CC BY
48
СРАВНЕНИЕ ОЛАНЗАПИНА И ЗИПРАЗИДОНА: РЕЗУЛЬТАТЫ 28-НЕДЕЛЬНОГО ДВОЙНОГО СЛЕПОГО ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ШИЗОФРЕНИЕЙ*
A. Брейер, П. X. Берг, Дж. X. Такоре, Д. Набер, В. Ф. Гаттац,
П. Каваззони, Д. Дж. Уолкер, С. M. Ройчоудари, Дж. M. Кан
Атипичным антипсихотическим препаратам отдается предпочтение в лечении шизофрении, но отсутствует единое мнение по поводу их сравнительной эффективности. Наряду с данными, что антипсихотики, за исключением клозапина, имеют сравнимую эффективность (22, 27), другие исследования дали неоднозначные результаты (6, 11, 15, 23, 29, 30). Метаанализ 124 рандомизированных контролируемых исследований 10 атипичных антипсихотических препаратов в сравнении с типичными, даст основания полагать, что могут существовать различия между атипичными препаратами по их влиянию на психопатологическую симптоматику (8).
В метаанализе четырех больших клинических исследований (длительностью 6 недель) у пациентов с расстройствами шизофренического спектра (7) было показано, что оланзапин превосходит плацебо или галоперидол по всем показателям шкал негативных и позитивных расстройств (16). Зипразидон продемонстрировал превосходство над плацебо в клиническом исследовании острой фазы (17) и эквивалентность галоперидо-лу (10, 14) и рисперидону (1) у больных шизофренией. Как зипразидон (2), так и оланзапин (4) продемонстрировали превосходство над плацебо при поддерживающей терапии у больных с шизофренией.
По нашим данным, в настоящее время отсутствуют опубликованные результаты сравнения оланзапина и зипразидона. Однако, G. Simpson и соавт. (25) представили некоторые результаты 6-недельного двойного слепого сравнительного исследования у пациентов с шизофренией или шизоаффективными расстройствами и его 6-месячной продленной фазы для респондеров (26). Кратковременные (9) и долговременные (26) результаты показали схожие улучшения по всем
* Расширенный реферат статьи, опубликованной в American Journal of Psychiatry. - 2005. - Vol. 162, № 10. - P. 1879-1887, предоставлен компанией Eli Lilly.
шкалам эффективности для двух препаратов, а также преимущества зипразидона по параметрам массы тела и метаболизма.
С целью определения сравнительной эффективности и безопасности при лечении шизофрении нами проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельно-групповое исследование длительностью 28 недель оланзапина (10-20 мг/день) и зипразидона (80-160 мг/день) у пациентов с шизофренией.
Метод
Пациенты
Для участия в исследовании были набраны пациенты обоих полов, стационарные и амбулаторные, в возрасте от 18 до 75 лет с диагнозом шизофрении (DSM-IV) в 12 центрах Европы, Северной и Южной Америки. Для включения в исследование пациент должен был иметь базовый балл 42 или более по шкале BPRS (19) и не менее 4 баллов по как минимум одному пункту субшкалы позитивной симптоматики PANSS. Пациент также должен был иметь не менее 4 баллов тяжести заболевания по шкале Общего клинического впечатления (CGI) (19).
Дизайн исследования
Исследование было рандомизированным, двойным слепым, параллельно-групповым и проводилось в течение 28 недель в нескольких исследовательских центрах. Первый этап исследования (2-9 дней) включал скрининг, период вымывания и вводный период плацебо. Визит 1 предусматривал скрининговые тесты, сбор анамнеза, психиатрическое и соматическое исследования, лабораторные тесты и две ЭКГ. Пациенты исключались в случае участия в клиническом исследовании другого препарата в период за 1 месяц до начала настоящего исследования, если они получали лечение инъекциями антипсихотических депо-препаратов в пределах одного цикла лечения до включения, либо принимали клозапин менее чем за 7 дней до включе-
ния. Также исключались пациенты, которые менее чем за 6 месяцев до начала исследования получали оланзапин или зипразидон и их лечение было прекращено по причине клинически значимых и/или непереносимых нежелательных явлений, либо вызвало недостаточный ответ. Также исключались пациенты, у которых обнаруживался синдром врожденного удлинения интервала ОТ, длительность ОТ более 500 мсек или любая аномалия ЭКГ, влияющая на измерение интервала ОТ во время 1 или 2 визита. Пациенты также исключались в случаях лекарственной зависимости по 08М-1У в течение последнего месяца или наличия других тяжелых болезней.
Вторым этапом являлся 28-недельный двойной слепой период лечения. Подходящие пациенты случайным образом распределялись в соотношении 1:1 в группы с назначением лечения оланза-пином в дозе 10 мг один раз в день или зипрази-доном в дозе 20 мг дважды в день, начиная с визита № 2. Через 3 дня доза зипразидона увеличивалась до 40 мг два раза в день, в то время как доза оланзапина оставалась стабильной. В последующем дозировка могла быть увеличена на одну ступень на каждом визите: оланзапина -на 5 мг/день до максимальной дозы 20 мг, разделенной на 2 приема; зипразидона на 40 мг/день до максимума 160 мг/день. Доза могла быть снижена на ту же ступень; однако, пациенты прекращали лечение в случае непереносимости даже минимальной дозы (оланзапин 10 мг/день; зипразидон 80 мг/день). Пациенты наблюдались еженедельно в течение первых 2 месяцев и после этого еще 7 раз дополнительно.
Пациенты, которые намеренно пропустили прием всех доз антипсихотического препарата в течение 5 последовательных дней, либо приняли менее 50% предписанной дозы в течение одного интервала между визитами, исключались из исследования. Кроме того, исключались пациенты, которые намеренно и регулярно принимали препарат в более высокой дозе, нежели им было предписано.
В ходе 1 этапа исследования разрешался прием лоразепама (<4 мг/день). Во время 2 периода разрешался прием бензодиазепинов или монотерапия снотворными (рекомендовалось <10 мг/день эквивалента диазепама). Пациенты, которым требовалось одновременное назначение более двух снотворных бензодиазепиновых препаратов, исключались из исследования. При наличии экст-рапирамидных симптомов на 1 визите или их последующем появлении, допускался прием бен-зтропина мезилата или биперидена в дозе до 6 мг/день. По исчезновении этих симптомов доза снижалась до минимально возможного уровня. Профилактическое применение антихолинерги-ческих препаратов для лечения экстрапирамид-ных симптомов не допускалось.
Критерии
Критерием первичной эффективности было снижение общего балла PANSS (10) к 28 неделе по сравнению с исходным. Каждый пункт шкалы оценивался в баллах от 1 до 7. Вторичным критерием эффективности были суммы баллов субшкал PANSS, оценивающих позитивную и негативную симптоматику, общую психопатологическую симптоматику, когницию и возбудимость. Согласно протоколу, ответом считалось уменьшение на 30% или более общего балла PANSS на 8-й неделе.
Шкалы PANSS и CGI тяжесть заболевания (12) использовались для оценки обострения симптоматики и времени до наступления обострения. Для оценки улучшения депрессивной симптоматики и тревоги использовались шкалы депрессии Montgomery-Asberg (18) и тревоги Hamilton (12) соответственно. Шкала CGI (12) была использована для оценки общего улучшения симптоматики. С помощью шкалы Heinrichs-Carpenter (13) оценивалось улучшение качества жизни, связанное с показателями здоровья.
Безопасность оланзапина по сравнению с зип-разидоном оценивалась путем сравнения частоты нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения, общеклинических показателей, массы тела, результатов ЭКГ и лабораторных тестов. Уровень глюкозы и липидов натощак измерялся в начале исследования, а затем на 8, 1б, 24 и 28 неделях. Частота и тяжесть экстрапира-мидных симптомов оценивалась по шкале Simp-son-Angus (24), явления лекарственной акатизии - по шкале Barnes (3) и шкале AIMS (12). Регистрировались изменения баллов между исходным уровнем и завершением исследования, а также значения максимального изменения по сравнению с исходным уровнем.
Статистические методы
Категориальные данные были проанализированы с использованием точного критерия Фишера. Определение сравнительной эффективности и безопасности осуществлялось с помощью PANSS, CGI, шкал депрессии и тревоги, качества жизни, а также контроля массы тела, уровня глюкозы натощак и липидов, пролактина и интервала QT, которые проводилось с использованием двух аналитических подходов: модели смешанных эффектов с повторными измерениями и анализа с экстраполяцией последнего наблюдения. Данные, полученные с момента начала исследования, то есть баллы, полученные на каждом визите, анализировались с использованием модели смешанных эффектов с повторными измерениями (анализ первичных данных), в которую включался вид лечения, исследователь, визит, назначенное лечение на каждом визите, исходный уровень, изменения данных на визите по сравнению с исходным уровнем. Изменения, наблюдаемые на
визите по сравнению с исходным уровнем, экстраполированные вперед, анализировались с помощью ковариационного анализа модели с фиксированными уровнями, включая показатели -лечение, исследователь и базовое значение модели. Анализ улучшения баллов шкалы CGI не включал исходные переменные, так как исходное улучшение балла CGI не определялось. Тесты всех гипотез считались статистически значимыми, если двухстороннее значение р было менее
0,05. Динамика выраженности экстрапирамидной симптоматики анализировалась двумя способами, как обозначено в протоколе: среднее изменение к окончанию исследования и максимальное изменение. Для статистического анализа использовалась статистическая программа SAS версии 8.2 (SAS институт, Кэрри, Северная Каролина).
Результаты
Исходныш характеристики пациента и заболевания
Всего 548 пациентам случайным образом было назначено лечение оланзапином (n=277) или зип-разидоном (n=271) (табл. 1). Единственной исходной величиной, по которой наблюдались статистически достоверные различия между двумя группами, был возраст пациентов. Большинство пациентов были мужского пола (64,2%), основной этнической группой были представители белой расы (43,6%), испаноязычной группы (22,6%) и выходцы из Африки (26,3%).
Распределение пациентов
Исследование было завершено достоверно большим числом пациентов, лечившихся оланзапином, по сравнению с зипразидоном (табл. 2). Среди причин прекращения участия достоверные различия между группами наблюдались только по параметрам недостаточной эффективности и обострения психоза (различия в обоих случаях в пользу оланзапина).
Характеристики лечения
Средними модальными дозировками были 15,27±4,52 мг/день для оланзапина и 115,96±39,91 мг/день для зипразидона. Темп увеличения дозы был одинаковым в обеих группах: 83,5% пациентов в группе оланзапина и 95,2% в группе зипразидона выходили на среднюю дозу к 4 неделе. Недельные изменения средней ежедневной дозы демонстрируют схожие тренды для двух групп. Средняя доля пациентов, соблюдающих режим приема исследуемого препарата, была достоверно различной для двух групп: 97,8±0,1% для оланзапина и 94,9±0,1% для зипразидона (F=15,04, df=1,492, p<0,001). Анализ дозировок в зависимости от статуса пациента (амбулаторный или стационарный) на момент включения в исследование, продемонстрировал, что для двух препаратов средняя модальная доза была несколь-
ко выше для пациентов стационара по сравнению с амбулаторными (оланзапин - средняя доза 16,74±3,76 мг, N=43, по сравнению со средней 15,00±4,6мг, N=230; зипразидон - средняя доза 123,08±42,44 мг, N=39, по сравнению со средней 114,74±39,43 мг, N=228). Однако это различие было статистически достоверным только в группе оланзапина (Б=5,20, с!Г=1,271, р=0,02). Общий балл по РА^8 в момент включения в исследование достоверно не различался между группами амбулаторных и стационарных пациентов, получавших любой из препаратов.
Доля пациентов, принявших хотя бы одну дозу бензодиазепинов, была достоверно выше в группе зипразидона по сравнению с оланзапином (53,5% против 40,4%) (р=0,003). Кроме того, достоверно большее число пациентов в группе
Таблица 1
Исходные характеристики заболевания и демографические данные больных с шизофренией в рамках 28недельного сравнения оланзапина и зипразидона
Переменная Оланзапин (N=277) Зипразидон (N=271) Анализ
N % N % Р
Пол 0,73
Мужской 180 65,0 172 63,5
Женский 97 35,0 99 36,5
Этническое происхождение 0,83
Белые 115 41,5 124 45,8
Выходцы из Африки 78 28,2 66 24,4
Испаноязычные 63 22,7 61 22,5
Другие 21 7,6 20 7,4
Возраст (лет) 40,1±11,6 38,2±12,1 0,04
Возраст начала (лет) 23,9±8,3 22,8±8,3 0,08
Число предыдущих эпизодов 7,0±6,8 6,6±7,2 0,44
РАИвБ 99,8±19,1 102,0±21,2 0,20
Таблица 2
Распределение пациентов с шизофренией в 28-недельном сравнительном исследовании оланзапина и зипразидона
Позиция и причина выхода из исследования Оланзапин (N=277) Зипразидон (N=271) Р
N % N %
Завершили исследование 165 59,6 115 42,4 <0,001
Прекратили участие
Нежелательные явления 32 11,6 41 15,1 0,26
Обострение психоза 4 1,4 12 4,4 0,05
Недостаточная эффективность 20 7,2 37 13,7 0,02
Потеряны для последующего наблюдения 12 4,3 12 4,4 1,00
Решение пациента 16 5,8 26 9,6 0,11
Несоответствие критериям 24 8,7 27 10,0 0,66
Решение спонсора 1 0,4 4 1,5 0,22
Решение врача 7 2,5 9 3,3 0,63
зипразидона принимали бензодиазепины в течение 1-14 дней (22,9% против 14,8%) (р=0,02), хотя после 14 дня различий не было (30,6% против 25,6%) (р=0,22). Достоверно больше пациентов в группе зипразидона по сравнению с олан-запином получили хотя бы одну дозу антихоли-нергического препарата (15,5% против 7,2%) (р=0,003). Кроме того, достоверно больше пациентов, лечившихся зипразидоном, принимали антихолинергический препарат в течение 1-14 дней (8,9% против 1,4%) (р<0,001, точный критерий Фишера), хотя после 14 дня различий не было (6,6% против 5,8%) (р=0,73).
Эффективность
Пациенты, получавшие оланзапин, продемонстрировали достоверно более выраженное улучшение по РЛК88, по сравнению с получавшими зип-разидон (табл. 3). Различия появлялись уже на 3 неделе и регистрировались постоянно, начиная с 6 недели исследования до его завершения (рисунок). У пациентов, получавших оланзапин, отмечалось достоверно более выраженное улучшение к концу исследования по сравнению с исходным уровнем, нежели у пациентов, получавших зип-
разидон (табл. 3). Пациенты, получавшие оланзапин, также продемонстрировали более выраженное улучшение по субшкалам PANSS к концу исследования по сравнению с исходным уровнем, чем пациенты, получавшие зипразидон (табл. 3). Различия выявлялись со 2-3 недели и сохранялись до 28 недели по субшкалам позитивных симптомов, негативных симптомов, общей психопатологической симптоматики, когниции и возбудимости.
Также в группе оланзапина наблюдалось более выраженное улучшение суммы баллов по шкале тяжести и улучшения CGI по сравнению с группой зипразидона (табл. 3). У пациентов, лечившихся оланзапином, наблюдалось более выраженное улучшение на всех визитах, начиная с 3 недели и до завершения исследования (p<0,05). У пациентов, лечившихся оланзапином, наблюдалось достоверно большее снижение общего балла по шкале депрессии Montgomery-Asberg, шкале тревоги Hamilton и шкале качества жизни Heinrichs-Carpenter от начала исследования к его завершению (табл. 3). Однако, согласно модели смешанных эффектов с повторными измерениями достоверных межгрупповых различий между группами не наблюдалось (табл. 3).
Приложение:
оланзапин N=268 268 259 241 235 230 224 220 206 196 184 179 172 169
зипразидон N=261 260 243 215 208 199 192 181 166 152 138 129 125 116
Номер визита: 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Еженедельные визиты Ежемесячные визиты
Изменение общего балла РЛШ8 для пациентов с шизофренией в ходе 28-недельного сравнения оланзапина и зипразидона Примечания: а - достоверность различий между группами оланзапина и зипразидона определялась по модели смешанных эффектов с повторными измерениями; * - р<0,05.
Изменения клинических показателей для пациентов с шизофренией в ходе 28-недельного сравнения оланзапина и зипразидона
Шкала Исходный балл Экстраполяция последнего наблюдения Модель смешанных эффектов с повторными измерениями
Изменение балла к завершению исследования Различие между группами Балл по окончании исследования3 Различие между группами
Среднее СО Среднее СО F df p Среднее метода наименьших квадратов СО t df p
Шкала PANSS
Всего 29,39 1,480 <0,001 -4,65 377 <0,001
Оланзапин (N=268) 99,5 18,5 -35,7 26,5 58,4 1,3
Зипразидон (n=261) 101,8 21,1 -26,0 28,3 67,3 1,5
Позитивные симптомы 31,12 1,480 <0,001 -5,02 358 <0,001
Оланзапин (N=268) 24,5 6,0 -10,5 8,0 12,4 0,4
Зипразидон (n=261) 25,0 6,3 -7,6 8,7 14,9 0,4
Негативные симптомы 19.22 1,480 <0,001 -3,03 376 0,003
Оланзапин (N=268) 26,4 6,0 -8,5 7,4 16,6 0,4
Зипразидон (n=261) 27,2 7,0 -6,3 7,6 18,5 0,5
Общая психопатологическая симптоматика 25,91 1,480 <0,001 -4,08 370 <0,001
Оланзапин (N=268) 48,6 10,2 -16,7 13,5 29,3 0,7
Зипразидон (n=261) 49,5 11,5 -12,1 14,3 33,3 0,8
Когниция 26,03 1,480 <0,001 -4,18 389 <0,001
Оланзапин (N=268) 24,1 5,7 -8,2 6,9 14,6 0,4
Зипразидон (n=261) 24,7 6,3 -5,8 7,5 16,9 0,4
Возбудимость 26,25 1,480 <0,001 -4,3 203 <0,001
Оланзапин (N=268) 14,0 5,0 -5,4 5,6 7,7 0,2
Зипразидон (n=261) 14,3 5,2 -3,6 6,1 9,2 0,3
Общее клиническое впечатление (CGI)
Тяжесть заболевания 26,79 1,482 <0,001 -3,68 388 <0,001
Оланзапин (N=268) 4,8 0,7 -1,6 1,4 2,9 0,1
Зипразидон (N=263) 4,8 0,8 -1,1 1,4 3,3 0,1
Улучшение заболевания -2,75 315 0,006
Оланзапин (n=168) 2,23 0,08
Оланзапин (n=116) 2,54 0,09
Рейтинг депрессии Montgomery-Asberg 3,99 1,481 0,05 -0,86 344 0,39
Оланзапин (N=270) 15,9 9,3 -7,1 10,0 7,5 0,5
Зипразидон (N=260) 15,9 9,1 -5,5 9,8 8,1 0,5
Рейтинг тревоги Hamilton 9,36 1,482 0,002 -1,65 329 0,10
Оланзапин (N=270) 11,3 6,9 -5,8 7,0 4,5 0,3
Зипразидон (n=261) 11,3 6,7 -4,3 7,0 5,2 0,4
Шкала качества жизни Heinrichs-Carpenter 4,61 1,348 0,04 0,93 266 0,36
Оланзапин (N=200) 45,8 19,8 14,6 24,2 61,3 1,8
Зипразидон (n=193) 43,5 20,3 10,9 25,5 58,9 2,1
Пpимечaния: PANSS oбщaя оценю и оценю по сyбшкaлaм: oлaнзaпин N=169, зипpaзидoн N=116. Тяжесть CGI: oлaнзaпин N=168, зипpaзидoн N=116. Шкaлa депрессии Montgomery-Asberg и шкaлa тревоги Hamilton: oлaнзaпин N=166, зипpaзидoн N=115. Шкaлa кaчествa жизни Heinrichs-Carpenter: oлaнзaпин N=133, зипpaзидoн N=89.
Реакция на лечение и время до обострения симптоматики Ответ на лечение определялся протоколом исследования как 30%-е улучшение общего балла PANSS к завершению исследования, при этом уровень ответа был достоверно выше для группы оланзапина, чем для зипразидона (58,6% против 42,5%) (р<0,001). Обострение симптомов определялось протоколом исследования как ухудшение общего балла PANSS на 20% и более и ухудшение балла CGI тяжести заболевания на 1 балл или более после 8 недель. Между двумя группами отсутствовали статистически достоверные различия по доле пациентов, обнаруживших ухудшение симптоматики: 14,6% для оланзапина и 25,3% для зипразидона (р=0,06).
Таблица 4
Нежелательные явления, связанные с лечением, у пациентов с шизофренией в ходе 28-недельного сравнения оланзапина и зипразидона9
Нежелательное явление Оланзапин (N=277) Зипразидон (N=271) p
N % N %
Любое 208 75,1 218 80,4 0,16
Головная боль 39 14,1 31 11,4 0,38
Набор массы тела 35 12,6 5 1,8 <0,001
Увеличение аппетита 20 7,2 7 2,6 0,2
Бессонница 19 6,9 60 22,1 <0,001
Тревога 19 6,9 27 10,0 0,2
Рвота 11 4,0 25 9,2 0,02
Анорексия 1 0,4 7 2,6 0,04
Дистония 0 0,0 6 2,2 0,02
Гипотензия 0 0,0 5 1,8 0,03
Приложение: а - включает только нежелательные явления, которые встречались со статистически достоверным уровнем частоты в двух группах лечения, либо происходили с частотой как минимум 10% в одной из групп лечения.
Безопасность
Нежелательные явления, связанные с лечением, то есть явления, которые впервые проявились или усугубились в ходе лечения, наблюдались у 75,1% пациентов, получавших оланзапин и у 80,4% пациентов, получавших зипразидон (табл. 4). Нежелательные явления, связанные с лечением, которые наблюдались достоверно чаще у пациентов, лечившихся оланзапином по сравнению с зипразидоном - увеличение массы тела и аппетита (табл. 4). Нежелательные явления, связанные с лечением, которые наблюдались достоверно чаще у пациентов, лечившихся зипразидоном по сравнению с оланзапином - бессонница, рвота, анорексия, дистония и гипотензия (табл. 4).
Между двумя группами не наблюдалось различий по изменениям баллов шкалы AIMS и шкалы Simpson-Angus к окончанию исследования по сравнению с исходным уровнем. Наблюдалось достоверно большее улучшение средней разницы между исходным и конечным баллом по шкале Barnes в группе оланзапина (табл. 5). Анализ изменений между исходным и конечным уровнем показал, что у пациентов, принимавших зипразидон, наблюдались достоверно большие максимальные изменения по сравнению с пациентами, принимавшими оланзапин, по шкалам AIMS, Simpson-Angus и Barnes (табл. 5). Изменения между исходным и конечным уровнем глюкозы натощак и уровнем липидов, массы тела, уровнем пролактина и интервала QT представлены в табл. 6. Используя анализ с экстраполяцией последнего наблюдения и модель смешанных эффектов с повторными измерениями, мы нашли достоверно более выраженное увеличение массы тела, уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, а также достоверно большее сниже-
Таблица З
Усредненные изменения экстрапирамидной симптоматики у больных шизофренией в ходе 28-недельного сравнения оланзапина и зипразидона
От исходного до окончания исследования От исходного до максимального
Показатель и группа Исходный балл Изменение балла Различие между группами Изменение балла Различие между группами
Среднее СО Среднее СО F df p Среднее СО t df p
Шкала Simpson-Angus 0,59 1, 434 0,44 11,75 1,434 <0,001
Оланзапин (N=268) 1,94 4,13 -1,16 3,1 -0,05 2,47
Зипразидон (N=260) 2,29 4,05 -0,82 4,07 0,62 3,06
Шкала Barnes для акатизии, индуцированной препаратами 4,17 1, 436 0,04 4,93 1,436 0,03
Оланзапин (N=270) 0,38 0,77 -0,21 0,80 0,19 0,82
Зипразидон (N=260) 0,42 0,78 -0,10 0,85 0,30 0,92
Шкала патологической непроизвольной двигательной активности 0,60 1,437 0,44 6,76 1,437 0,01
Оланзапин (N=270) 1,09 2,66 -0,53 2,14 0,23 1,47
Зипразидон (N=261) 1,34 2,81 -0,45 2,14 0,48 1,83
ние холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с принимавшими зипразидон. Между двумя группами не наблюдалось статистически достоверной разницы в конечном изменении уровня глюкозы натощак, уровня пролак-тина или интервала ОТ. Уровни инсулина не измерялись.
Обсуждение
В ходе настоящего исследования оланзапин превосходил зипразидон по улучшению общего балла РА^8. Различие появлялось к 3 неделе и сохранялось в течение всего 28-недельного периода. Более того, статистически достоверное более выраженное улучшение для группы оланзапина было выявлено по субшкалам РА^8. Для
ухудшения (тяжесть CGI) и улучшения симптоматики (улучшение CGI), достоверно лучшие рейтинги наблюдались в группе оланзапина. По шкалам депрессии Montgomery-Asberg, тревоги Hamilton, качества жизни Heinrichs-Carpenter достоверно большее улучшение наблюдалось для группы оланзапина согласно анализу с экстраполяцией последнего наблюдения, но значимых различий не было выявлено согласно модели смешанных эффектов с повторными измерениями. Поскольку в группе зипразидона наблюдался более высокий процент выпадений, анализ с экстраполяцией последнего наблюдения мог давать более высокую вероятность обнаружения статистически достоверных различий в случае меньшей выраженности эффектов в пользу оланзапина.
Таблица б
Изменения массы тела, с шизофренией
уровня глюкозы, липидов, пролактина и интервала QT у пациентов в ходе 28-недельного сравнения оланзапина и зипразидона
Показатель Исходное значение Экстраполяция последнего наблюдения Модель смешанных эффектов с повторными измерениями
Изменение значения в конце исследования Различие между группами Значение в конце исследования Различие между группами
Среднее СО N Среднее СО F df p N Least Squares Mean СО t df P
Масса тела (кг) 61,91 1,481 <0,001 7,60 429 <0,001
Оланзапин 77,7 20,5 269 3,06 6,87 168 80,51 0,48
Зипразидон 77,1 19,0 260 -1,12 4,70 116 75,05 0,53
Уровень глюкозы натощак (моль/л) 0,78 1,365 0,38 167 302 0,10
Оланзапин 5,26 1,18 228 0,28 1,68 150 5,48 0,10
Зипразидон 5,32 1,31 219 -0,01 1,19 107 5,25 0,11
Уровень общего холестерина (моль/л) 9,55 1,336 0,002 4,10 283 <0,001
Оланзапин 4,97 1,18 215 0,08 0,95 151 5,04 0,07
Зипразидон 4,92 1,21 203 -0,33 0,81 100 4,65 0,08
Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (моль/л) 12,91 1,331 <0,001 -3,24 279 0,001
Оланзапин 1,24 0,36 212 -0,06 0,26 145 1,16 0,02
Зипразидон 1,19 0,31 201 0,02 0,25 99 1,26 0,02
Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (моль/л) 5,53 1,318 0,02 3,91 260 <0,001
Оланзапин 3,00 0,97 204 0,02 0,77 140 3,06 0,06
Зипразидон 2,98 1,02 196 -0,27 0,67 97 2,75 0,07
Уровень триглицеридов (моль/л) 19,00 1,336 <0,001 4,25 285 <0,001
Оланзапин 1,62 1,26 215 0,39 1,19 151 1,96 0,09
Зипразидон 1,68 1,52 203 -0,24 1,09 100 1,38 0,11
Уровень пролактина (пмоль) 1,35 1,398 0,25 -0,64 266 0,53
Оланзапин 0,73 0,99 250 0,99250 1,13 159 0,90 0,08
Зипразидон 0,64 0,66 241 0,38 1,32 113 0,97 0,09
Интервал ОТ (мсек) 0,36 1,435 0,56 -1,05 2726 0,30
Оланзапин 416,88 18,81 270 6,881 18,46 166 421,2 1,29
Зипразидон 416,80 18,66 259 5,58 17,98 116 423,2 1,50
sc
Paзличия в pезyльтaтax эффективности между тастоящим иccледoвaнием и неoпyбликoвaнным иccледoвaнием G.M.Simpson и coaвт. (6-месячное слепое продленное иccледoвaние зипpaзидoнa и oлaнзaпинa) (26) довольно paзительны. B то время гак в нaшем иccледoвaнии пaциенты, полу-чaвшие oлaнзaпин, демoнcтpиpoвaли достоверно более выpaженнoе улучшение, нежели тац^ть!, пoлyчaвшие зипpaзидoн, в иccледoвaнии G.M.Simpson и coaвт. улучшение было одитако-вым в обеих груптх (изменения общего бaллa PANSS cocтaвили -33,9 для oлaнзaпинa и -32,0 для зипpaзидoнa). B отличие от иccледoвaния G.M.Simpson и coaвт., в ташем иccледoвaнии пaциенты, пoлyчaвшие oлaнзaпин, тaкже демон-cтpиpoвaли достоверно более выжженное улучшение по cyбкaлaм PANSS. Pacxoждение в резульга-тax между нaшим иccледoвaнием и иccледoвaнием G.M.Simpson и coaвт. могут объясняться пoдxoдa-ми к дозировке. B иccледoвaнии G.M.Simpson и coaвт. дoпycкaлacь мaкcимaльнaя дoзиpoвкa oлaн-зaпинa - 15 мг/день, в то время гак в нaшем иccледoвaнии пaциентaм нaзнaчaлocь до 20 мг/ день пpепapaтa. Средняя дневнaя дoзa oлaнзaпи-Ha в нacтoящем иccледoвaнии aнaлoгичнa тaкo-вой, иcпoльзoвaннoй в предшествующих там иccледoвaнияx длительностью 6 месяцев и более (11, 29, 28). Более низкий потолок дозы в иссле-дoвaнии G.M.Simpson и coaвт. мог препятство-вaть более выpaженнoмy улучшению у тциен-тов, пoлyчaвшиx oлaнзaпин. С другой стороны, можно было бы вoзpaзить, что применение в тастоящем иccледoвaнии более низкой дозы зип-paзидoнa по cpaвнению с иccледoвaнием G.M.Simpson и coaвт., может объяснять меньшую выpaженнocть улучшения в тастоящем исследо-вaнии. Но дозировга cooтветcтвoвaлa инструкциям, приложенным к пpепapaтy. Для зипpaзидoнa инструкция, вложентая в yпaкoвкy, глacит, что «Эффективность при шизофрении быта проде-мoнcтpиpoвaнa в интеpвaле доз от 20 до 100 мг двa paзa в день в ходе ^araoсрочных, птацебо-контролируемых клинических иccледoвaний. Ha-блюдaлиcь тенденции к ответу Ha лечение в ин-теpвaле доз от 20 до 80 мг двa paзa в день, но pезyльтaты были неoднoзнaчными. Увеличение дозы свыше 80 мг двa paзa в день обычно не рекомендуется» (21). B тастоящем иccледoвaнии с предусмотренной гибкой дозировкой исследо-вaтелям позволялось yвеличивaть дозу зипpaзи-дoнa до 160 мг/день. Более того, средняя суточ-нaя дoзa зипpaзидoнa былa схожей с тaкoвoй в 44-недельном продленном иccледoвaнии по cpaв-нению зипpaзидoнa и рисперидота (5) и 28-недельном иccледoвaнии по cpaвнению зипpaзидo-Ha и гaлoпеpидoлa (14), которые продемонстри-poвaли cpaвнимый ответ Ha oбa arenra. Кроме того, более 80 % тац^тов в обеих гpyппax выходили Ha свою мoдaльнyю по иccледoвaнию дозу к 4-й неделе лечения, что дaет ocнoвaние
полагать, что различия в схемах дозировки не являются причиной различий в улучшении симптоматики. Гибкая дозировка имеет преимущество - позволяет исследователям достигать наилучшего баланса между эффективностью и безопасностью/переносимостью, тем самым имитируя клиническую практику. Другим моментом, который может хотя бы отчасти объяснить различия в результатах по PANSS, является то, что в исследовании G.M.Simpson и соавт. только ранние респондеры (то есть пациенты, показавшие >20% улучшение по общему баллу PANSS или рейтинг улучшения <2 по шкале CGI) могли участвовать в 6-месячной продленной фазе.
В ходе данного исследования в обеих группах наблюдалось постоянное улучшение на протяжении всех 28 недель. В исследовании G.M.Simpson и соавт. респондеры демонстрировали небольшое ухудшение в обеих группах, начиная с 6 недели и до завершения исследования. Эти данные дают основание полагать, что многим пациентам может потребоваться более 6 недель лечения для достижения максимального эффекта. Эти пациенты считаются поздними ре спондерами и, вероятно, оланзапин более эффективен по сравнению с зипразидоном в улучшении психопатологии у этих пациентов, что может объяснять более высокую эффективность оланзапина в нашем исследовании. Для того чтобы проверить это предположение потребуются дополнительные исследования. В исследовании по сравнению зипразидона и рисперидона (1) лишь пациенты, ответившие на лечение на 8 неделе, могли продолжать лечение в течение еще 44 недель. Как и в исследовании G.M.Simpson и соавт., в конце продленного периода не наблюдалось достоверных различий в параметрах эффективности между группами (1).
Таким образом, с целью дифференцировки эффективности атипичных антипсихотиков желательно проведение более длительных исследований, равно как и продленных фаз для респонде-ров. Частота выбывания в данном исследовании для группы зипразидона (57,6%) была близкой к таковой (55,0%) в 28-недельном исследовании зип-разидон-против-галоперидола (14). В ходе 6-недельной острой фазы исследования G.M.Simpson и соавт. выбыли 48,5% пациентов, принимавших зипразидон, по сравнению с 36,8% больных, получавших оланзапин (26). У пациентов, продолжавших участие в течение 6 месяцев, уровень прекращения участия в исследовании был высоким (оланзапин - 70,4%, зипразидон - 69,4%) (26), при этом лишь 3% пациентов в каждой группе лечения выбыли из исследования по причине нежелательных явлений. Частота прекращения терапии зипразидоном была также высокой в сравнительном исследовании с рисперидоном (26,2% в острой фазе, 66,1% в продленной фазе) (5). В 30-недельном (11) и 28-недельном (29)
исследованиях, сравнивающих оланзапин и рис-перидон в лечении шизофрении, уровень завершения исследования составлял 53,1 и 57,6% для пациентов, получавших оланзапин. Эти данные для оланзапина сравнимы с таковыми в настоящем исследовании.
В отношении экстрапирамидной симптоматики не наблюдалось достоверных межгрупповых различий в ходе анализа изменений от начала до завершения исследования, но превосходство оланзапина было очевидным при анализе максимальных изменений баллов. Это расхождение может объясняться тем фактом, что большему количеству пациентов, лечившихся зипразидоном, потребовалось как минимум одно назначение антихо-линергического препарата или антихолинергичес-кой терапии в течение 1-14 дней для контроля экстрапирамидных симптомов. Кроме того, вызванная лечением дистония наступила у 6 пациентов группы зипразидона, но ни у одного - группы оланзапина. В исследовании G.M.Simpson и соавт. пациенты, получавшие оланзапин, также продемонстрировали более значительное улучшение экстрапирамидной симптоматики с наличием статистически достоверных изменений по шкале Barnes (оланзапин - -0,8; зипразидон --0,3) (p<0,05). В этом исследовании экстрапира-мидная симптоматика больше наблюдалась в группе зипразидона, чем оланзапина (11,3% против 4,2%). При этом не приводятся какие-либо данные, связанные с использованием антихоли-нергических препаратов.
Изменения массы тела в обеих группах были схожими с таковыми в предшествующих 6-месячных исследованиях (14, 26, 29) с увеличением в группе оланзапина и снижением в группе зипразидона. Как и в исследовании G.M.Simpson и соавт. (26), достоверных межгрупповых различий в изменениях уровня глюкозы натощак к моменту завершения исследования не наблюдалось.
I.D.Glick и соавт. (9) сообщают, что медианный уровень инсулина и оценка модели гомеостаза инсулинрезистентности (HOMA-IR) были достоверно выше после 6 недель лечения оланзапином по сравнению с исходными данными, однако, лишь уровень инсулина был достоверно выше у пациентов, получавших оланзапин по сравнению с получавшими зипразидон. В исследовании G.M.Simpson и соавт. после 6 месяцев лечения
уровни инсулина и глюкозы натощак были достоверно выше исходных у пациентов, лечившихся оланзапином, но не различались достоверно между двумя группами лечения (26). Поскольку в данном исследовании уровень инсулина не измерялся, авторы не могли выяснить, наблюдались ли схожие различия в уровне инсулина и наблюдалось ли компенсаторное увеличение секреции инсулина для поддержки нормогликемии в контексте возникающей в ответ на лечение инсулин-резистентно сти.
Наблюдаемые межгрупповые различия в профиле липидов соответствуют изменению массы тела у больных двух групп, что подтверждается корреляцией между динамикой массы тела и среднего уровня триглицеридов и холестерина. Увеличение массы тела, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов, а также снижение ЛПВП являются долгосрочными факторами риска по ишемической болезни сердца и инсульту (20, 31). Для врача важно уделять внимание данным вопросам путем активной коррекции массы тела и липидного профиля, либо назначения альтернативной терапии.
В заключение отмечается, что оланзапин продемонстрировал преимущества над зипразидоном по общему баллу PANSS к моменту окончания исследования. Достоверные межгрупповые различия появились уже на 3 неделе. Кроме того, у пациентов, лечившихся оланзапином, определялось более выраженное улучшение симптоматики по субшкалам PANSS, а также по субшкалам улучшения и тяжести CGI. Более того, согласно анализу, использующему экстраполяцию последнего наблюдения, в группе оланзапина было выявлено более значительное улучшение показателей депрессии и тревоги по шкале депрессии Montgomery-Asberg и шкале тревоги Hamilton соответственно. У пациентов, получавших оланзапин, отмечена достоверно большая прибавка массы тела и менее благоприятный профиль липидов крови по сравнению с пациентами, лечившимися зипразидоном. В соответствии с общим принципом оценки соотношения риска и пользы приема препарата, который является ведущим для врача в выборе метода лечения, приведенные данные должны приниматься во внимание в рамках общего контекста эффективности и профиля безопасности оланзапина и зипразидона.
ЛИТЕРАТУРА
1. Addington D., Pantelis C., Benattia I. Ziprasidone vs risperidone in schizophrenia: efficacy and safety in an 8-week trial (abstract) // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2002. - Vol. 5, Suppl. 1. - P. 125.
2. Arato M., O’Connor R., Meltzer H.Y. (ZEUS Study Group). A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) Study // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2002. -Vol. 17. - P. 207-215.
3. Barnes T.R.E. A rating scale for drug-induced akathisia // Br. J. Psychiatry. - 1989. - Vol. 154. - P. 672-676.
4. Beasley C.M.Jr., Sutton V.K., Hamilton S.H. et al. (Olanzapine
Relapse Prevention Study Group). A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of olanzapine in the prevention of psychotic relapse // J. Clin. Psychopharmacol. - 2003. - Vol. 23. - P. 582-594.
5. Benattia I., Addington D., Pantelis C. et al. Ziprasidone vs risperidone in schizophrenia: an 8-week, double-blind trial with 44-week continuation (abstract) // Schizophr. Res. - 2003. - Vol. 60, Suppl.
- P. 273.
6. Conley R.R., Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158. - P. 765-774; correction, Vol. 158. - P. 1759.
7. Davis J.M., Chen N. The effects of olanzapine on the 5 dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American and international trials // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62. - P. 757-771.
8. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. -Vol. 60. - P. 553-564.
9. Glick I.D., Romano S.J., Simpson G. et al. Insulin resistance in olanzapine- and ziprasidone treated patients: results of a double-blind, controlled 6-week trial // 2001 Annual Meeting New Research Program and Abstracts. - Washington, DC: American Psychiatric Association, 2001. - NR261.
10.Goff D.C., Posever T., Herz L. et al. An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder // J. Clin. Psychopharmacol. -1998. - Vol. 18. - P. 296-304.
11. Gureje O., Miles W., Keks N. et al. Olanzapine vs risperidone in the management of schizophrenia: a randomized double-blind trial in Australia and New Zealand // Schizophr. Res. - 2003. - Vol. 61. - P. 303-314.
12. Guy W. (Ed.). ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology: Publication ADM 76-338. - Washington, DC: US Department of Health, Education, and Welfare, 1976.
13. Heinrichs D.W., Hanlon T.E., Carpenter W.T.Jr. The Quality of Life Scale: an instrument for rating the schizophrenic deficit syndrome // Schizophr. Bull. - 1984. - Vol. 10. - P. 388-398.
14.Hirsch S.R., Kissling W., Bauml J. et al. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. - P. 516-523.
15.Ho B.-C., Miller D., Nopoulos P., Andreasen N.C. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60. - P. 658-663.
16.Kay S.R., Rjszbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. - 1987.
- Vol. 13. - P. 261-276.
17.Keck P. Jr., Buffenstein A., Ferguson J. et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo-controlled trial // Psychopharmacology (Berl).
- 1998. - Vol. 140. - P. 173-184.
18. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change // Br. J. Psychiatry. - 1979. - Vol. 134. - P. 382-389.
19.Overall J.E., Gorham D.R. The Brief Psychiatric Rating Scale // Psychol. Rep. - 1962. - Vol. 10. - P. 799-812.
2G. Pearson T.A., Blair S.N., Daniels S.R. et al. (American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee). AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2GG2 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases // Circulation. - 2GG2. - Vol. Юб. - P. 388-391.
21. Pfizer: Dosage and administration, Geodon (ziprasidone HCI), p 25. http://www.pfizer.com/pfizer/download/uspLgeodon.pdf.
22. Rey J.A. Antipsychotic therapy: a pharmacoeconomic perspective // Am. Health Syst. Pharm. - 2GG2. - Vol. 59, N 22, Suppl. 8. - P. S5-S9.
23.Sechter D., Peuskens J., Fleurot O. et al. (Amisulpride Study Group). Amisulpride versus risperidone in chronic schizophrenia: results of a б-month double-blind study // Neuropsychopharmacology. - 2GG2.
- Vol. 27. - P. 1G71-1G81; correction, 2GG3. - Vol. 28. - P. б11.
24. Simpson G.M., Angus J.W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Psychiatr. Scand. - 197G. - Vol. 212, Suppl. - P. 11-19.
25.Simpson G.M., O’Sullivan R.R., Home R.L. et al. Ziprasidone vs olanzapine in schizophrenia (abstract) // World J. Biol. Psychiatry. - 2GG1.
- Vol. 2, Suppl. 1. - P. 3G5.
26. Simpson G.M., Weiden P.J., Pigott T. et al. Ziprasidone versus olanzapine in schizophrenia: б-month blinded continuation study // 2GG2 Annual Meeting New Research Program and Abstracts. - Washington, DC: American Psychiatric Association, 2GG2. - NR315.
27.Tandon R., Jibson M.D. Efficacy of newer generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia // Psychoneuroendocrinology. - 2GG3. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. 9-2б.
28.Tollefson G.D., Beasley C.M.Jr., Tamura R.N. et al. Blind, controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergent tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol // Am. J. Psychiatry. - 1997. - Vol. 154. - P. 1248-1254.
29. Tran P.V., Hamilton S.H., Kuntz A.J. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders // J. Clin. Psychopharmacol.
- 1997. - Vol. 17. - P. 4G7-418.
3G.Volavka J., Czobor P., Sheitman B. et al. Clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. - 2GG2.
- Vol. 159. - P. 255-2б2.
31. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories // Circulation. - 1998.
- Vol. 97. - P. 1837-1847.
OLANZAPINE VERSUS ZIPRASIDONE: RESULTS OF A 28-WEEK DOUBLE-BLIND STUDY IN PATIENTS
WITH SCHIZOPHRENIA
A. Breier, P. H. Berg, J. H. Thakore, D. Naber, W. F. Gattaz, P. Cavazzoni,
D. J. Walker, S. M. Roychowdhury, J. M. Kane
Objective: The efficacy and safety of olanzapine were compared with those of ziprasidone. Method: This was a multicenter randomized, double-blind, parallel-group, 28-week study of patients with schizophrenia. Patients were randomly assigned to treatment with 1G-2G mg/day of olanzapine or 8G-16G mg/day of ziprasidone. The primary efficacy measure was the Positive and Negative Syndrome Scale total score. Secondary efficacy and safety measures included Positive and Negative Syndrome Scale subscales as well as mood, quality of life, and extrapyramidal symptom scales. Safety was evaluated by recording treatment-emergent adverse events and measuring vital signs and weight.
Results: The study was completed by significantly more olanzapine-treated patients (1б5 of 277, 59.б%) than ziprasidone-treated patients (115 of 271, 42.4%). At 28 weeks, the olanzapine-treated patients showed
significantly more improvement than the ziprasidone-treated patients on the Positive and Negative Syndrome Scale overall scale and all subscales and on the Clinical Global Impression ratings of severity of illness and improvement. The responder rate was higher for olanzapine than for ziprasidone. Extrapyramidal symptoms were not significantly different between groups in change-to-endpoint analyses, but results favored olanzapine on baseline-to-maximum changes. Weight change was significantly greater with olanzapine (mean=3^ kg, SD=6.87) than with ziprasidone (mean = -1.12 kg, SD=4.7G). Fasting lipid profiles were significantly superior in the ziprasidone group; there was no significant difference in fasting glucose level. Conclusions: Olanzapine treatment resulted in significantly greater psychopathology improvement and higher response and completion rates than ziprasidone treatment, while ziprasidone was superior for weight change and lipid profile.
S3
