul 14.
22. Toussirot E, Aubin F. Paradoxical reactions under TNF-a blocking agents and other biological agents given for chronic immunemediated diseases: an analytical and comprehensive overview. RMDOpen. 2016;2(2):e000239. doi:10.1136/rmdopen-2015-000239.
23. Collamer AN, Guerrero KT, Henning JS, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: a literature review and potential mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2008 Jul 15;59(7):996-1001. doi: 10.1002/art. 23835.
24. Seneschal J, Milpied B, Vergier B, et al. Cytokine imbalance with increased production of interferon-a in psoriasiform eruptions associated with antitumour necrosis factor-a treatments. Br J Dermatol. 2009 Nov;161(5): 1081-8. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09329.x. Epub 2009 Jun 5.
25. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum. 2000 Nov;43(11):2383-90.
26. De Rycke L, Kruithof E, Van Damme N, et al. Antinuclear antibodies following inflix-imab treatment in patients with rheumatoid arthritis or spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2003 Apr;48(4):1015-23. doi:10.1002/ art.10876
27. Bacquet-Deschryver H, Jouen F, Quillard M, et al. Impact of three anti-TNFalpha biologics on existing and emergent autoimmunity in rheumatoid arthritis and spondylarthropathy patients. J Clin Immunol. 2008 Sep;28(5):445-55. doi: 10.1007/s10875-008-9214-3. Epub 2008 Jun 28.
28. Almoallim H, Al-Ghamdi Y, Almaghrabi H, Alyasi O. Anti-Tumor Necrosis Factor-a Induced Systemic Lupus Erythematosus. Open Rheumatol J. 2012;6: 315-9. doi: 10.2174/1874312901206010315. Epub 2012 Nov 16.
29. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, et al. Autoimmune Diseases Induced by TNF-Targeted Therapies: Analysis of 233 Cases. Medicine (Baltimore). 2007 Jul;86(4):242-51. doi: 10.1097/MD. 0b013e3181441a68
30. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ. Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology (Oxford). 2009 Jul;48(7):716-20.
doi: 10.1093/rheumatology/kep080. Epub 2009 May 4.
31. Roach DR, Bean AG, Demangel C, et al. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection.
J Immunol. 2002 May 1;168(9):4620-7.
32. Bruns H, Meinken C, Schauenberg P, et al. Anti-TNF immunotherapy reduces
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
CD8+ T cell-mediated antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis in humans. J Clin Invest. 2009 May;119(5): 1167-77. doi: 10.1172/JCI38482. Epub 2009 Apr 20.
33. Xie X, Li F, Chen JW, Wang J. Risk of tuberculosis infection in anti-TNF-a biological therapy: From bench to bedside. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Aug;47(4): 268-74. doi: 10.1016/j.jmii.2013.03.005. Epub 2013 May 30.
34. Борисов СЕ, Лукина ГВ. Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулёзной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. [Borisov SE, Lukina GV. Recommendations for screening and monitoring of tuberculosis infection in patients treated with genetically engineered biological agents. (In Russ.)]. http://www.rheumatolog.ru/ system/files/pdf/nacrec/natrec21.pdf
35. Каратеев ДЕ. Вопросы иммуногенно-сти биологических препаратов: теория и практика. Современная ревматология. 2009;3(1):67-72. [Karateev DE.
The problems of the immunogenicity of bio-logicals: theory and practice. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2009;3(1):67-72. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2009-527
36. Emi Aikawa N, de Carvalho JF, Artur Almeida Silva C, Bonfa E. Immunogenicity of Anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr;38(2-3):82-9.
doi: 10.1007/s12016-009-8140-3.
37. De Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SO, et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1252-4. Epub 2007 May 1. doi:10.1136/ard.2007.072397.
38. Scheinberg M, Gomez-Reino JJ. Therapy: The NICE position on indications for biologies and biosimilars. Nature Reviews Rheumatology 2016 May;12(5):255-256. doi:10.1038/nrrheum.2016.56
39. Do rner T, Strand V, Cornes P, et al. The changing landscape of biosimilars in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6): 974-82. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209166. Epub 2016 Mar 8.
40. Mulcahy AW, Predmore Z, Mattke S. The Cost Savings Potential of Biosimilar Drugs in the United States. Santa Monica, CA: RAND Corporation; 2014.
41. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1. 2014
Поступила 2.08.2017
Исследование проведено при поддержке ЗАО «БИОКАД». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью. Авторы Еремеева А.В., Иванов Р.А., Усачева Ю.В., Черняева Е.В. являются сотрудниками компании «БИОКАД».
