Сравнение эффективности лечения в остром периоде больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, осложненным тромбоэмболией легочных артерий невысокого риска смерти апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксапарином Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616-08-039.73

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗОМ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ, ОСЛОЖНЕННЫМ ТРОМБОЭМБОЛИЕЙ ЛЕГОЧНЫХ АРТЕРИЙ НЕВЫСОКОГО РИСКА СМЕРТИ АПИКСАБАНОМ В МОНОТЕРАПИИ И В СОЧЕТАНИИ С ФРАКСАПАРИНОМ

© 2017 А.Г. Пронин1, Е.А. Пожидаева2

1Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», г. Москва

2Клиника «Олмедика»

Нами проведено сравнение эффективности применения апиксабана в монотерапии и в сочетании с фрак-сипарином для лечения больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, осложненным тромбоэмболией легочных артерий невысокого риска смерти. Установлено, что реканализация вен нижних конечностей и сосудов малого круга кровообращения более выражена у пациентов, получавших терапию апиксабаном в сочетании с фраксипарином.

Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, апикса-бан, фраксипарин.

Постановка задачи. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) представляет собой проблему, которая сохраняет лидирующие позиции среди причин заболеваемости и смертности населения от его осложнения - тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) [3].

В общей популяции населения частота ТГВ нижних конечностей составляет 50-160 случаев на 100 тысяч человек ежегодно, а ТЭЛА - 25-40 на 100 тысяч населения [4, 6]. При этом смертность при ТЭЛА составляет 10-30 % и занимает третье место в мире по частоте причин летальных исходов среди сердечно-сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта [7, 8].

Своевременная диагностика и проведение адекватной терапии ТГВ и ТЭЛА позволяют стабилизировать течение тромботического процесса и соответственно уменьшить смертность

[3, 4].

В настоящее время для лечения ТГВ и ТЭЛА невысокого риска летального исхода (средне низкого и низкого риска) со стабильной гемодинамикой и немассивным объёмом поражения основой лечения является применение антикоагулянтных препаратов [9]. В последние годы большое внимание уделяется разработке пероральных антикогулянтов, отвечающих современным требованиям: возможность приема неопределенно долго, снижение риска вероятности развития кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, уменьшение кратности приема, стандартизация дозировки препарата, отсутствие необходимости лабораторного контроля, низкие риски лекарственных и пищевых взаимодействий [5].

Одним из таких препаратов является апиксабан, который по своей эффективности несколько уступает при лечении больных с ТГВ и ТЭЛА в остром периоде другим видам анти-коагулянтной терапии, но является наиболее безопасным в отношении риска развития геморрагических осложнений, что является самым значимым его преимуществом перед другими препаратами [2].

В исследованиях многих авторов указывается, что эффективность терапии пероральны-ми антикоагулянтами может быть повышена при применении их в сочетании с нефракциона-

рованным или низкомолекулярными гепаринами [1, 3]. Однако в доступной нам литературе результатов подобных исследований для апиксабана не найдено.

Цель исследования: оценить эффективность лечения больных ТГВ и ТЭЛА невысокого риска смерти апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксапарином.

Материалы и методы. Нами проведен анализ течения заболевания 69 пациентов, находившихся на стационарном лечении с 2015 по 2016 гг. с подтвержденным, при помощи КТ ангиография легочной артерии диагнозом ТЭЛА невысокого риска смерти с источником из глубоких вен нижних конечностей.

Поводом для госпитализации послужили жалобы пациентов на внезапно появившиеся боли и отеки одной или обеих нижних конечностей (55 %), одышку (35 %), длительный кашель (7 %), болевые ощущения в грудной клетке (2 %) и др. Давность начала заболевания у всех пациентов не превышала 14 суток.

Всем больным выполнялось только консервативное лечение. Выбор варианта терапии определялся лечащим врачом с учетом клинической ситуации и сопутствующей патологии.

Все пациенты на основании проводимой антикоагулянтной терапии были разделены на две группы. Пациентам первой группы проводилась монотерапия апиксабаном в дозе 10 мг 2 раза первые 7 суток, затем 5 мг 2 раза получали - 37 больных (21 мужчина, 16 женщин, в возрасте от 24 до 80 лет, средний возраст составил 49,8 ± 14,4года). Распределение по уровню проксимальной окклюзии было следующим: главные легочные артерии - 43,2 %, долевые -

35.2 %, сегментарные артерии - 21,6 %. Источником ТЭЛА у всех пациентов являлись вены нижних конечностей с уровнем поражения: голени 56,8 %, бедренно-подколенный сегмент -35,1 %, илео-феморальный сегмент - 8,1 %. Окклюзивный тромбоз был у 67,6 % пациентов, неокклюзивный - у 32,4 %. Флотация тромба, не требовавшая хирургического лечения, была у 13,5 %.

Пациентам второй группы проводилась терапия фраксипарином в лечебной дозировке, в течение 4-5 дней в среднем 4,8 ± 0,1 дня, с последующим переходом на апиксабан в дозе 10 мг 2 раза первые 2-3 суток, затем 5 мг 2 раза (НМГ + апиксабан) - 32 пациента. Мужчин было 13, женщин - 19. Возраст больных колебался от 28 до 91 года, средний возраст -56,8 ± 17,14 лет. Распределение пациентов по уровню проксимальной окклюзии: главные легочные артерии - 37,5 %, долевые - 37,5 %, сегментарные артерии - 25 %. Источником ТЭ-ЛА у всех пациентов являлись вены нижних конечностей с уровнем поражения: голени

56.3 %, бедренно-подколенный сегмент - 34,3 %, илео-феморальный сегмент - 9,4 %. Окк-люзивный тромбоз был у 53,1 % больных, неокклюзивный - у 46,9 % больных. Флотация тромба, не требовавшая хирургического лечения, была установлена у 18,8 %.

Всем больным при поступлении и в динамике через 12-14 дней выполняли общеклинические и биохимические исследования крови, Д-димер, ЭхоКГ, УЗДГ вен нижних конечностей, КТ-ангиопульмонографию. Повреждение миокарда оценивалось по уровню Т-теста и мозгового натрийуретического пептида. Диагноз заболевания был установлен у всех пациентов в первые сутки пребывания в стационаре. Срок наблюдения за пациентами составил период наблюдения в стационаре.

На основании сравнения данных инструментальных исследований анализировали эффективность проводимой терапии.

Критериями эффективности проводимой терапии служили:

- оценка степени реканализации вен нижних конечностей по данным УЗДГ. Градация степеней реканализации осуществлялась следующим образом:

1) выраженная реканализация - уменьшение объема внутрисосудистых тромботических масс до 2/3 сечения просвета вены;

2) начало реканализации - появление в вене единичных разобщенных потоков крови пристеночно и в просвете сосуда до половины сечения просвета вены;

3) нет реканализации - отсутствие динамики по сравнению с изначальными данными.

- динамика ЭхоКГ критериев перегрузки правых отделов сердца: уменьшение размеров правого желудочка, правого предсердия, легочной гипертензии, степени трикуспидальной регургитации;

- уменьшение количества и объема тромботических масс в легочных артериях по данным КТ-ангиопульмонографии.

Для оценки объема поражения легочного русла применялась математическая модель, в которой, в зависимости от процента обтурации просвета и калибра артерии, присваивалось разное количество баллов (табл. 1).

Таблица 1

Математическая модель оценки степени обструкции легочных артерий

Калибр артерии Процент перекрытия просвета артерии тромботическими массами Баллы Количество пораженных артерий

Ствол легочной артерии 25

Главная легочная артерия > 50 % 20

< 50 % 10

Долевая легочная артерия > 50 % 7

< 50 % 4

Сегментарная легочная артерия > 50 % 2

< 50 % 1

Итого баллов:

Данная модель является условной, так как не отражает истинной тяжести поражения легочной артерии, но может использоваться для оценки массивности объема тромботических масс при поступлении больного в стационар и в динамике.

Результаты исследования. У всех пациентов при проведении УЗДГ вен нижних конечностей в динамике флотация тромбов отсутствовала. У пациентов второй группы статистически достоверно чаще, чем у больных первой группы наблюдались признаки выраженной раканализации (табл. 2).

Таблица 2

Степень реканализации тромбоза вен нижних конечностей у пациентов, получающих апиксабан

в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Группа больных Выраженная Начало Нет

рекалализация % реканализации % реканализации %

Апиксабан п-37 24,4 37,8 37,8

НМГ + Апиксабан п-32 50 18,8 31,2

р 0,03 0,09 0,54

При анализе динамики ЭхоКГ показателей перегрузки правых отделов сердца (уменьшение размеров правого желудочка, правого предсердия, легочной гипертензии, трикуспи-дальной регургитации) установлена малая положительная динамика во всех группах сравнения (табл. 3).

Таблица 3

ЭхоКГ критерии перегрузки правых отделов сердца до и после лечения апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Показатель Группа больных р

Апиксабан п-37 НМГ + Апиксабан п-32

Размеры правого желудочка при поступлении 2,9 ± 0,4 см 2,8 ± 0,5 см 0,36

Размеры правого желудочка в динамике 2,8 ± 0,1 см 2,7 ± 0,9 см 0,5

Дилатация правого предсердия более 65 мл при поступлении 24,3 % 28,1 % 0,71

Дилатация правого предсердия более 65 мл в динамике 18,9 % 21,9 % 0,76

Среднее давление в легочной артерии при поступлении 42,6 ± 12 мм рт.ст. 45,1 ± 16,1 мм рт.ст. 0,48

Среднее давление в легочной артерии в конце лечения 39,9 ± 11,6 мм рт.ст. 37,1 ± 14,8 мм рт.ст. 0,38

Трикуспидальная регургитация > 2ст. при поступлении 32,4 % 34,4 % 0,86

Трикуспидальная регургитация > 2ст. в конце лечения 29,7 % 31,3 % 0,93

Оценивая клинико-рентгенологические и ЭхоКГ показатели, в процессе терапии в разных группах сравнения не установлено преимуществ какой-либо схемы лечения (р > 0,05).

При проведении корреляционного анализа установлена слабая зависимость динамики ЭхоКГ критериев перегрузки правых отделов сердца от сроков начала лечения у пациентов, получавших терапию апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином, г = 0,14 и г = 0,16 соответственно.

Проанализировав данные результатов КТ-ангиопульмонографии при поступлении и в динамике, установлено, что у пациентов второй группы реканализация легочных артерий наступала быстрее и была более выраженной (р < 0,01) (табл. 4). У пациентов этой группы сравнения достоверно чаще отмечалось полное восстановление кровотока по малому кругу кровообращения 31,2 %, чем в первой группе - 13,5 % (р = 0,05) (рис. 1).

Таблица 4

Балльная оценка объема поражения легочного русла до и после лечения апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Группа больных Объем поражения легочного русла р < 0,05

при поступлении при завершении госпитального этапа

Апиксабан п-37 20,6 ± 20,3 14,1 ± 11,2 р = 0,04

НМГ + Апиксабан п-32 21,5 ± 19,8 12,1 ± 8,3 р < 0,01

Во всех группах сравнения установлена корреляционная зависимость (г = 0,81, г = 0,86) уменьшения объема поражения легочного русла от сроков начала антикоагулянтной терапии (рис. 2).

Рис. 1. Степень восстановления кровотока в малом круге кровообращения у пациентов, получавших апиксабан в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Рис. 2. Эффективность лечения апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином в зависимости от времени начала антикоагулянтной терапии от первых проявлений болезни

Основным осложнением антикоагулянтной терапии являются геморрагические осложнения. Они подразделяются на малые (носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематурия) и большие (геморрагические инсульты, желудочные кровотечения, гематомы) кровотечения. Большие кровотечения не возникли ни в одной из групп, а малые - во всех группах сравнения практически с одинаковой частотой (табл. 5).

Таблица 5

Геморрагические осложнения при лечении апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Группа больных Геморрагические осложнения

Малое кровотечение Большое кровотечение

Апиксабан n-37 5,4 % 0

НМГ + Апиксабан n-32 9,4 % 0

р 0,51 1

Выводы. 1. По динамике фиксации и лизиса флотирующего тромба применения фрак-сипарина и апиксабана более эффективно в сравнении с монотерапией апиксабаном в остром периоде заболевания (до 14 дней), что проявляется в более высоких показателях выраженной реканализации тромба (50 % и 24,4 % соответственно, р = 0,03).

2. Во всех группах сравнения установлена высокая корреляционная зависимость уменьшения объема тромботических масс в легочном русле от сроков начала антикоагулянт-ной терапии. Однако у больных, получавших терапию фраксипарином с последующим переходом на апиксабан, уменьшение объема тромботических масс в легочных артериях наступало выраженнее, чем у больных принимавших только апиксабан.

3. Независимо от варианта антикоагулянтной терапии установлена медленная регрессия признаков перегрузки правых отделов сердца, независимо от сроков развития заболевания. Это свидетельствует о возможности формирования хронической посттромбоэмболической легочной гипертензии, что требует динамического ЭхоКГ контроля и после выписки из стационара.

4. Большие кровотечения за период наблюдения не отмечались ни в одной из групп сравнения, малые - во всех группах, с одинаковой частотой - 5, 4 %, 9,4 % (р > 0,05).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Агапов А.Б., Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С. Оценка эффективности и безопасности различных вариантов антикоагулянтной терапии при венозных тромбозах // Новости хирургии. - 2015. - Том 23, № 4. -С. 416-423.

2 Воробьёва Н.М., Панченко Е.П. Апиксабан: новые возможности в лечении венозных тромбоэмболических осложнений // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2015. - № 2. - С. 10-14.

3 Моисеев С.В. Антикоагулянты в лечении ВТЭО // Флебология. - 2012. - № 1. - С. 32-36.

4 Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. - 2015. - Том 9. Вып. 2, № 4. - С. 3-57.

5 Agnelli G. Buller H.R., Cohen A. et al. Investigators Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369. - Р. 799-808.

6 Goldhaber S.Z. Venous thromboembolism: epidemiology and magnitude of the problem // Best Pract Res Clin hae-matol. - 2012. - Vol. 25. - Р. 235-242.

7 Gomez-Outes A. [et al.] Direct oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism, with a focus on patients with pulmonary embolism: an evidence-based review // Vasc. Health Risk Manag. - 2014. - Vol. 10. -Р. 627-639.

8 Raskob G., Angchaisuksiri P., Blanco A., Buller H. et. al. Thrombosis: a major contributor to the global disease burden // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12. - Р. 1580-90.

9 The Task Force Report. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 43, № 35. - Р. 3033-3073.

Рукопись получена: 20 мая 2017 г. Принята к публикации: 1 июня 2017 г.