CC BY
23
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПЕРВОЙ ЛИНИИ В МОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, РАСПРЕДЕЛЕННЫХ ПО РЕНИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОМУ ПРОФИЛЮ КРОВИ
1 1* 2
Ахадов Ш.В., Рузбанова Г. Р. , Молчанова Г.С.
Городская поликлиника №81 ; Московский областной научно-исследовательский клинический институт
2
им. М.Ф.Владимирского , Москва
Резюме
Работа предпринята с целью определения места рационального применения антигипертензивных препаратов у 966 больных эссенциальной артериальной гипертензией (АГ), распределенных по ренин-альдостероновому профилю крови. Возраст больных составил, в среднем, 51,4+ 10,2 лет, систолическое АД (САД) — 193,3+7,4мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) — 113,3+ 4,8мм рт.ст. Активность ренина плазмы (АРП, в норме 1,0 -3,0 нг/мл/час) и плазменная концентрация альдостерона (ПКА, в норме 5-23 нг/дл) были определены радиоиммунологическим методом. Отношение плазменной концентрации альдостерона, определенное в нг/дл к активности ренина плазмы в нг/мл/час в норме принято 5-23. Результаты проведенного лечения показали, что основными препаратами выбора в монотерапии для больных с АРП<0,22 нг/мл/час являются блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); для больных с АРП=0,22 до 1,0 нг/мл/час и ПКА: АРП= 5-23-антагонисты кальция (АК), гидрохлортиазид, с ПКА: АРП>23 — ИАПФ, БРА; с АРП=1,0-3,0 нг/мл/час с нормоальдостеронизмом — АК, с гиперальдостеронизмом — ИАПФ и БРА; при АРП>3,0 нг/мл/час и ПКА: АРП<5 — бета-адреноблокаторы.
Ключевые слова: ренин, альдостерон, гидрохлортиазид, эналаприл, лозартан, атенолол, нифедипин ретард.
Артериальная гипертензия (АГ) — одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Метаанализ данных 61 проспективного клинического исследования показал, что риск фатальных сердечнососудистых событий удваивается на каждые 20 мм рт.ст. при увеличении систолического АД (САД) свыше 115 мм рт.ст. и на каждые 10 мм рт.ст. при увеличении диасто-лического АД (ДАД) свыше 75 мм рт.ст. [1].
Было выяснено, что у больных АГ степень снижения вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и, особенно, мозгового инсульта находится в прямой зависимости от степени снижения АД. Так, по данным метаанализов [2,3], независимо от типа антигипер-тензивного препарата у больных АГ при снижении АД на 13-14/5-7 мм рт.ст. на протяжении 2-5 лет можно ожидать снижения риска развития ИБС примерно на 9-21%, а вероятность развития мозгового инсульта — на 36-42%. Сегодня принято, что в качестве препаратов первой линии могут использоваться практически все основные препараты. Однако, несмотря на доступность многочисленных антигипертензивных препаратов, по данным популяционных исследований, от 40 до 80% лечащихся больных не достигает целевого уровня АД либо из-за неадекватных доз, либо вследствие низкой приверженности к лечению [4,5]. Подобный неадекватный контроль за АГ приводит к серьезным последствиям, вызывая и ускоряя развитие сердечно-сосудистых, почечных и метаболических проблем. Если рассматривать конечные исходы, в том числе общую и сердечно-сосудистую смертность, не существует больших различий между при-
менением бетаадреноблокаторов (БАБ), диуретиков (Д), антагонистов кальция (АК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [6]. Однако при определенных клинических ситуациях были выявлены различия между антигипертензивными препаратами по влиянию на конечные точки. Например, в одном мета-анализе были получены данные о том, что при лечении изолированной систолической гипертензии у пожилых БАБ менее эффективны, чем диуретики [7]; в исследовании САРР было установлено, что частота инсультов была выше в группе ИАПФ в сравнении с группой БАБ и диуретиков [8], в исследовании LIFE [9] лозартан снизил относительный риск инсультов на 20% больше, чем атенолол, в мета-анализе девяти рандомизированных исследований, включавших 62 605 пациентов с артериальной гипертензией, АК были особенно эффективны в предотвращении инсультов [10].
Эпидемиологические данные исследований, проведенных в России в течение последних 20 лет, свидетельствуют о том, что АГ была выявлена у 39,2% мужчин и у 41,1% женщин. АГ является одной из основных причин преждевременной инвалидности, смертности, а также фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, терапия которых требует значительных затрат. Россия занимает 2-е место среди стран мира по частоте нарушений мозгового кровообращения, которые в 70% случаев возникают у больных АГ. Данные о контроле АГ показывают, что существующие стратегии диагностики и лечения АГ далеки от оптимальных. В России только 37,1% мужчин и 58,9% женщин знают о наличии у них
Ахадов Ш.В. —
Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов первой линии
АГ, из них лечатся 21,6% мужчин и 45,7% женщин и только 5,7% мужчин и 17,5% женщин — эффективно [12]. Одним из возможных выходов из сложившейся ситуации может быть выработка единого лечебного алгоритма АГ с учетом ведущих патогенетических механизмов заболевания. Поскольку нейрогормональная активность является наиболее важной в становлении, прогрессиро-вании и влиянии на прогноз АГ, в нашей работе больные были распределены по ренин-альдостероновому профилю крови и эффективность антигипертензивных средств оценивалась по характеру изменений отдельных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и выраженности снижения АД.
Материал и методы
В исследование были включены 966 больных с эссен-циальной артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, определенным пересмотром Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов в 2007 году [7]. Возраст больных составил от 18 до 65 лет, в среднем — 51,4± 10,2 лет; мужчин — 279, женщин — 687. Среднее систолическое АД (САД) составило 193,3+7,4 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) — 113,3+ 4,8 мм рт.ст. Из исследования были исключены больные с острым коронарным синдромом, острым инфарктом миокарда, развившимся менее чем за 3 мес. до включения в исследование, врожденными и приобретенными пороками сердца, гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатией, хроническим легочным сердцем, со сложными нарушениями ритма и проводимости, синдромом слабости синусового узла, почечной недостаточностью, активными заболеваниями печени, сахарным диабетом, симптоматической АГ.
Активность ренина плазмы (АРП) и плазменная концентрация альдостерона (ПКА) были определены радиоиммунологическим методом с использованием наборов " ОБ" (Франция) в активном состоянии больных после 30 минут отдыха в положении сидя в 8-9 часов утра. За норму АРП было принято 1,0-3,0 нг/мл/час, ПКА — 0,18- 0,83 нмоль/л (5-23 нг/дл или 50-230 пг/мл). Отношение плазменной концентрации альдостерона, определенное в нг/дл к активности ренина плазмы в нг/ мл/час в норме составляло 5-23. Концентрация адреналина и норадреналина была определена в суточной моче флюорометрическим методом (норма для адреналина 18-33 ммоль/л, норадреналина — 150-256 ммоль/л).
За 3 недели до начала лечения и определения АРП, ПКА, суточной экскреции катехоламинов отменялись ранее применяемые антигипертензивные препараты, за этот период уточняли средние показатели АД. Лечение антигипертензивными препаратами в монотерапии проводилось в течение 4-х недель. АРП, ПКА и АД определяли в начале и конце лечения. Эффективность терапии оценивалась не только по спектру и выраженности анти-гипертензивного действия препаратов, а также по достижении целевых уровней всех показателей РААС (АРП
в пределах 0,22-3,0 нг/мл/час, ПКА = 5-23 нг/дл и ПКА: АРП=5-23). Если на фоне лечения добивались нормализации АД и целевого уровня АД (<130/85 мм рт.ст.), терапия расценивалась нами как "оптимальная", а если было отмечено отклонение от нормы хотя бы одного показателя РААС — как "негативная" и требующая коррекции.
Больные были разделены по уровню АРП на 3 группы: больные с низкорениновой артериальной гипертен-зией (НР АГ), с норморениновой артериальной гипер-тензией (КР АГ) и гиперрениновой АГ (ГР АГ). Каждая группа была подразделена на подгруппы. Больные с НР АГ включали в себе 2 подгруппы: больных с крайне низкой АРП (АРП<0,22нг/мл/час) и больных с АРП от 0,22 до 1,0 нг/мл/час. Последняя подгруппа была разделена еще на 3 подгруппы по уровню отношения ПКА: АРП следующим образом: ПКА: АРП=5-23; 23,1-50; 50,1-106 с включением и больных с низкорениновым гиперальдостеронизмом. Больных с КР АГ подразделяли на 2 подгруппы — с нормоальдостеронизмом и гиперальдостеронизмом, больных с ГР АГ также подразделяли на 2 подгруппы — больные с ПКА: АРП< 5 и ПКА: АРП>5.
В монотерапии применялся гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут (ГХТ 12,5), назначенный в утренние часы натощак (п= 200); атенолол в дозе 50мг/сут (А! 50; п=136) и 100 мг/сут (А! 100; п=126) в 2-кратном приеме, всего у 262 больных; нифедипин ретард в дозе 40 мг/сут (N.40) в 2-кратном приеме (п= 169); эналаприл в дозе 20мг/сут (Е.20) в 2-кратном приеме (п=179); блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) — лозартан в дозе 50мг/сут (Е50) в однократном приеме (п= 156).
Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерных программ, предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Достоверными считали различия при р <0,05. Результаты в тексте представлены в виде М+т.
Результаты
В табл. 1 и 2 показано влияние антигипертензивных препаратов в дозах, часто применяемых в клинической практике, у больных АГ, распределенных по ренин-аль-достероновому профилю крови. У больных с АРП<0,22 только атенолол дозозависимо снижал АРП, остальные препараты увеличивали ее в следующем восходящем порядке: ГХТ (254 %, р<0,01)> N.40 (271,4%, р<0,01) > Е50 (856%, р<0,01) > Е.20 (4775%, р<0,01). А эналаприл в указанной дозе вызывал переход к гиперрениновому профилю крови у всех больных. Все препараты увеличивали ПКА в следующем восходящем порядке: А! 50 (22,7%, р<0,05)= К (23,4%, р<0,05) > N.40 (44,4%, р<0,05) > А!. 100 (58,4%, р<0,01) > ГХТ.12,5 (152,9%, р<0,01) > Е.20 (175,9%, р<0,01). В этой группе больных только Атенолол вызывал недостаточный антигипертензивный эффект, а остальные препараты оказывали выраженный антигипертензивный эффект. Целевой уровень САД/
ДАД был достигнут у всех больных, принимавших Е.20, L.50, N.40, и у 28,4% больных, принимавших ГХТ 12,5.
Среди больных с АРП=0,22 до 1,0 нг/мл/час и ПКА: АРП=5-23 влияние ГХТ.12,5, Э.20, N.40, Е50 на АРП становится менее выраженным, чем в предыдущей подгруппе больных, а атенолол также дозозависимо снижал ее. ГХТ увеличивал ПКА на 92,6% (р<0,01), Е. и Е, наоборот, снижали ПКА (на 27,1%, р<0,05 и 36,8%, р<0,01 соответственно), атенолол дозозависимо увеличивал ПКА (на 33,3%, р<0,01 - А1.50 и на 44%, р<0,05 -А1.100), нефидипин не влиял на ПКА. Гидрохлортиазид и нифедипин оказались в данной подгруппе самыми эффективными антигипертензивными средствами (снижение ДАД составило 22,8%, р<0,01 и 16,4%, р<0,05 соответственно), и у всех больных отмечалась нормализация АД. Эналаприл и лозартан недостаточно снижали САД и ДАД.
С ростом ПКА: АРП у больных с АРП=0,22 до 1,0 нг/ мл/час ГХТ вызывал большее увеличение АРП, ПКА и снижался его антигипертензивный эффект. Рост ПКА, вызванный атенололом, увеличивался, а антигипертен-зивный эффект его снижался и у больных с низкорени-новым гиперальдостеронизмом этот эффект становился недостаточным. Влияние нифедипина ретард на АРП увеличивалось несущественно, усиливался антигипер-тензивный эффект препарата; реактивное повышение АРП при применении эналаприла и лозартана увеличивалось, антигипертензивный эффект препаратов становился более существенным. Наибольшее снижение ПКА было отмечено в общей группе больных НР АГ, получавших лозартан по сравнению с эналаприлом (максимальное снижение ПКА с Е50 составило 57,5% (р<0,01), а с Е.20-33,3%, р<0,01).
У больных NР АГ в подгруппе с нормоальдостерониз-мом влияние ГХТ 12,5, N.40 и Е.20 на АРП было меньше, нежели в группе больных НР АГ. Лозартан не влиял на АРП, а атенолол по-прежнему дозозависимо снижал ее (А!50 на 56,2%, р<0,01, АШ0 на 80,6%, р<0,01). Эналаприл и лозартан снижали ПКА, атенолол только в дозе 100 мг/сут умеренно увеличивал ее на 20,6% (р<0,05), а ГХТ более выраженно - на 69,8%(р,0,01). Оптимальное снижение АД и достижение целевого уровня было отмечено только у больных, получавших нифе-дипин ретард, а эналаприл и лозартан оказывали недостаточный антигипертензивный эффект; атенолол был эффективен только у больных с повышенной активностью симпато-адреналовой системы (САС). В подгруппе больных с норморениновым гиперальдостеронизмом ГХТ не применялся. Атенолол, как и в других подгруппах, дозозависимо снижал АРП, повышал ПКА, оказывал достаточный антигипертензивной эффект; только у больных с повышенной активностью САС. N.40 умеренно повышал АРП на 45,5 %(р<0,01), не влиял на ПКА и у всех больных вызвал нормализацию АД. Е.20 и Е50 одинаково снизили ПКА (на 40%, р<0,01) и выраженно снижали АД до целевого уровня.
В группе больных ГР АГ гидрохлортиазид не применялся. Влияние атенолола на АРП было больше, чем у больных НР АГ и NP АГ и составило максимально 58,5% (р<0,01) в дозе At.50 и 91,8% (р<0,01) в дозе At.100. C ростом АРП>3,0 нг/мл/час атенолол не повышал ПКА, а, наоборот, дозозависимо снижал ее [А! 50 до 28,2% (р<0,01), At.100 до 33,3%(р<0,01)], существенно усиливался антигипертензивный эффект препарата; N.40 не влиял на АРП, ПКА и оказывал недостаточный антигипертензивный эффект (снижение ДАД составило 8,6 %, р<0,05); E.20 и L.50 существенно снижали ПКА (до 49,4%, р<0,01 и до 41,7%, р<0,01 соответственно) и АД. В этой подгруппе больных максимальный антигипертен-зивный и антиальдостероновый эффект был отмечен у больных, получавших E.20, потом L.50, А1;Л00, At.50 в нисходящем порядке.
Обсуждение
Активация РААС и САС занимает центральное место в становлении, прогрессировании АГ и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому эффективный контроль за этими системами является приоритетным направлением современной кардиологии. Несмотря на многообразие и многофункциональность нейрогор-монального континуума, в настоящее время накоплено достаточно данных об оценке РААС, САС и подходах медикаментозного влияния на них. Хорошо известно, что больные АГ отличаются не только по нейрогормо-нальному статусу, а также по объему циркулирующей крови, степени повреждения органов-мишеней и т. д. Больные с НР АГ в целом характеризуются гиперволеми-ческим статусом разной степени выраженности, обусловленным генетическими факторами, повреждением функции почек по мере прогрессирования АГ, повышенным потреблением поваренной соли. Гиперволемический статус может сочетаться с нормо-, гиперальдостерониз-мом, нормальной и повышенной активностью САС. Из-за блокады Na+- К+- АТФ-азы наряду с внутриклеточной перегрузкой ионами натрия со временем увеличивается и внутриклеточное содержание ионов кальция. Поэтому традиционно у этих больных применяются диуретики и АК. Однако оказалось, что больным с НР АГ в некоторых случаях более целесообразно назначение других препаратов.
У больных с АРП<0,22 нг/мл/час имеется минимальная концентрация циркулирующего ангиотензина II и, несмотря на это, ИАПФ — эналаприл и БРА — лозартан в плане снижения АД оказались даже эффективнее, чем диуретик—ГХТ. Однако в данной группе больных эффективность всех нами применяемых препаратов нельзя было оценивать как оптимальную только из-за достаточного снижения АД, поскольку все они вызывали рост ПКА, а эналаприл в дозе 20 мг/сут — еще и реактивную гиперренинемию. Целесообразно ли применение ИАПФ и БРА в данной группе больных? Прежде всего, рассмотрим вероятные причины роста ПКА при применении
Таблица 1
Действие антигипертензивных препаратов на активность ренина плазмы(АРП), плазменную концентрацию альдостерона(ПКА) и АД
(в % от исходных) у больных низкорениновой артериальной гипертензией
Препараты АРП < 0,22 АРП = 0,22 до 1,0
ПКА: АРП = 5-23 ПКА: АРП = 23,1-50 ПКА: АРП = 50,1 - 106 и пшеральдо-стеронизм
АРП ПКА САД/ДАД АРП ПКА САД/ДАД АРП ПКА САД/ДАД АРП ПКА САД/ДАД
ГХТ 12,5 мг/сут 1^254" 1452,9** 4-17,1"/4-26,4" 1407,5" 1^92,6" 4-21,8**Д22,8** 1^204,9** 14 53,4" 4-12,4*/4-9,6* 1^531,6" 1483,3" ■о
Атенолол 50 мг/сут ¿25** 1^22,7* 4-5,4*/4-3,2* 4,36** Тзз.з** 4-16,8*/4-9,6* 4-55** 1^30,8* 4-12,2*/4-14,2* 4-45,2** 1^92,6" 4-7,6*/4-5,2*
Атенолол 100 мг/сут 4,50** 1^58,4" 4-6,8*/4-4,8* 4,46** 144* 4-18,8*/4-13,8" 4-66,7** 144,8** 4-12,З*/4-Ю* 4-69,8** 1^202,4** 4-8,9*/4-9,2*
Нифедипин ретард 40 мг/сут 1^271 4** 144,4* 4-41**/26,6** 146,6* ■о 4-18,8*74-16,4* 1^57,1" ■о 4-27,8**/4-25,4** 1^65,4* ■о 4-34,8**/4-31,8**
Эналаприл 20 мг/сут 14775** 1475,9** 4-25,3"/4-32" 1432,3" 4-27,1* 4-12,6*/4-9,9* 1457,6" 4-зз,з** 4-21,8**/4-20,3** 1^671,9** 4-30,4* 4-30,5**/4-31,8**
Лозартан 50 мг/сут 1^856" 1^23,4" 4-33,6"/4-29,4" 1^38,5* 4-36,8** 4-15,9**Д9,5* 1457,3" 4-42,3** 4-27,5**/4-22,1** 1^308,8" 4-57,5** 4-37**/4-32**
Обозначения: ГХТ — гидрохлортиазид; АРП — активность ренина плазмы (нг/мл/час); ПКА — плазменная концентрация альдостерона (нг/дл); САД — систолическое АД (мм рт.ст.); ДАД — диастолическое АД (мм рт.ст.); * — р < 0,05 — 0,01; ** — р < 0,01.
Таблица 2
Действие антигипертензивных препаратов на активность ренина плазмы (АРП), плазменную концентрацию альдостерона (ПКА) и АД
(в % от исходных) у больных нормо- и гиперрениновой артериальной гипертензией
Препараты Норморениновая АГ (АРП = 1,0 - 3,0) Гиперрениновая АГ (АРП > 3,0)
Нормоальдостеронизм Гиперальдостеронизм ПКА: АРП < 5 ПКА: АРП > 5,0
АРП ПКА САД/ДАД АРП ПКА САД/ДАД АРП ПКА САД/ДАД АРП ПКА САД/ДАД
ГХТ 12,5 мг/сут 1^51" 1^69,8" 4-13,5**/4-13,4** ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___
Атенолол 50 мг/сут 4-56,2** ■о 4-16,4*/4-10,6" 4-46,3** 142,6* 4-15,6*74-12,8* 4-58,5** 4-24,1* 4-23,3*/4-20" 4-52,8** 4-28,2** 4-21,6*74-18,2**
Атенолол 100 мг/сут 4-80,6** 1^20,6* 4-21,2*74-12,6** 4-78,2** 1^30,4" 4-12,6*/4-13,4* 4-91,8** 4-зз,з** 4-42,2*74-26,3** 4-84,4** 4-31** 4-28,6*74-25,6**
Нифедипин ретард 40 мг/сут 1^38,7" ■о 4-25,6*74-17,6** 145,5** ■о 4-28,1*74-20,4** ■о ■о 4-9,2*/4-8,6* — — —
Эналаприл 20 мг/сут 147,8* 4-зз** 4-12,7*/4-9,8* 122,7* 4-40** 4-24,5**/4-25,4** 1^38,9" 4-49,4** 4-28**/4-35,7** 1^23,5* 4-46,7** 4-32,1**/4-30**
Лозартан 50 мг/сут ■о 4-28,5* 4-10,1*/4-7,4* Тзо* 4-40** 4-29,7"/4-22" 143,1* 4-40,5** 4-26,3**/4-25,7** 1^40« 4-41,7** 4-27**/4-23**
Обозначения: ГХТ — гидрохлортиазид; АРП — активность ренина плазмы (нг/мл/час); ПКА — плазменная концентрация альдостерона (нг/дл); САД — систолическое АД (мм рт.ст.); ДАД — диастолическое АД (мм рт.ст.); * — р < 0,05 — 0,01; ** — р < 0,01.
эналаприла и лозартана, т. е. причины парадоксального эффекта ИАПФ и БРА. Эналаприл и лозартан вызывают существенный рост АРП (эналаприл в дозе 20 мг/сут повышал АРП в 9-70 раз и более от исходного уровня, а лозартан в дозе 50 мг/сут — в 9-10 раз) и в результате многократно увеличивают образование ангиотензина I, а последний, в свою очередь, способствует компенсаторному и адекватному повышению АПФ. На наш взгляд, в этих условиях ИАПФ блокируют малую часть повышенного АПФ. Оставшаяся часть АПФ, не связанная с лекарством, приводит к увеличению концентрации циркулирующего ангиотензина II (" ускользание анти-альдостеронового эффекта ИАПФ"), в результате чего увеличивается синтез альдостерона в корковых слоях надпочечников. А лозартан не способен эффективно блокировать АТ I рецепторы в условиях чрезмерно повышенной концентрации циркулирующего ангиотензина II (" ускользание антиальдостеронового эффекта БРА"). Однако, несмотря на повышение концентрации циркулирующего ангиотензина II и ПКА, оба препарата у всех больных существенно снижают АД, что можно связать с блокадой РАС сосудистой стенки и повышают АРП, что можно связать с блокадой тканевой РАС в ЮГА почек. Можно было бы предположить, что повышение АРП и снижение АД могло быть связано с активацией брадикининового пути, однако известно, что БРА, в отличие от ИАПФ, не влияют на киназу II. Необходимо отметить, что дальнейшее увеличение доз эналаприла и лозартана до максимальных не приводило к снижению ПКА, а добавление к лечению БАБ — атенолола, уменьшая АРП, приводило к обратной последовательности указанных процессов и способствовало снижению ПКА даже ниже исходного уровня. Поскольку оба препарата блокируют тканевую РАС, их применение в этой группе больных, на наш взгляд, предпочтительно, особенно когда они комбинируются с начальными дозами БАБ.
У больных с АРП=0,22 до 1,0 нг/мл/час и ПКА: АРП=5-23 оптимальным антигипертензивным эффектом обладают нифедипин ретард и гидрохлортиазид. Однако ГХТ повышает ПКА, но это увеличение не приводит к развитию гиперальдостеронизма, что может позволить его назначение в этой подгруппе больных. Лучше ГХТ назначать в комбинации с ИАПФ и БРА для устранения повышенной ПКА. АК в данной подгруппе больных приводит к снижению АД до целевого уровня у всех пациентов. Эналаприл и лозартан в этой подгруппе больных, в отличие от предыдущей, всегда снижают ПКА, однако не оказывают достаточного антигипертен-зивного эффекта. С увеличением ПКА: АРП>23 в подгруппе больных с АРП=0,22 до 1,0 нг/мл/час натрий -обусловленные процессы усиливаются — нарастает гиперволемия, внутриклеточное содержание Са2+, в результате усиливается действие ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов. В этой ситуации обычно диуретики вызывают более существенный натрий-уретический и диуретический эффект, однако
активизация РААС и САС становится препятствием для снижения АД. ГХТ вызывает повышение альдостерона, а отношение ПКА: АРП не снижается до нормы. Напротив, антигипертензивный эффект АК, ИАПФ и БРА усиливается. Повышение периферической парасимпатической афферентации с ростом гиперволемии подавляет активность САС [11], и поэтому БАБ не оказывают оптимального антигипертензивного эффекта. Нифедипин ретард, несмотря на выраженный антиги-пертензивный эффект, не влиял на ПКА и не снижал ПКА: АРП до нормы. ИАПФ и БРА оказались препаратами выбора, поскольку они практически у всех больных нормализовали АД, ПКА и ПКА: АРП. Необходимо иметь в виду, что эналаприл в дозе 20 мг/сут в 58,3% случаев при ПКА: АРП>50 вызывал переход к гиперренино-вому профилю крови, что требовало добавления к терапии атенолола.
С ростом АРП гиперволемия уменьшается и на уровне АРП=1,0 нг/мл/час она сменяется нормоволемией. С дальнейшим ростом АРП наблюдаются и больные с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК). У больных с NР АГ при нормоальдостеронизме оптимальный антигипертензивный эффект наблюдался только при применении нифедипина ретард. Было отмечено, что препарат снижает АД до целевого уровня у всех больных без существенного влияния на РААС. У больных NР АГ с гиперальдостеронизмом нифеди-пин ретард не влияет на уровень ПКА и поэтому в данной подгруппе больных их назначение нецелесообразно. Препаратами выбора в этом случае остаются ИАПФ или БРА, так как они снижают ПКА и ПКА: АРП до нормы, однако у 85,3% больных при применении эналаприла в дозе 20 мг/сут и у 24,2% больных при применении лозартана в дозе 50 мг/сут отмечается переход к гиперрениновому профилю крови, что требует добавления к терапии БАБ.
У больных с ГР АГ с ПКА: АРП<5 применение диуретиков может усиливать имеющийся дефицит ОЦК, характерный для большинства этих больных; АК не обладают достаточным антигипертензивным эффектом и не подавляют повышенной АРП и ПКА; ИАПФ и БРА высокоэффективны в плане снижения АД, однако, существенно снижая ПКА, они могут усугубить изначально имеющийся дефицит ОЦК. Кроме того, ИАПФ и БРА не снижают АРП, а, наоборот, еще больше повышают ее. Для лечения больных ГР АГ единственными препаратами выбора являются БАБ и, возможно, в будущем — ингибиторы ренина. БАБ снижают АРП, ПКА и АД до целевого уровня, повышая ПКА: АРП, устраняют имеющийся дефицит объема циркулирующей крови. Однако при применении высоких доз атенолола у 48,6% больных отмечается рост ПКА: АРП более 23, что требует дополнительного назначения ИАПФ или БРА.
Что же касается больных с исходно повышенной активностью САС, то у них всегда эффективны БАБ в плане снижения АД. Однако, необходимо учитывать,
Ахадов Ш.В. —
Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов первой линии
что атенолол в группе больных с АРП<3,0 нг/мл/час дозозависимо увеличивает ПКА и ПКА: АРП. Для устранения этих негативных эффектов есть два пути: либо добавление к терапии препаратов, снижающих ПКА (ИАПФ и БРА), либо замена атенолола верапамилом SR. Однако верапамил, в отличие от БАБ, не влияет на АРП. По этой причине он не может быть альтернативой БАБ при устранении вызванного ИАПФ реактивного повышения АРП и при лечении больных ГР АГ. Атенолол может быть заменен верапамилом SR только в подгруппе больных с АРП=0,22 до1,0 нг/мл/час и у больных с нор-морениновым нормоальдостеронизмом, поскольку в этой подгруппе больных нет необходимости в снижении АРП.
Выводы
1. При нормальной активности САС препаратами выбора в монотерапии больных НР АГ с АРП<0,22 нг/ мл/час являются ИАПФ и БРА; больных с АРП=0,22 до 1,0 нг/мл/час и ПКА: АРП= 5-23 - АК, ГХТ; с ПКА:
Литература
1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. For the Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies//Lancet 2002; 360:1903-13.
2. Collins R, Peto R, MacMahon S. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short-term reduction of blood pressure// Lancet. 1990; 355;827-839.
3. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and risk of stroke and coronary disease//Br Med Bull 1994; 50:272-298.
4. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology; 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension// J Hypertens 2007; 1105-87.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black H et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (complete version) // Hypertension 2003; 42: 1206-52.
6. Staessen JA, Li Y, Thijs L et al. Blood Pressure Reduction and Cardiovascular Prevention: An Update Including the 2003-2004 Secondary Prevention Trials // Hypertens Res 2005; 28(5); 385407.
АРП=23,1- 50 — ИАПФ, БРА, а при отсутствии гипераль-достеронизма — и АК; с ПКА: АРП=50,1-106 — БРА, в меньшей степени — ИАПФ; больных норморениновой АГ с нормоальдостеронизмом — АК, с гиперальдостеро-низмом — ИАПФ и БРА; в терапии больных гиперрени-новой АГ и ПКА: АРП<5 — БАБ.
2. Больным с АРП<0,22 нг/мл/час, ПКА: АРП>50, АРП=1,0-3,0 нг/мл/час для достижения нормализации АД и показателей РААС целесообразно к лечению ИАПФ или БРА добавление БАБ.
3. При повышенной активности САС монотерапия БАБ в большинстве случаев оптимальна у больных с ГР АГ и ПКА: АРП<5, у которых имеются одновременно высокая концентрация плазменного ангиотензина II и повышенный синтез катехоламинов; у больных с низко- и норморениновым профилем крови в подгруппе больных с уровнем ПКА: АРП=5-23 альтернативой БАБ может служить верапамил SR, а в остальных подгруппах больных БАБ или верапамил SR целесообразно применять в комбинации с ИАПФ или БРА.
7. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review// JAMA, 1998;279;1303-1307.
8. Hanson L., Lindholm L.H., Niskanen L., et al. For the Captopril Prevention Project (CAPP) study group. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on carciovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPP) randomised trial // Lancet 1999; 353: 611—6.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. For LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet 2002; 359: 995—1003.
10. Staessen JA, Wang JG. Blood-pressure lowering for the secondary prevention of stroke // Lancet 2001; 358; 1026-1027.
11. Ахадов Ш.В, Рузбанова Г.Р, Молчанова Г.С, и др. Оценка активности и клиническое значение симпатоадреналовой системы у больных артериальной гипертензией//Российский кардиологический журнал. 2009, №2, стр.13-17.
12. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность АГ в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика забол-й и укрепление здоровья. 2001, №2, 3-7.
Abstract
The study investigated the rational antihypertensive therapy in 966 patients with essential arterial hypertension (AH) and various renin-angiotensin blood profiles. Mean age was 51,4±10,2 years, mean systolic blood pressure (SBP) — 193,3±7,4 mm Hg, and mean diastolic BP (DBP) — 113,3± 4,8 mm Hg. Plasma renin activity (PRA; normal levels 1,0-3,0 ng/ml/h) and plasma aldosterone concentration (PAC; normal levels 5-23 ng/dl) were measured by radio-immune methods. The normal ratio of PAC (ng/dl) to PRA (ng/ml/h) is 5-23. It was demonstrated that in patients with PRA<0,22 ng/ml/h, the main monotherapy medications were angiotensin II receptor antagonists (ARA) and angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI). In patients with PRA 0,22-1,0 ng/ml/h and PAC: PRA ratio 5-23, the main monotherapy medications were calcium antagonists (CA) and hydrochlorothiazide; in patients with PAC: PRA ratio >23 — ACEI and ARA; in patients with PRA 1,0-3,0 mg/ml/h and nor-moaldosteronism — CA; in patients with PRA >3,0 ng/ml/h and PAC: PRA ratio <5 — beta-adrenoblockers.
Key words: Renin, aldosterone, hydrochlorothiazide, enalapril, losartan, atenolol, nifedipine retard.
Поступила 26/07-2009
© Коллектив авторов, 2010
E-mail: [email protected]
Тел.: (495) 707-98-22
[Ахадов Ш.В. — врач-кардиолог, Рузбанова Г.Р.(*контактное лицо) — заместитель главного врача по лечебной работе, Молчанова Г. С. — ст.науч.сотр., лаборатории гормонов].
