CC BY
32
УДК 615:616.379-008.64
DOI 10.21685/2072-3032-2019-1-11
Т. В. Уланова, Е. А. Тужилкина, Н. С. Русейкин
СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ ГРУППЫ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА И МЕКСИДОЛА НА ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ ПРИ ИНДУЦИРОВАННОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Аннотация.
Актуальность и цели. Эксперты Всемирной организации здравоохранения оценивают сахарный диабет как эпидемию неинфекционного заболевания. У многих пациентов, обращающихся за помощью в медицинские учреждения, уже выявляются клинические признаки осложнений. Своевременное назначение инсулинотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов способствует улучшению качества жизни, однако частота осложнений данного заболевания не снижается. В связи с этим продолжается поиск новых лекарственных соединений, корригирующих патогенетические нарушения при сахарном диабете, способных существенно снизить частоту осложнений, а следовательно, снизить риск инвалидизации и смертности.
Материалы и методы. Для проведения экспериментального исследования были выбраны белые крысы мужского и женского пола, достигшие половоз-релости, массой 185-230 г, содержащиеся в помещении вивария в стандартных условиях; у которых был искусственно вызван сахарный диабет. Использовали аллоксан 135 мг на килограмм веса (данное вещество разрушает ß-клетки поджелудочной железы и приводит к резкому снижению выработки инсулина), в качестве средств коррекции были выбраны фумарат 3-Гидро-ксипиридина (3-ГП), никотинат 3-ГП и мексидол.
Результаты. Никотинат 3-ГП и фумарат 3-ГП снижают уровень глюкозы крови на фоне индуцированного диабета. Фумарат 3-ГП усиливает и удлиняет действие инсулина, а также снижает уровень адреналовой гликемии.
Выводы. В результате проведенного исследования было доказано гипогли-кемическое действие фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП, а также инсулинпо-тенцирующее и антиадренергическое действие фумарата 3-ГП на подопытных крыс, что сопровождалось отсутствием летальности.
Ключевые слова: сахарный диабет, фумарат 3-ГП, никотинат 3-ГП.
T. V. Ulanova, E. A. Tuzhilkina, N. S. Ruseykin
COMPARISON OF THE EFFECT OF NEW CONNECTIONS FROM THE GROUP 3-HYDROXYPYRIDINE AND MEXIDOL ON THE EXCHANGE PROCESS IN DIABETES-INDUCED DIABETES
Abstract.
Background. WHO experts evaluate type diabetes mellitus as a non-communicable disease epidemic. Clinical signs of complications are already being
© Уланова Т. В., Тужилкина Е. А., Русейкин Н. С., 2019. Данная статья доступна по условиям всемирной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/), которая дает разрешение на неограниченное использование, копирование на любые носители при условии указания авторства, источника и ссылки на лицензию Creative Commons, а также изменений, если таковые имеют место.
identified in many patients who seek help from medical institutions. Timely administration of insulin therapy and oral hypoglycemic agents helps to improve the quality of life, but the frequency of complications of this disease does not decrease. In this regard, the search for new medicinal compounds continues, corrective pathoge-netic disorders in diabetes mellitus, able to significantly reduce the frequency of complications and, consequently, reduce the risk of disability and mortality.
Materials and methods. For the study used white rats of male and female sexually mature, weighing 185-230g, kept in the vivarium room in standard conditions; who have been artificially caused by diabetes. Used: alloxan 135 mg. per kilogram of weight (this substance destroys the pancreatic p-cells and leads to a sharp decrease in insulin production), fumarate 3-hydroxypyridine (3-GP), nicotinate 3-GP and mexidol were chosen as means of correction.
Results. Nicotinate 3-GP and Fumarat 3-GP reduces the blood glucose level against the background of induced diabetes. Fumarate 3-GP enhances and prolongs the effect of insulin, and also reduces the level of adrenal glycemia.
Conclusions. As a result of the study, the hypoglycemic effect of fumarate 3-GP and nicotinate 3-GP, as well as the insulin potentiation and antiadrenergic effect of fumarate 3-GP on experimental rats, which was accompanied by the absence of mortality, was proved.
Keywords: diabetes, fumarate 3-GP, nicotinate 3-GP.
Введение
Диабет является наиболее распространенным хроническим заболеванием среди лиц работоспособного возраста не только на территории России, но и в большинстве стран мира. Одним из клинических проявлений данной патологии является повышенный уровень сахара в крови. Поджелудочная железа меньше вырабатывает инсулина или инсулин используется организмом малоэффективно, это ведет к формированию инсулинорезистентности. Ресурсы поджелудочной железы со временем истощаются, так как инсулин вырабатывается в большом количестве, и она перестает вырабатывать необходимое количество гормона [1].
У пациентов с данным недугом чаще, чем у остальных групп населения, развиваются патологии в сердечно-сосудистой системе, являющиеся основной причиной инвалидизации и смертности.
У пациентов с сахарным диабетом в 3 раза чаще встречается ишемиче-ская болезнь сердца, чем у пациентов без данной патологии того же возраста, такие больные подвержены в 2 раза больше острым нарушениям мозгового кровообращения. Через 9 лет после установления данного диагноза у многих пациентов развиваются макрососудистые осложнения, а у каждого десятого -осложнения, связанные с поражением микроциркуляторного русла. На современном этапе диабет остается основным источником слепоты и терминальных стадий болезни почек [2].
Выяснено, что у людей без диабета атеросклерозу подвергаются крупные сосуды, например аорта в зоне бифуркации, а у лиц с нарушением выработки инсулина в процесс вовлекаются и более мелкие артерии.
Изменчивость уровня глюкозы в организме здоровых людей в обычных условиях находится в очень узком интервале, характерны низкая вариабельность, высокая стабильность и низкая экспозиция гипергликемии.
Важно, что в физиологических условиях концентрация сахара в плазме зависит от относительной скорости, с которой глюкоза поступает в циркуляцию крови, а также от скорости снижения глюкозы и распределения ее на уровне клеток-мишеней. У лиц, страдающих диабетом, развиваются патогенетические нарушения, приводящие к стабильно высокому уровню глюкозы в крови [3]. По данным ряда исследований установлено позитивное влияние производных 3-ГП на обменные процессы [4], в связи с этим было продолжено изучение фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП на модели индуцированного аллоксанового диабета.
Цель работы: исследовать метаболическую активность фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП на фоне индуцированного диабета.
Исходя из цели, поставлены задачи:
1. Проанализировать литературу по данной теме.
2. Изучить действие соединений и препаратов сравнения на уровень гликемии крыс при аллоксановом диабете.
3. Изучить стимулирующее действие фумарата 3-ГП, никотината 3-ГП на выработку инсулина.
4. Изучить метаболическую антиадренергическую активность фумарата 3-ГП, никотината 3-ГП.
Объект исследования: белые нелинейные крысы массой 185-230 г обоего пола, достигшие половозрелости, содержащиеся в условиях стандартного вивария.
Предмет исследования: кровь подопытных животных с индуцированным сахарным диабетом без терапии (контрольная группа) и на фоне терапии изучаемыми соединениями.
Гипотеза исследования: фумарат 3-ГП, никотинат 3-ГП оказывают са-хароснижающее действие при диабете.
Методы исследования
При исследовании использовались практические методы: все данные получены опытным путем. Манипуляции, в которых использовали лабораторных животных, проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных». С целью имитирования аллоксанового сахарного диабета белым крысам вводили аллоксан в дозе 135 мг/кг внутрибрюшинно. Фумарат 3-ГП и никотинат 3-ГП и мексидол вводили через 12 дней после введения аллоксана внутримышечно в дозе 50 мг/кг в течение 10 дней. Мексидол приобретали в ближайшей аптеке. Фумарат 3-ГП и никотинат 3-ГП были синтезированы в Институте физики и химии Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарёва. По истечении эксперимента животных выводили из эксперимента путем декапи-тации после предварительного использования фторотана. Значение глюкозы в крови находили с помощью глюкометра «Акку чек». Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью пакета статистических программ «Excel» на персональном компьютере. Статистическая обработка результатов включала расчеты средних арифметических значений (М), ошибок средних (±m), достоверности различия средних арифметических (р) с помощью ¿-критерия Стьюдента. Значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты
В контрольной группе после введения аллоксана уровень сахара в крови крыс был достоверно (р* < 0,001) больше, чем у крыс из группы, в которой не вызывали искусственный диабет. У животных из группы, в которой вводили фумарат 3-ГП, уровень глюкозы был достоверно (р < 0,05) ниже - почти в 2 раза, чем у крыс из контрольной группы. В сыворотке крови крыс, получавших мексидол, уровень глюкозы ниже на 36 % (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой. Введение никотината 3-ГП приводило к снижению уровня гликемии, но изменения были недостоверны (р > 0,05) (рис. 1).
Рис. 1. Гистограмма. Показатели глюкозы крови крыс
Примечание: степень достоверности: р* < 0,001 по отношению к интактным крысам; р** < 0,05 по отношению к группе контроля.
После изучения стимулирующего действия фумарата 3-ГП, никотината 3-ГП и мексидола на выработку инсулина получили следующие результаты:
• Через 1 ч введения 1 ЕД инсумана базала глюкоза сыворотки крови крыс из контрольной группы достоверно снизилась на 27 % по отношению к исходному значению; уровень глюкозы снизился на 24 % при введении фумарата 3-ГП и мексидола (р < 0,05) (рис. 2).
• Через 5 ч значение глюкозы сыворотки крови животных из группы контроля составило 7,5 ммоль/л. В группах никотината 3-ГП, фумарата 3-ГП, мексидола уровень сахара крови животных находился в норме (рис. 3).
В контрольной группе после использования инсумана базала через 10 ч препарат терял свое действие, уровень сахара был 16,8 ммоль/л. У белых крыс в группе, в которой применяли фумарат 3-ГП и мексидол, сахаросни-жающий эффект 1 ЕД инсумана базала сохранялся - уровень глюкозы в пределах нормы (рис. 4).
Сравнение данных показало, что введение фумарата 3-ГП в дозе 50 мг на килограмм веса в течение 10 дней потенцирует и удлиняет действие инсулина, вводимого экзогенно.
14 12 10 8 6 4 2 0
12,9*
8,7
6,2* 6,6*
Контроль Фумарат 3- Мексидол Никотинат ГП 50 мг/кг 50 мг/кг 3-ГП мг/кг
Рис. 2. Действие препаратов на выработку инсулина через 1 ч после использования экзогенного инсулина (инсумана базала)
Примечание: степень достоверности: р* < 0,001 по отношению к интактным крысам.
□ Уровень глюкозы в крови через 5 часов
Фумарат 3-ГП
3,6
Мексидол 4,2
Никотинат 3-ГП
5,6
Контроль
7,5
Рис. 3. Действие никотината 3-ГП, фумарата 3-ГП и мексидола на выработку инсулина через 5 ч после использования экзогенного инсулина (инсумана базала)
На крысах изучено антиадренергическое действие фумарата 3-ГП, никотината 3-ГП. Антиадренергическое действие определяли по способности блокирования у сытых животных гипергликемизирующего действия адреналина (рис. 5).
Медленное увеличение уровня сахара в крови животных наблюдается в группе, в которой применяли фумарат 3-ГП, к концу 3 ч после адреналино-
вой нагрузки отмечался регресс уровня глюкозы к первоначальным значениям. В группе, в которой применяли мексидол, отмечено увеличение уровня глюкозы через 30 мин на 0,6 ммоль/л. В группе контроля уровень глюкозы повысился быстро и увеличился еще на 30 % после введения адреналина. В группе крыс, получавших никотинат 3-ГП, достоверных изменений не выявлено.
18 1б 14 12 10 8 б 4 2 О
Фумарат З-ГП Мексидол Никотинат 3-ГП Контроль
4,04 4,4 7,9 16,8
□ Уровень глюкозы в крови через 10 часов
Рис. 4. Гистограмма. Действие никотината 3-ГП, фумарата 3-ГП и мексидола на выработку инсулина через 10 ч после использования экзогенного инсулина (инсумана базала)
20 18 1б 14 12 10 8 б 4 2 О
.4
/у
¿ у
Л
с
s
□ Уровень сахара в крови, ммоль/л Первоначальный
□ Уровень сахара в крови, ммоль/л Через 30 минут
□ Уровень сахара в крови, ммоль/л Через 3 часа
Рис. 5. Антиадренергическое действие никотината 3-ГП, мексидола, фумарата 3-ГП
Из данных, которые были получены на модели искусственно вызванного диабета, следует, что фумарат 3-ГП обладает антиадренергической ак-
тивностью, а также способен усиливать и удлинять действие введенного инсулина.
Выводы
1. Фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг проявляет метаболическое антиадре-нергическое действие на модели аллоксанового диабета.
2. Фумарат 3-ГП обладает инсулинопотенцирующим действием.
3. На искусственно вызванной модели сахарного диабета установлено гипогликемическое действие новых производных 3-ГП (фумарата 3-ГП и ни-котината 3-ГП).
Заключение
Таким образом, проведенное исследование на белых крысах доказало высокую фармакологическую активность препаратов из группы производных 3-ГП. Гипогликемическую активность никотината 3-ГП и фумарата 3-ГП, ан-тиадренергическую и инсулинопотенцирующую активность фумарата 3-ГП можно активно использовать с целью лечения больных, страдающих метаболическими нарушениями. Полученные нами результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения препаратов из группы 3-Гидрокси-пиридина с последующим включением их в схему терапии диабета.
Библиографический список
1. Шуварова, Е. А. Сахарный диабет 2 типа: белый сахар не при чем / Е. А. Шу-варова, А. А. Кива, Л. И. Маркво // Молодой ученый. - 2016. - № 26-2. - С. 50-52.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : клинические рекомендации / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. -Вып. 4. - Москва, 2009. - С. 101.
3. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А. С. Аметов. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 278 с.
4. Исследование влияния новых производных 3-Гидроксипиридина и препаратов сравнения на выживаемость и некоторые биохимические показатели крови белых крыс при экспериментальном диабете / Т. В. Уланова, В. И. Инчина, Н. С. Русей-кин, С. В. Худойкина, Э. В. Романова // Вестник Мордовского университета. -2016. - Т. 26, № 2. - С. 180-191.
References
1. Shuvarova E. A., Kiva A. A., Markvo L. I. Molodoy uchenyy [Young scientist]. 2016, no. 26-2, pp. 50-52. [In Russian]
2. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy pomoshchi bol'nym sakharnym diabetom: klinicheskie rekomendatsii [Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus: clinical guidance]. Eds. I. I. Dedov, M. V. Shestakova. Issue 4. Moscow, 2009, p. 101. [In Russian]
3. Ametov A. S. Sakharnyy diabet 2 tipa. Problemy i resheniya [Type 2 diabetes. Problems and Solutions]. Moscow: GEOTAR-Media, 2015, 278 p. [In Russian]
4. Ulanova T. V., Inchina V. I., Ruseykin N. S., Khudoykina S. V., Romanova E. V. Vest-nikMordovskogo universiteta [Bulletin of Ogarev Mordovia University]. 2016, vol. 26, no. 2, pp. 180-191. [In Russian]
Уланова Татьяна Вячеславовна кандидат медицинских наук, доцент, кафедра нормальной и патологической физиологии с курсом гигиены, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарёва (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: tatyana_304@mail.ru
Ulanova Tat'yana Vyacheslavovna Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of normal and pathological physiology with a course of hygiene, National Research Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Тужилкина Екатерина Алексеевна студентка, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарёва (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: tuzhilkinacatherine@yandex.ru
Tuzhilkina Ekaterina Alekseevna Student, National Research Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Русейкин Николай Сергеевич кандидат медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной и патологической физиологии с курсом гигиены, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарёва (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: nsruseikin@yandex.ru
Ruseykin Nikolay Sergeevich Candidate of medical sciences, professor, head of the sub-department of normal and pathological physiology with a course of hygiene, National Research Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Образец цитирования:
Уланова, Т. В. Сравнение влияния новых соединений из группы 3-гидроксипиридина и мексидола на обменные процессы при индуцированном сахарном диабете / Т. В. Уланова, Е. А. Тужилкина, Н. С. Русейкин // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2019. - № 1 (49). - С. 104-111. - DOI 10.21685/2072-3032-2019-1-11.
