Сравнение эффективности бортезомибсодержащих программ в достижении раннего гематологического и почечного ответа у больных миеломной нефропатией с диализзависимой почечной недостаточностью Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УДК 616-006.448-06:616.61-008.64]-085.277.3

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ БОРТЕЗОМИБСОДЕРЖАЩИХ ПРОГРАММ В ДОСТИЖЕНИИ РАННЕГО ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО И ПОЧЕЧНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ МИЕЛОМНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ С ДИАЛИЗЗАВИСИМОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Варламова Е.Ю., Бирюкова Л.С.

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва

Резюме. Цель исследования - сравнение частоты достижения раннего (после 1-го курса) гематологического ответа (ГО), а также почечного ответа (ПочО) при лечении по программам, включающим бортезомиб и дексаметазон в сочетании с бендамустином (BVD), циклофосфамидом (VCD), доксорубици-ном (PAD) у больных с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ) и диализзависимой почечной недостаточностью (ПН). В исследование были включены 29 больных с миеломной нефропати-ей и диализзависимой ПН. Проводили два курса BVD (9 больных) или VCD (15 больных) или PAD (5 больных) с продолжением лечения по программе VCD (6 курсов). После первого курса BVD ГО достигался чаще, чем при лечении по программам VCD/PAD (у 75 и 30% больных соответственно). Степень ГО была также выше после терапии BVD: у 25% больных после двух курсов был достигнут полный ГО, при лечении по протоколам VCD/PAD - лишь у 6% больных. Конечные результаты лечения не различались при начале терапии по программе BVD и VCD/PAD: ГО констатирован у 75 и 61% больных соответственно, ПочО - у 38 и 36%. Протокол BVD имеет преимущество перед стандартными программами VCD/PAD в достижении раннего ГО.

Ключевые слова: множественная миелома; миеломная нефропатия; почечная недостаточность.

Для цитирования: Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Варламова Е.Ю., Бирюкова Л.С. Сравнение эффективности бортезомибсодержащих программ в достижении раннего гематологического и почечного ответа у больных миеломной нефропатией с диализзависимой почечной недостаточностью. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 4-7.

COMPARISON OF THE EFFICIENCY OF BORTEZOMIB-BASED PROTOCOLS IN INDUCTION OF AN EARLY HEMATOLOGICAL AND RENAL RESPONSE IN MYELOMA NEPHROPATHY PATIENTS WITH HEMODIALYSIS-DEPENDENT RENAL FAILURE

Rekhtina I.G., Mendeleeva L.P., Varlamova E.Yu., Biryukova L.S.

Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia Summa ry.The efficiency of therapy according to programs including bortezomib and dexamethasone with bendamustine (BVD), cyclophosphamide (VCD), and doxorubicin (PAD) in induction of an early (after cycle 1) hematological response and renal response was evaluated in patients with newly diagnosed multiple myeloma and hemodialysis-dependent renal failure. The incidence of early response was evaluated in 29 patients with myeloma nephropathy and hemodialysis-dependent renal failure. Two cycles of BVD (9 patients) or VCD (15 patients) or PAD (5 patients) were carried out, after which the patients received 6 cycles of VCD treatment. Hematological response rate was higher after one cycle of BVD than after VCD/PAD (75% and 30% respectively). The rate of hematological response was higher after BVD therapy: complete hematological response was achieved after 2 cycles in 25% patients vs. 6% after VCD/PAD treatment. The final results of BVD and VCD/PAD treatment did not differ: hematological response was achieved in 75 and 61% patients, respectively. Renal response was achieved in 38 and 36% in BVD group and VCD/PAD group, respectively. The BVD protocol proved to be more effective for induction of an early hematological response, than VCD/PAD therapies. Key words: multiple myeloma; myeloma nephropathy; renal failure.

Citation: Rekhtina I.G., Mendeleeva L.P., Varlamova E.Yu. Biryukova L.S. Comparison of the efficiency of bortezomib-based protocols in induction of an early hematological and renal response in myeloma nephropathy patients with hemodialysis-dependent renal failure. Hematology and transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya).. 2015; 60(4): 4-7. (in Russian)

Применение высокоэффективных препаратов (бортезомиба, леналидомида) в терапии множественной миеломы (ММ) позволило увеличить общую выживаемость больных, в том числе с почечной недостаточностью (ПН) [1, 2]. Однако при диализзависимой ПН медиана общей выживаемости по-прежнему не превышает 1 года [3, 4]. Первостепенное значение в улучшении про-

Для корреспонденции:

Рехтина Ирина Германовна, доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отделения полиорганной патологии и гемодиализа ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.

Адрес: 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр., д. 4. Телефон: +7(495) 613-49-66. E-mail: [email protected].

Corresponding author:

Rekhtina Irina, MD, PhD, DSc ([email protected])

гноза у этой категории больных имеет почечный ответ (ПочО) на противоопухолевую терапию. У пациентов с улучшением функции почек, не нуждающихся в дальнейшем проведении гемодиализа, общая выживаемость существенно выше, чем у больных на заместительной почечной терапии [2, 4]. В связи с этим цель лечения больных ММ с ПН - достижение как гематологического (ГО), так и почечного ответа (ПочО).

Причиной развития миеломной нефропатии и, как следствие, острого почечного повреждения, является высокая секреция и экскреция с мочой моноклональных легких цепей - белка Бенс-Джонса (BJ). При отсутствии белка BJ в моче только у 2% больных ММ развивается ПН. При высокой секреции и экскреции моноклональных легких цепей с мочой ПН формируется в 50% случаев [5]. ПН при миеломной нефропатии характеризуется быстропрогрессирующим течением и быстрым (иногда в течение 2-3 мес) формированием тубулоинтерстициального фиброза - морфологического субстрата хронической, т.е. необратимой, ПН. Возможна прогрессия тубулоинтерстициального фиброза в

процессе терапии, пока сохраняется секреция моноклональных легких цепей [6, 7]. С позиций патогенеза миеломной нефропа-тии становится понятной необходимость раннего начала противоопухолевой терапии, направленной на максимально быстрое достижение ГО.

В настоящее время стандартом лечения больных ММ с ПН являются трехкомпонентные программы терапии, включающие бортезомиб и дексаметазон в сочетании с циклофосфамидом (VCD) или доксорубицином (PAD) [8]. Высокая эффективность бортезомибсодержащих режимов подтверждена во многих исследованиях: ГО достигается у 75-82% больных [9, 10]. Однако ПочО при диализзависимой ПН отмечается лишь у 20-29% больных [4, 10, 11]. Учитывая низкую частоту обратимости ПН у больных, находящихся на гемодиализе, продолжается поиск новых подходов к лечению. По некоторым данным [10, 12], ПочО наблюдается чаще при хорошем противоопухолевом ответе, а именно при полном ответе (ПО) или очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР). Помимо качества ГО, при тяжелой ПН не менее важно ранее, т. е. в течение первого курса лечения, эффективное снижение концентрации моноклональных легких цепей [13, 14]. Для оценки влияния раннего ГО на ПочО у больных с впервые диагностированной ММ и диализзависимой ПН было проведено исследование European Trial of Free Light-Chain Removal (EuLITE) [14]. Применение во время сеансов гемодиализа фильтров, проницаемых для белка BJ, позволило снизить концентрацию свободных легких цепей сыворотки на 53-90% в течение первых 3 нед и увеличить частоту ПочО до 50-75%. Противоопухолевое лечение проводили по бортезомибсодержа-щим программам [14, 15].

Помимо механических методов элиминации легких цепей, заслуживают внимания попытки достижения раннего ГО посредством применения новых противоопухолевых препаратов и их комбинаций. В частности, опубликованы [16] обнадеживающие результаты лечения больных ММ с тяжелой ПН схемами, включающими сочетание бортезомиба с бендамустином и пред-низолоном. В исследование были включены 17 больных с впервые диагностированной ММ и тяжелой ПН (скорость клубоч-ковой фильтрации - СКФ менее 30 мл/мин), из них 11 - с диализзависимой ПН (СКФ менее 15 мл/мин). Лечение проводили по протоколу: бендамустин 60 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, преднизо-лон 100 мг внутрь в 1, 2, 4, 8, 11-й дни и бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8, 11-й дни. У 83% больных после первого курса терапии был достигнут ГО (у 8 больных - ПО, у 5 - ОХЧР, у 2 -частичные ремиссии, ЧР). ПочО был получен у 72% больных. У 64% больных с диализзависимой ПН больных исчезла необходимость в дальнейшем проведении гемодиализа. Полученные данные, свидетельствующие о возможности достижения раннего ГО и высокой обратимости диализзависимой ПН, послужили причиной данного пилотного исследования.

Цель исследования - сравнение частоты достижения раннего ГО (после 1-го курса), а также ПочО при лечении по программам, включающим бортезомиб и дексаметазон в сочетании с бендамустином (BVD), циклофосфамидом (VCD), доксоруби-цином (PAD) у больных с впервые диагностированной ММ и диализзависимой ПН.

Материалы и методы

В одноцентровое проспективно-ретроспективное исследование включены 29 больных с впервые выявленной ММ, осложненной диализзависимой ПН (расчетная СКФ менее 10 мл/мин). Проспективное исследование выполняли в течение 2013-2014 гг. В исследование были включены 9 больных, получивших лечение по протоколу BVD. Ретроспективно проанализированы результаты терапии 20 больных, которым в течение 2010-2012 гг. было проведено лечение по программам VCD (15 больных) и PAD (5 больных).

Критерии включения в исследование:

1. Больные с впервые диагностированной ММ и диализзависимой ПН в возрасте до 80 лет;

2. ПН обусловлена миеломной нефропатией; диагноз миеломной нефропатии устанавливали на основании гистологического исследования биоптата почки или критериев, предложенных Международной рабочей группой по изучению ММ (IMVG) [17]; миеломную нефропатию диагностировали на основании совокупности следующих признаков:

- содержания моноклональных свободных легких цепей сыворотки более 1500 мг/л;

- канальцевого характера протеинурии;

- отсутствия сопутствующей хронической болезни почек.

3. Длительность диализзависимой ПН не более 3 мес.

4. Отсутствие применения аминогликозидов и ренгеноконтраст-ных веществ, вводимых внутривенно.

5. Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний (застойной сердечной недостаточности, психических нарушений, некорригиру-емых нарушений ритма и проводимости, декомпенсированного сахарного диабета), а также физической несостоятельности, кахексии.

Протокол лечения

Проводили 2 курса по программам BVD или VCD, или PAD. В последующем больным продолжали лечение по программе VCD (6 курсов). Всего проводили 8 бортезомибсодержащих курсов (см. рисунок).

Протокол BVD:

Бендамустин 60 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни;

Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8, 11-й дни;

Дексаметазон 20 мг в/в в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни.

Интервал 21 день.

Протокол VCD:

Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8, 11-й дни;

Циклофосфамид 400 мг/ м2 в/в в 1-й и 8-й дни;

Дексаметазон 20 мг в/в в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни.

Интервал 21 день.

Протокол PAD:

Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8, 11-й дни;

Адриамицин 9 мг/м2 в/в в виде постоянной инфузии 1-4-й дни;

Дексаметазон 20 мг в/в в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни.

Интервал 21 день.

Гемодиализ проводили 3 раза в неделю по 4 ч. В дни гемодиализа препараты вводили после процедуры.

После каждого курса терапии выполняли иммунохимическое исследование крови и мочи. Концентрацию свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке определяли методом Freelite. Для оценки эффективности терапии использовали единые критерии ГО и ПочО, разработанных Международной рабочей группой по изучению ММ. ГО считали достижение ПО, ОХЧР, ЧР. ПочО считали повышение СКФ более 15 мл/мин, что позволяло прекратить проведение гемодиализа [18, 19].

Медиана возраста больных составила 60 лет (39-78 лет). ММ с секрецией PIgG диагностирована у 12 (41%) больных, PIgA - у 5 (17%), PIgD - у 3 (11%), белка BJ - у 9 (31%) больных. У всех больных в моче определялся белок BJ в количестве 1,56 г/л (0,26-8,2 г/л). Медиана концентрации моноклональных свободных легких цепей в сыворотке 17 350 мг/л (1930-93 000 мг/л).

У 7 больных диагноз миеломной нефропатии был подтвержден гистологически. Медиана времени от начала гемодиализа до начала циторедуктивной терапии составила 6 нед (1-12 нед).

Результаты

В первые 2 мес от начала терапии умерли 3 (11%) больных. Причиной смерти 2 больных был сепсис, у 1 больного была острая ПН. Одна больная получала лечение по протоколу BVD, 2 - по программам VCD и PAD. Окончательный анализ эффективности терапии выполнен у 26 больных.

Конечные результаты лечения существенно не различалась при начале терапии по программе BVD и VCD/PAD: ГО констатирован у 75 и 61% больных соответственно. При этом у 75% (курс BVD) и у 50% (VCD/PAD) больных были достигнуты ПО и ОХЧР. Однако при индукционной терапии по программе BVD ГО достигался в более ранние сроки: у 6 (75%) больных ГО был получен уже после первого курса. При лечении по протоколам VCD/PAD после первого курса ГО отмечался лишь у 6 (30%) больных. Сходные различия сохранялись и после двух курсов лечения. Степень ГО была выше после терапии BVD. У 25% больных после двух курсов был достигнут ПО, при лечении по протоколам VCD/PAD - лишь у 6% больных.

Частота ПочО не различалась в сравниваемых группах (38 и 36% соответственно). Медиана времени прекращения гемодиализа от начала ХТ составила 48 дней (35-150 дней). В последующем 9 (35%) больным была проведена высокодозная консолидация с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК), в том числе у 6 больных, которым проводили программу BVD (табл. 1).

Инфекционные осложнения в течение первых двух курсов терапии развились у 15 (59%) больных: у 6 (75%) - при лечении по программе BVD, у 9 (50%) при проведении терапии по протоколам VCD/PAD. Во время курсов с бендамустином чаще (у 44% больных) наблюдалась реактивация цитомегаловирусной инфекции (табл. 2). Ранняя летальность была одинакова (11% в каждой группе).

BVD 2 курса (9 больных)

VCD 2 курса (15 больных) VCD 6 курса (26 больных)

PAD 2 курса (5 больных)

Таблица 2

Гематологическая токсичность и частота инфекционных осложнений в течение первых двух курсов терапии на бортезомибсодержащих программах у больных ММ с диализзависимой ПН

Схема лечения больных множественной миеломой с диализ-зависимой ПН.

Обсуждение

Проведенное исследование - второй опыт применения трех-компонентной программы, включающей бортезомиб, бендаму-стин и глюкокортикоиды у первичных больных ММ с тяжелой ПН. Взятый за основу протокол, предложенный W. Ponisch и со-авт. [16], интенсифицировали - вместо преднизолона применяли дексаметазон в дозе 160 мг/курс.

Полученные результаты соответствуют опубликованным данным о возможности получения раннего ГО (> ЧР) после первого курса лечения по программе бортезомиб, бендамустин и дексаметазон у большинства (75%) больных. Протокол BVD имеет преимущество перед стандартными режимами VCD/PAD, при которых ГО после первого курса был достигнут лишь у 30% больных.

ПочО и независимость от гемодиализа наблюдались лишь у 38% больных, тогда как, по данным литературы [16], у 64% больных удалось прекратить заместительную почечную терапию. Безусловно, небольшое количество наблюдений не позволяет сделать окончательные выводы. Одним из объяснений столь существенных различий в частоте ПочО может служить более длительный период между диагностикой ПН и началом противоопухолевой терапии: в нашем исследовании медиана времени составила 40 (6-83) дней. В сравниваемом исследовании медиана времени между диагнозом ПН и началом противо-миеломной терапии была всего 1 день (0-28 дней) [16]. Раннее начало лечения имеет принципиальное значение для достижения ПочО, так как тубулоинтерстициальный фиброз при мие-ломной нефропатии может развиваться чрезвычайно быстро, что приводит к необратимой, т. е. хронической ПН [6]. Помимо этого, общепринятым показанием к началу заместительной почечной терапии является снижение СКФ менее 15 мл/мин. В наше исследование вошли больные с более глубоким нарушением функции почек (СКФ менее 10 мл/мин). В некоторых работах [4, 10] отчетливо показано, что частота и степень ПочО зависят

Гематологическая токсичность, инфекционные осложнения Курс BVD Курсы VCD/PAD

абс. % абс. %

Лейкопения Ш-^ стадии 4 44 8 40

Тромбоцитопения Ш-^ стадии 2 22 3 15

Пневмония 4 44 7 35

Катетерассоциированная инфекция 2 22 4 20

Сепсис 1 11 3 15

Реактивация цитомегаловирусной 4 44 1 5

инфекции

Энтероколит 2 22 0

Таблица

Гематологический ответ у больных ММ с диализзависимой ПН в процессе и после индукционной терапии

от исходной функции почек: чем более снижена функция почек до начала противоопухолевой терапии, тем хуже ПочО. Поэтому даже небольшое различие в СКФ в дебюте заболевания может иметь значение в уменьшении частоты ПочО.

Токсичность, инфекционные осложнения, а также ранняя летальность были сопоставимы в сравниваемых группах. Обращает внимание большая частота реактивации цитомегаловирусной инфекции у больных, получавших лечение по программе BVD. Однако небольшое количество наблюдений не позволяет рассматривать вопрос о целесообразности профилактического назначения противовирусных препаратов.

Два курса с бендамустином в составе индукционной терапии не препятствовали мобилизации периферических стволовых клеток крови.

Выводы

1. Лечение больных с впервые диагностированной ММ, осложненной диализзависимой ПН, по протоколу бендамустином, бортезомибом, дексаметазоном позволило у 75% больных получить ГО после первого курса терапии. ПочО и независимость от гемодиализа были достигнуты у 38% больных.

2. После двух курсов терапии бендамустином частота полного ГО была выше (25%), чем после двух курсов по программам VCD/PAD (6%).

3. Протокол BVD сопровождается сопоставимой токсичностью со стандартными программами лечения VCD/PAD.

4. Два индукционных курса BVD не препятствовали мобилизации стволовых клеток крови для дальнейшего проведения высокодозной консолидации и аутологичной трансплантации.

1

Курс терапии ГО > ЧР Выполнена ауто-ТГСК

после 1-го курса после 2-го курса после окончания лечения

BVD 6 (75) 6 (75) 6 (75) 6 (75)

(n = 8) ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР

2 (25) 4 (50) 2 (25) 2 (25) 2 (25) 2 (25) 4 (50) 0

VCD/PAD 6 (30) 9 (47) 11(61) 3 (18)

(n = 18) ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР

3(18) 4(19) 1 (6) 6 (29) 2 (12) 4 (22) 5 (28) 2 (11)

VCD 4 (31) 7 (54) 10 (77) 2 (15)

(n = 13) ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР

3 (27) 1 (9) 1 (8) 5 (38) 1 (8) 4 (31) 4 (31) 2 (15)

PAD 2 (40) 2 (40) 2 (40) 1 (20)

(n = 5) ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР ПО ОХЧР ЧР

0 2 (40) 1 (40) 1 (20) 1 (20)

Примечание. В скобках указан %. Летальные случаи в анализе не учитывали.

ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]

1. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Hayman S.R., Buadi F.K., et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111(5): 2516-20.

2. Uttervall K., Duru D., Lund J., Liwing J., Gahrton G., Holmberg E., et al. The use of novel drugs can effectively improve response, delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment. PLoS ONE. 2014; 9(7): e101819.

3. Murphy P.T., Baldeo C., O'Kelly P., Sargant J., Thornton P., McCloy M., et al. Dialysis-dependent renal failure at diagnosis continues to be associated with very poor outcome in multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2014; 165(6): 890-91.

4. Haynes R.J., Read S., Collins G.P., Darby S.C., Winearls C.G. Presentation and survival of patients with severe acute kidney injury and multiple myeloma: a 20-year experience from a single centre. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25(2): 419-26.

5. Morabito F., Gentile M., Ciolli S., Petrucci M., Galim-berti S., Mele G., et al. Safety and efficacy of bortezomib-based regimes for multiple myeloma patients with renal impairment: A retrospective study of Italian Myeloma Network GIMEMA. Eur. J. Haematol. 2010; 84(3): 223-28. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01385.x.

6. Drayson M., Begum G., Basu S., Makkuni S., Dunn J., Barth N., et al. Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials. Blood. 2006; 108(6): 2013-9.

7. Рехтина И.Г., Голицына Е.П., Варшавский В.А., Горчакова С.В., Бирюкова Л.С. Обратимость тяжелой почечной недостаточности при миеломной болезни. Нефрология и диализ. 2009; 3: 257-62.

[Rekhtina I.G., Golitsina E.P., Varshavsky V.A., Gorchakova S.V., Biryukova L.S. Recovery of severe renal failure in multiple myeloma. Nephrologiya i dializ. 2009; 3: 257-62]. (in Russian)

8. Basnayake K., Cheung C.K., Sheaff M., Fuggle W., Kamel D., Nakoinz S., et al. Differential progression of renal scarring and determinants of late renal recovery in sustained dialysis dependent acute kidney injury secondary to myeloma kidney. J. Clin. Pathol. 2010; 63(10): 884-7. doi: 10.1136/jcp.2010.079236.

9. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С., Рехтина И.Г., Бессмельцев С.С., Голубева М.Е. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2014; 1(прил. 3): 3-24.

[Mendeleeva L.P., Votyakova O.M., Pokrovskaya O.S., Rekhtina I.G., Bessmel'tsev S.S., Golubeva M.E., et al. National clinical guidelines for diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuzio-logiya. 2014; 1 (Suppl. 3): 3-24]. (in Russian)

10. Ludwig H., Adam Z., Hajek R., Greil R., Töthova E., Keil F., et al. Light chain- induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxo-rubicin- dexamethasone in multiple myeloma: results of a phase II study. J. Clin. Oncol. 2010; 28(30): 4635-41. doi: 10.1200/JC0.2010.28.1238.

11. Roussou M., Kastritis E., Christoulas D., Migkou M., Gavriatopoulou M., Grapsa I., et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed patients with multiple myeloma and the role of novel agents. Leuk. Res. 2010; 34(10): 1395-7. . doi: 10.1016/j.leukres.2010.04.024.

12. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С., Савченко В.Г. Химиотерапия больных множественной миеломой, осложненной тяжелой почечной недостаточностью. Гематология и трансфузиология. 2010; 6: 9-13.

[Rekhtina I.G., Biryukova L.S., Savchenko V.G. Chemotherapy of the patients with multiple myeloma aggravated by severe renal failure. Gema-tologiya i transfuziologiya. 2010; 6: 9-13]. (in Russian)

13. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С. Влияние гематологического ответа на обратимость диализзависимой почечной недостаточности у больных множественной миеломой. Гематология и трансфузиология. 2014; 1(прил. 1): 59.

[Rekhtina I.G., Biryukova L.S. Influence of hematologic response reversibility dialysis dependent renal failure in patients with multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya.2014; 1(Suppl. 1): 59]. (in Russian)

14. HutchisonC.A.,BradwellA.R.,CookM.,BasnayakeK.,BasuS.,HardingS., et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(4): 745-54. . doi: 10.2215/CJN.04590908.

15. Hutchison C.A., Cook M., Heyne N.,Weisel K., Billingham L., BradwellA., Cockwell P. European trial of free light chain removal by extended hae-modialysis in cast nephropathy (EuLITE): a randomised control trial. Trials. 2008; 9: 55. doi: 10.1186/1745-6215-9-55.

16. Hutchison C.A., Cockwell P., Stringer S., Bradwell A., Cook M., Gertz M.A., et al. Early reduction of serum-free light chains associates with renal recovery in myeloma kidney. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22(6): 1129-36. doi: 10.1681/ASN.2010080857.

17. Ponisch W., Andrea M., Wagner I., Hammerschmidt D., Kreibich U., Schwarzer A., et al. Successful treatment of patients with newly diagnosed/ untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone. J. Cancer Res Clin. Oncol. 2012; 138(8):1405-12. doi: 10.1007/s00432-012-1212-4.

18. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A., Blade J., Merlini G., Mateos M.V., et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 538-48.

19. Durie B.G.M., Harousseau J.L.,Miguel J.S., Blade J., Barlogie B.,Anderson K., et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1467-73.

20. Dimopoulos M.A., Terpos E., Chanan-Khan A., Leung N., Ludwig H., Jagannath S., et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J. Clin. Oncol. 2010; 28(33): 4976-84. doi: 10.1200/ JC0.2010.30.8791.

Поступила 15.05.15 Received 15.05.15

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УДК 616-006.448-06:616.61-008.64]-085.277.3

ОТКРЫТОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕФЕРАЗИРОКСА В ЛЕЧЕНИИ ПОСТТРАНСФУЗИОННОЙ ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ У БОЛЬНЫХ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ, ТАЛАССЕМИЕЙ

И ДРУГИМИ ФОРМАМИ АНЕМИЙ

Савченко В.Г.1, Абдулкадыров К.М.2, Масчан А.А.3, Сметанина Н.С.3, Голенков А.К.4, Кохно А.В.1, Сысоева Е.П. 1, Савинова М.Т.5, Шелехова Т.В.6, Финогенова Н.А.7, Зубаровская Л.С.8, Капланов К.Д.9, Кравченко Е.Г.10, Лопатина Е.Г.10

1ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва; 2ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, 191024, г. Санкт-Петербург; 3ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздрава России, 117997, г. Москва; 4ГБУЗ Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва; 5ГАУЗ Городская клиническая больница № 16, 420039, г. Казань; 6ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России, 410028, г. Саратов; 7ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы, г. Москва; "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, 197089, г. Санкт- Петербург; ""Волгоградский областной клинико-онкологический диспансер № 1, 400138, г. Волгоград; "Департамент онкологических препаратов, ООО «Новартис Фарма», 125315, г. Москва Резюме. В связи с ограниченным количеством российских клинических исследований необходимости хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), талассемиями, редкими формами анемий, а также с отсутствием стандартизованных подходов к диагностике перегрузки железом, лечению посттрансфузионной перегрузки железом и мониториро-ванию эффективности хелаторной терапии, существует необходимость оценки эффективности и безопасности хелаторной терапии в крупных проспективных клинических исследованиях. Цель работы -оценить эффективность и безопасность применения деферазирокса у пациентов с гематологическими заболеваниями: МДС, талассемиями, наследственными анемиями и доказанной перегрузкой железом (ферритин сыворотки не менее 1000 мкг/л). В проспективном открытом многоцентровом исследовании оценивали безопасность и эффективность терапии деферазироксом у трансфузионнозависимых больных МДС, талассемиями, редкими формами анемий и признаками трансфузионно-опосредованной перегрузки железом. Предметом изучения также была оценка клинических проявлений посттрансфузионной перегрузки железом, оценка поражения органов-мишеней при посттранфузионной перегрузке железом. В статистический анализ включено 108 больных из 20 гематологических центров России, из них 65 взрослых пациентов (старше 18 лет), 13 подростков (13-17 лет) и 30 детей (2-12 лет). Выяв-