CC BY
21
вать комплексное обследование больных в короткие сроки.
Выводы
Лечебно-диагностический алгоритм у пациентов с МШ должен включать проведение цистоскопии и по показаниям в кратчайшие сроки ТУР-биопсию мочевого пузыря, что позволяет своевременно выявить РМП на ранней стадии опухолевого роста. Раннее хи-
рургическое лечение больных МШ при выявлении грубых изменений уротелия оправдано в качестве вторичной профилактики плоскоклеточного РМП.
При вероятности развития шРМП в течение 10-20 лет с момента заражения шисто-сомой необходима этапная диспансеризация больных МШ с регулярным эндоскопическим контролем состояния уротелия.
Сведения об авторах статьи: Старцев Владимир Юрьевич - д.м.н., профессор кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. Адрес: 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2. E-mail: vlad_startsev@mail.ru. Колмаков Антон Юрьевич - врач-уролог Клинического госпиталя г. Лобиту, провинция Бенгела (Ангола). E-mail: Antonkol_030275@mail.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Урология: учебник для вузов / Лопаткин Н.А. [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 520 с.
2. El-Harvey, M.A. The epidemiology of schistosomiasis in Egypt: Gharbia Governorate // M.A. El-Harvey, M.M. Amr, A.B. Abdel-Rahman // Am. J. Trop. Med. Hyg., - 2000. - Vol. 62. - P. 42-48.
3. Mokhtar, N. Cancer pathology registry 2003-2004 and time trend analysis NCI / N. Mokhtar, I. Gouda, I. Adel. - Cairo: El Sheraa Press, National Cancer Institute, Cairo University, 2007. - P. 102-127
4. Clinical presentations of schistosoma hematobium: three case reports and review / K. Xue [et al.] // Can. J. Urol. - 2011. - Vol. 18, № 3. -Р. 5757-5762.
5. Controversies and challenges in research on urogenital schistosomiasis-associated bladder cancer / J. Honeycutt [et al.] // Trends Parasitol. - 2014. - Vol. 30, №2 7. - Р. 324-332.
6. Human schistosomiasis / B. Gryseels [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1106-1118.
7. Ploeg, M. The present and future burden of urinary bladder cancer in the world / M. Ploeg, K.K. Aben, L.A. Kiemeney // World. J. Urol. -2009. - Vol. 27. - P. 289-293.
8. IARC Working Group on the Evaluation of Cardiogenic Risks to Humanos. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori / IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum., 1994. - Vol. 61. - P. 1-241.
9. Staging and reporting of urothelial carcinoma of the urinary bladder / Cheng L. [et al.] // Mod. Pathol. - 2009. - Vol. 22, Suppl. 2. - Р. 70-95.
10. Salem, H.K. Changing patterns (age, incidence, and pathologic types) of schistosoma-associated bladder cancer in Egypt in the past decade / H.K. Salem, S. Mahfouz // Urology. - 2012. - Vol. 79. - Р. 379-383.
11. Shokeir, A.A. Squamous cell carcinoma of the bladder: pathology, diagnosis and treatment / A.A. Shokeir // BJU Int. - 2004. - Vol. 93. -Р. 216-220.
12. Visnjar, T. Hyperplasia as a mechanism for rapid resealing urothelial injuries and maintaining high transepithelial resistance / T. Visnjar, P. Kocbek, M.E. Kreft // Histochem. Cell Biol. - 2012. - Vol. 137, № 2. - Р. 177-186.
УДК 616.65-006.6-08:534.292 © Р.Н. Фомкин, В.М. Попков, Т.В. Шатылко, 2015
Р.Н. Фомкин, В.М. Попков, ТВ. Шатылко СРАВНЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЙ БИОХИМИЧЕСКОГО РЕЦИДИВА ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРОСТАТЫ ВЫСОКОИНТЕНСИВНЫМ ФОКУСИРОВАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОМ
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов
Цель - сравнить специфичность и чувствительность различных определений биохимического рецидива у больных раком предстательной железы, прошедших лечение с помощью высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU) для определения наиболее точного предиктора клинического рецидива после HIFU-аблации. В качестве возможных индикаторов биохимического рецидива рассматривались пороговые значения простатспецифического антигена (PSA), «PSA надир плюс», скорость прироста PSA, время удвоения PSA, а также рекомендации ASTRO. Для каждого из этих определений оценивались чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценность в отношении клинического рецидива. Были проанализированы данные 285 пациентов (стадия не выше T2, уровень PSA не выше 15 нг/мл, сумма баллов Gleason не более 7). Биохимическими параметрами, лучше всего предсказывающими клинический рецидив, оказались «PSA надир плюс» 1,1-1,3 нг/мл, скорость прироста PSA больше 0,3 нг/мл в год и время удвоения PSA 1,25-1,75 года.
Ключевые слова: рак простаты, HIFU, PSA, биохимический рецидив.
R.N. Fomkin, V.M. Popkov, T V. Shatylko COMPARISON OF BIOCHEMICAL RELAPSE DEFINITIONS AFTER TREATMENT
OF PROSTATE CANCER WITH HIGH-INTENSITY FOCUSED ULTRASOUND
Objective is to compare the sensitivity and specificity of the various definitions of biochemical recurrence in patients with prostate cancer treated by means of high-intensity focused ultrasound (HIFU), to determine the most accurate predictor of clinical relapse after HIFU-ablation. Thresholds of PSA, "PSA nadir plus" growth rate PSA, doubling time PSA, as well as recommendations ASTRO were considered as possible indicators of biochemical recurrence. For each of these definitions we evaluated the sensitivity,
specificity, positive and negative predictive value for clinical recurrence. Results: Data from 285 patients were analyzed (stage not higher than T2, the level of PSA is not higher than 15 ng / ml, Gleason score less than 7). Biochemical parameters, the best in predicting clinical relapse, were "PSA nadir plus" 1.1-1.3 ng / ml, the rate of increase PSA greater than 0.3 ng / mL per year and doubling time of PSA 1.25-1.75 years.
Key words: prostate cancer, HIFU, PSA, biochemical recurrence.
Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU) - минимально инвазивный способ лечения локализованного рака предстательной железы [1]. Ранее использовались разные критерии для определения эффективности HIFU-аблации. Под полным ответом на терапию понималось сочетание негативной контрольной биопсии и уровня простатспецифи-ческого антигена (PSA) менее 4 нг/мл. Недостаток этой формулировки в том, что она не демонстрирует возможного излечения. В исследовании 82 пациентов Gelet et al. [2] дали более строгие критерии - лечение считалось неудачным при любой положительной биопсии или трех последовательных повышениях уровня PSA со скоростью прироста 0,75 нг/мл и более в год. Это отразилось на выживаемости без прогрессии - 62% при среднем сроке наблюдения 17,6 месяца. Те же критерии использовались Uchida et al. [3] у меньшей группы (из 20 пациентов), что дало 100% успех лечения при среднем периоде наблюдения 13,5 месяца. В 2005 году Французской ассоциацией урологов были изданы рекомендации, в которых указано, что биопсия после HIFU не нужна при надире PSA менее 1 нг/мл, но должна выполняться при трех последовательных повышениях уровня PSA за три месяца. Определение излеченности, данное Американским обществом лучевой терапии и онкологии (ASTRO) применительно к исходу лечения после HIFU, подразумевает биохимический рецидив при трех последовательных увеличениях уровня PSA после достижения надира, а датой начала рецидива считается средний момент между датой надира и первым эпизодом повышения PSA или любым эпизодом, который спровоцировал начало спасительной терапии.
При использовании определения ASTRO применительно к пациентам после HIFU-аблации частота успеха составила 85, 77 и 47% при среднем времени наблюдения 14 месяцев в группах с низким, средним и высоким онкологическими рисками соответственно [4,5]. В последних исследованиях по HIFU применялось определение ASTRO, пересмотренное на конференции в Фениксе (2005), "PSA надир плюс" 2 нг/мл, то есть рост уровня PSA на 2 нг/мл выше надира. В исследовании Blana et al. [6] 140 пациентов со средним периодом наблюдения 6,4 года был приведен показатель выживаемости без биохимического рецидива 77 и 69% на срок 5 и 7 лет соот-
ветственно. Uchida et al. [3] сообщали об интерпретации надира PSA как предиктора клинического рецидива. В исследовании, включавшем 115 пациентов после HIFU-аблации, было обнаружено, что при надире 0-0,2 нг/мл частота клинического рецидива составляла 11% (4 из 36 пациентов) по сравнению с 46% (17 из 37) при надире 0,21-1,0 нг/мл и 48% (20 из 42) при надире более 1 нг/мл.
Целью данного исследования было сравнение специфичности и чувствительности разных определений биохимического рецидива (включая ASTRO и его пересмотренную версию) у пациентов, подвергшихся HIFU-аблации простаты, чтобы установить наиболее точный предиктор клинического рецидива [7,8,9].
Материал и методы
В клинике урологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского метод высокоинтенсивной сфокусированной ультразвуковой аблации для лечения локализованного рака простаты применяется с февраля 2009 г. Результаты и эффективность лечения мы проанализированы у 180 больных с морфологически доказанным при биопсии локализованным РП. Клинический рецидив определялся как любой случай, при котором была получена положительная биопсия после HIFU. Различные биохимические показатели (пороговые значения, "PSA надир плюс", скорость прироста и время удвоения PSA) исследовались на предмет их ассоциации с будущим клиническим рецидивом. Пороговые значения от 0,2 до 2,0 нг/мл оценивались с шагом в 0,1 нг/мл. Значения "PSA надир плюс" от "надир плюс 0,2 нг/мл" до "надир плюс 2,0 нг/мл" также были с шагом в 0,1 нг/мл. Скорость прироста PSA оценивалась с шагом 0,1 нг/мл в год в интервале от 0,1 до 1,0 нг/мл в год. Наконец, время удвоения PSA от 0,25 до 2 лет бралось с шагом в 3 месяца. Также оценивалось определение ASTRO (три последовательных повышения уровня PSA ) и его пересмотренный вариант на конференции в Фениксе («надир плюс 0,2 нг/мл»). Была установлена чувствительность (Ч), специфичность (С), положительная предиктивная (ПП) и негативная предиктивная (НП) ценность каждого биохимического определения.
Результаты и обсуждение
Критериям включения соответствовали 285 пациентов. Средний срок наблюдения за проанализированной когортой составил 4,7
года (2-10,9 года). Надир PSA составил 0,14 нг/мл (медиана), который был достигнут через 12,9 недели (медиана) после HIFU, медиана PSA на момент последнего контроля составляла 0,76 нг/мл (1,6-2,7). Клинический рецидив случился у 71 пациента (25%); у 6 из них - на основании положительного результата биопсии, у 47 - на основании начала дополнительной терапии, у 18 - на основании двух вышеперечисленных критериев. 43 пациентам проведены повторные HIFU-аблации, 15 -гормональная терапия, 7 - лучевая терапия.
При использовании порога PSA специфичность возрастала по мере увеличения уровня PSA, а чувствительность была оптимальной на низких значениях. Оптимальным предиктором рецидива (с высокими чувствительностью и специфичностью) было пороговое значение PSA 1,2-1,4 нг/мл (рис. 1).
О ? ; О:. од 1 ' M 1,8 7
Рис. 1. Значимость порога PSA как предиктора, нг/мл
Аналогично со значениями "PSA надир плюс" специфичность возрастала с увеличением параметра, а чувствительность была оптимальной ближе к надиру. "PSA надир плюс" от 1,1 до 1,3 нг/мл оказался оптимальным предиктором рецидива. Специфичность возрастала по мере увеличения скорости прироста PSA до 1,0 нг/мл в год параллельно с уменьшением чувствительности (рис.2).
Г.i - - " ? 0,9 1 ! 1,2 1,3 1,4 1г5 1,7 1,8 1,9 3
Рис. 2. Значимость показателя «PSA надир плюс» как предиктора, нг/мл
Оптимальным предиктором рецидива была скорость прироста PSA 0,3 нг/мл в год и более (рис.3). Увеличение скорости удвоения PSA, что означает меньшую степень прироста PSA, было ассоциировано с увеличением чув-
ствительности и уменьшением специфичности; период удвоения между 1,25 и 1,75 был оптимальным предиктором рецидива (рис. 4).
ад ад о.з о,а 0,5 о,б a? o,s 0,9 1 Рис. 3. Значимость скорости прироста PSA как предиктора, нг/мл в год
0,5 0,75 1 1,25 '.Л '.7- 2
Рис. 4. Значимость времени удвоения PSA как предиктора, годы
В настоящее время консенсус в отношении определения биохимического рецидива у пациентов после HIFU-аблации не достигнут, хотя в нескольких исследованиях принимались определения ASTRO и принятое на конференции в Фениксе; справедливо это или нет, остается неясным [10,11,12]. Целью этого исследования было найти специфичное для HIFU определение PSA-рецидива с помощью расчета чувствительности и специфичности ряда биохимических параметров. В нашей статистической модели различие между специфичностью и чувствительностью состоит в том, что специфичность подразумевает обнаружение местных рецидивов, метастазов или онкологическую смерть, а чувствительность подразумевает излечение. Биохимическими событиями, лучше всего предсказывающими клинический рецидив, в этом исследовании оказались достижение порогового уровня PSA 1,2-1,4 нг/мл, превышение уровня надира («PSA надир плюс») на 1,1-1,3 нг/мл, прирост PSA со скоростью более 0,3 нг/мл в год и время удвоения 1,25 и 1,75 года. Двумя конкретными показателями, более всего пре-диктивными в отношении клинического рецидива, являются «PSA надир плюс» 1,2 нг/мл и скорость прироста более 0,2 нг/мл в год. Авторы предлагают констатировать рецидив при повышении уровня PSA на 1,2 нг/мл от значе-
ния надира. Это определение более применимо в клинических условиях, чем основанное на скорости прироста PSA, и его легче применять из-за простоты и отсутствия проблем с ретроградной диагностикой.
Заключение
Определение биохимического рецидива, разработанное в ходе этого исследования, имеет значительно большую положительную предиктивную ценность, но все равно не превышает 55%. Это подразумевает, что в дополнение к любому из этих биохимических определений требуется оценка реальной клинической ситуации. В связи с возможностью вы-
полнения повторных HIFU-аблаций без существенного кумулятивного риска осложнений лечение с помощью HIFU может состоять из нескольких сеансов. Таким образом, если пациент достигает излечения после повторного сеанса, это не должно считаться биохимическим рецидивом, за исключением тех случаев, когда уровень PSA не снижается до значений, не превышающих уровень надира на 1,2 нг/мл или когда он впоследствии поднимается на 1,2 нг/мл от надира. Может потребоваться новое определение рецидива, которое брало бы в расчет количество сеансов HIFU для улучшения процесса отбора пациентов.
Сведения об авторах статьи:
Фомкин Роман Николаевич - к.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, с.н.с. НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. E-mail: rnfomkin@mail.ru.
Попков Владимир Михайлович - д.м.н., зав. кафедрой урологии, ректор ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
Шатылко Тарас Валерьевич - аспирант кафедры урологии ГБОУ ВПО ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, м.н.с. НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фомкин, Р.Н. Применение робота HIFU в лечении рака простаты / Р.Н. Фомкин, Б.И. Блюмберг // Уральский медицинский журнал. - 2012. - Т. 95, №3. - С.48-52.
2. Prostatic tissue destruction by high-intensity focused ultrasound: experimentation on canine prostate / A. Gelet [et al.] // J Endourol. -1993. - № 7. - Р. 249-53.
3. Transrectal high-intensity focused ultrasound for treatment of patients with stage T1b-2n0m0 localized prostate cancer: a preliminary report / T. Uchida [et al] // Urology. - Vol. 59(3). - P. 394-398.
4. Попков, В.М. Возможности прогнозирования рецидива рака простаты после HIFU-аблации с помощью математического моделирования / В.М. Попков, Р.Н. Фомкин, Б.И. Блюмберг // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 9, N° 2. - С. 314-320.
5. Попков, В.М. Прогностические факторы в оценке эффективности результатов лечения больных локализованным раком простаты с помощью HIFU-аблации / В.М. Попков, Р.Н. Фомкин, Б.И. Блюмберг // Саратовский научно - медицинский журнал. -2013. - Т. 9, № 1. - С.116-121.
6. High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience / A, Blana [et al.] // Urology. - 2004. -Vol. 63. - P. 297-300.
7. Фомкин, Р.Н. Лечение рака простаты у больных пожилого и старческого возраста высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком / Р.Н. Фомкин, П. В. Глыбочко, В.М. Попков // Клиническая геронтология. - 2011. - № 9-10. - С. 27-33.
8. Патоморфоз рака простаты при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU) / Р.Н. Фомкин [и др.] // Онкоурология. - 2013. - № 1. - С. 55-62.
9. Попков, В.М. Постоперационный мониторинг простатспецифического антигена (PSA) после лечения высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU) / В.М. Попков, Р.Н. Фомкин, Б.И. Блюмберг // Саратовский научно - медицинский журнал. - 2012. - Т 8, № 4.- С. 1001-1007.
10. Трехлетние результаты лечения локализованного рака простаты высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком / Р.Н. Фомкин [и др.] // Урология. - 2014. - № 1. - С. 37-44.
11. Фомкин, Р.Н. Сравнительная оценка послеоперационных осложнений после однократной и повторной HIFU-аблации локализованного рака простаты / Р.Н. Фомкин, В.М. Попков, Б.И. Блюмберг // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - Т.8, №2. - С.222-226.
12. Прогностическое значение молекулярно-биологических, морфологических и клинических маркеров в оценке эффективности лечения локализованного рака простаты высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком / Р.Н. Фомкин [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2013. - № 4. - С. 29-33.
