CC BY
3ВОДНЫЕ РАСТВОРЫ В ФАРМАЦИИ
СРАВНЕНИЕ МОДЕЛЕЙ ВОДЫ COSMO ПРИ КВАНТОВОМ КВАЗИДОКИНГЕ
Сулимов В.Б., Кутов Д., Сулимов А.
Научно-исследовательский вычислительный центр МГУ имени М. В. Ломоносова, 119234 Ленинские Горы ул., д.1, стр.4, Москва, Российская Федерация ООО «Димонта», 117186 Нагорная ул., д.15, к.8, этаж 1, помещение I, офис 84,
Москва, Российская Федерация v. sulimov@srcc.msu.ru
Показана важная роль воды при квантовом квазидокинге, представляющем собой двухэтапный до-кинг: позиционирование лиганда в белке-мишени и расчет энтальпии связывания белок-лиганд. При квантовом квазидокинге сначала с помощью классического силового поля находится широкий спектр уникальных низкоэнергетических минимумов системы белок-лиганда. Затем энергии всех этих минимумов пересчитываются с помощью современного квантово-химического полуэмпирического метода, и определяется глобальный энергетический минимум. Решение задачи квантового квазидокинга представляет собой положение лиганда в белке, соответствующее найденному глобальному минимуму энергии, вычисленной квантово-химическим методом. Успешность докинга определяется величиной среднеквадратичного отклонения атомов лиганда друг от друга в двух положениях: в положение лиган-да в белке, соответствующее найденному глобальному минимуму энергии, и в закристаллизованном положении этого лиганда с белком, определенным экспериментально. Малость этого отклонения, скажем меньше 2 А, указывает на успешность докинга - высокую точность позиционирования лиганда при квантовом квазидокинге. Показана важная роль учета воды в континуальной модели COSMO для достижения высокой точности позиционирования при докинге. Квантовый квазидокинг выполнен для 25 тестовых комплексов белок-лиганд из Protein Data Bank. Для комплексов, для которых квазидокинг оказался успешным, вычислена энтальпия связывания белок-лиганд при учете подвижности ближайших к лиганду атомов белка, и проведено сравнение вычисленных значений с экспериментально измеренными энтальпиями связывания. Квазидокинг выполнен для двух существующих вариантов модели растворителя COSMO и COSMO2 и двух квантово-химических методов PM7 и PM6-D3H4X. Показано, что комбинация PM7/COSMO дает не только более высокую точность позиционирования лиганда в белке, но и более высокую корреляцию вычисленных значений энтальпии связывания белок-лиганд с экспериментальными значениями. Полученные результаты указывают путь реализации квантового докинга, в котором глобальный минимум энергии системы белок-лиганд, вычисленной квантово-хи-мическим методом, будет сразу находиться в результате процедуры глобальной оптимизации.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №21-71-20031).
