CC BY
35
К^Ш /ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.831-053.31:615.9(049.2) DOI: 10.22141/2224-0551.14.2.2019.165546
Сурков Д.М.
КЗ «Днпропетровська обласна дитяча клнчна лккарня ДОР», м. Днпро, Украина
nopiBHqHHq динамки 6ioMapKepiB нейронспецифiчноT енолази та протеТну S-100 у немовлят i3 ппоксично-iшeмiчною eнцeфaлопaтiею залежно вiд початку проведення лкувальноТ гiпотepмiT (0-6 годин та 6-24 години пюля полопв)
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(2):103-109. doi: 10.22141/2224-0551.14.2.2019.165546
Резюме. Акшуальшсшь. На сьогодн залишаеться не з'ясованою в1дпов1дтсть абсолютних сироватко-вих концентрацш нейронспециф1чнои енолази (И3Е) та протешу S-100 ступеню тяжкост1 та можли-вим насл1дкам гшоксично-шем1чнои енцефалопатги (Г1Е), а також динамжа цих показнитв протягом гострого перюду Г1Езалежно вгд початку проведення л1кувальног гтотермп. Мета: досл1дити динамку сироваткових показнитв нейронспециф1чног енолази та протешу S-100 у доношених новонароджених протягом гострого перюду Г1Е залежно вгд початку проведення лшувальног гтотермИ Машерiали та мешоди. Проспективне одноцентрове когортне доЫдження у 205 доношених немовлят, ят у 2012— 2017 рр. перебували на лкувант у в1дд1лент анестезшлогп та ттенсивног терапп для новонароджених гз д1агнозом «гшоксично-шем1чна енцефалопат1я». Дти були стратифжоват за часом вгд народження до надходження до в1ддтення ттенсивног терапп (ВА1ТН). Були досл1джен1 сироватков1 концентраци нейронспециф1чног енолази та протеину S-100у 1, 3 та 5-й день лкування як загалом в усш когорт1, так ; в групах: 0—6годин (група 1, п = 56) та понад 6годин тсля народження (група 2, п = 149). Резульшаши. Динамжа S-100 була суттевою протягом 5 дтв в межах обох груп новонароджених (р < 0,001). Проте не було знайдено в1рог1дног в1дм1нност1 у тенденцп змн концентрации протеину S-100 протягом перших 5 дтв в обох групах (р = 0,082). Також не було статистично значущог р1зниц1 м1ж патентами, ят на-дшшли в перш1 6 годин ; пзнше щодо значення S-100 (р = 0,320) протягом усгх п'яти дтв, за винятком першого дня при надходженн (р = 0,002). Не було знайдено статистично значущог р1зниц1 р1вня ^Е в межах груп як у динамщ вгд 1-го до 5-го дтв (р = 0,217), так ; щодо раннього (0—6 годин) або тзнього (понад 6 годин) надходження до ВА1ТН (р = 0,845). Немае також в1рог1дног в1дм1нност1 концентраци ^Е пом1ж групами (р = 0,719). Висновки. В1дсуттсть в1рог1дног в1дм1нност1 динамки р1вня протеину S-100 та N3.Еу новонароджених до 6годин вгд народження та пзнше св1дчить про можливють засто-сування лшувальног гтотермп в термн понад 6 годин тсля полог1в, якщо з оргатзацшних причин ии не було розпочато ранше.
Ключовi слова: новонароджет; гшокая; енцефалопат1я; И3Е; 3-100; гшотерм1я
Дана стаття е частиною дисертацшног роботи, що плануеться на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук «Нейроресусцитащя та нейропротек-щя при тяжких перинатальних гiпоксично-iшемiчних ураженнях головного мозку у доношених новонароджених». Шифр НДР(ДКР) Ш.03.П
Вступ
Тяжка rin0KcmH0-meMi4Ha енцефалопат1я (Г1Е) у даний час залишаеться основною причиною перинатально! смертносп та розвитку невролопч-ного дефщиту рiзноl тяжкосп, таких як церебраль-ний паралiч, судоми, порушення зору, розумова
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («idorov'e rebenka»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Сурков Денис Миколайович, кандидат медичних наук, завщувач вщдшення анестезюлоги та ¡нтенсивно!" терапи для новонароджених, КЗ «Днтропетровська обласна дитяча шшчна л1карня ДОР», вул. Косм1чна, 13, м. Днтро, 49100; e-mail: densurkov@hotmail.com; контактний тел.: +38 (050) 342 55 22
For correspondence: Denys Surkov, PhD, Head of the Department of Neonatal Anesthesiology and Intensive Care, Dnipropetrovsk Regional Children's Hospital, Kosmichna st., 13, Dnipro, 49100, Ukraine; e-mail: densurkov@hotmail.com; phone: +38 (050) 342 55 22
вщсталють, порушення здатност1 до навчання та етлепс1я [1, 2]. Прогноз у дггей, як1 перенесли тяжку Г1Е у неонатальному пер1од1, часто песим1стич-ний й асоц1юеться i3 невролог1чною 1нвал1дизац1ею р1зного ступеня [3].
Дiагностичнi критерп Г1Е в Украш регламенту-ються Наказом МОЗ в1д 28.03.2014 № 225 Ушфжо-ваний клшчний протокол «Початкова, реашмацш-на i п1сляреан1мац1йна допомога новонародженим в УкрашЬ та базуються на класифжаци Sarnat (в мо-дифжацп A. Hill, J.J. Volpe, 1994).
Проте на сьогодш залишаеться в1дкритим питания прогнозу ступеня вщновлення когштивних Функц1й головного мозку, подальшого моторного та психоневролопчного розвитку та здатност1 до здобуття осв1ти в дггей, як1 перенесли серед-ньотяжку або тяжку Г1Е у неонатальному перюдь Серед дiагностичних методiв велика кшьюсть до-сл1дник1в прид1ляють увагу визначенню р1вня си-роваткових бшюв — маркерiв ураження головного мозку [4, 5].
До останнгх можна вiднести нейронспецифiчну енолазу (NSE), бГлок S-100, глiальний ф1бриляр-ний кислий протеш (Glial Fibrillary Acidic Protein), у61кв1тин карбокситермiнальну гiдролазу (Ubiquitin Carboxyl-terminal Hydrolase — UCH-L1), тау-про-теш, м1кро-РНК, лактатдегiдрогеназу та мозкову креатинкшазу [6, 7]. Мгж собою бюмаркери вщ-р1зняються як специфiчнiстю, так i чутлив1стю при р1зних вар1антах пошкодження головного мозку [8]. Також для б1льшост1 з них вщсутш порогов1 вели-чини, як1, з одного боку, прогностично корелювали би з наслщками Г1Е, а з другого — дозволяли б ви-значити тяжкють iшемiчного пошкодження в перш! години або дш тсля народження.
Нашу увагу привернули можливосп визначення 61ох1м1чних маркерiв ураження головного мозку — нейронспецифiчноi енолази та протешу S-100 як найб1льш дослщжених та, за даними багатьох авто-р1в, прогностично значущих в неонатальному пе-р!од1 [9].
NSE — один ¡з ферментiв гл1кол1зу (2-фосфо-D-глiцерато-гiдролiаза), що iснуе у вигляд1 декГль-кох димеризованих iзоферментiв (aa, ab, ay, bb i yy), утворених ¡з трьох субодиниць — a, b та y. Даний фермент був щентифжований i вивчений у 70— 80 рр. ХХ столитя. За останнiй перiод накопичений великий експериментальний i кл1н1чний матерiал, що стосуеться аналiзу NSE в бюлопчних рiдинах при гiпоксично-iшемiчнiй енцефалопати [10].
Фракцiя гл1альних 61лк1в мозку, як1 продукують-ся головним чином астроцитами, була вщкрита в 1965 рощ i названа S-100. Назва «S-100» пов'язана з1 здатнiстю бГлка розчинятися в 100% розчин1 сульфату амошю при рН 7,2. Церебральний протеш S-100 являе собою комбшащю двох тюно пов'язаних б!л-к1в родини: S-100A1 (S-100a) та S-100B (S-100P). Б1лки S-100 синтезуються гл1альними кл1тинами, а пот1м транспортуються в нейрони. Основна частина бшюв S-100B (до 85—90 % вщ загального вм1сту в не-
рвовш тканинi) зосереджена в астроцитах; 10—15 % розташоват в нейронах, мшмальна кшьюсть ви-значаеться в олподендроцитах. Припускають, що бiологiчна роль S-100B е рiзною: у фiзiологiчних (наномолярних) концентрацiях переважае нейро-трофiчний ефект у перюд розвитку або нервово! ре-генерацп, а у високих (мжромолярних) концентра-цiях можливi прояви нейротоксичних ефектiв, як у гострому перiодi Г1Е [11—13].
На сьогодш доведений зв'язок нейронспеци-фiчноl енолази та протешу S-100 з клжчними проявами та вщдаленими наслiдками неонаталь-но! Г1Е [14], але залишаеться не з'ясованою ди-намiка цих показниюв протягом гострого перiоду Г1Е залежно вiд початку проведення л^вально! гшотермп.
Мета: дослщити динамiку сироваткових показ-никiв нейронспецифiчноI енолази та протешу S-100 у доношених новонароджених протягом гострого перiоду Г1Е залежно вщ початку проведення лжу-вально! гшотермп.
Матерiали та методи
Було проведене проспективне одноцентрове когортне дослщження у 205 доношених немовлят, яю у 2012—2017 рр. перебували на л^ванш у вщ-дiленнi анестезюлоги та штенсивно! терапп для новонароджених (ВА1ТН) КЗ «Дншропетровська обласна дитяча клшчна лiкарня ДОР» з дiагнозом «тяжка гiпоксично-iшемiчна енцефалопат1я» (P91.6 за МКХ-10).
КритерГ! включення: доношенi новонароджет гестацiйного вiку 37—42 тижнi та масою тiла > 2500 г. з ощнкою за Апгар при народжент менше 7 балiв та ощнкою за Sarnat II—III ст., тслянатальний вiк — до 72 годин тсля полопв.
КритерГ! виключення: уродженi вади розвитку серця та центрально! нервово! системи, нейрош-фекцп, пiдтвердженi пологовi травми, гестацiйний вж < 37 тижнiв, маса тша при народженнi < 2500 г, тслянатальний вж — бiльше 72 годин тсля полопв.
Дiагноз «гшоксично-iшемiчна енцефалопат1я» встановлювався вiдповiдно до Наказу МОЗ Украши вiд 08.06.2007 року № 312 «Про затвердження клтч-ного Протоколу з первинно! реатмацп та тсляреа-шмацшно! допомоги новонародженим» та Наказу МОЗ Украши вщ 28.03.2014 року № 225 «Утфжова-ний клтчний протокол «Початкова, реашмацшна та пiсляреанiмацiйна допомоги новонародженим в Укра!ш» за шкалою Sarnat (H.B. Sarnat, M.S. Sarnat, 1976, у модифжацп A. Hill, I.I. Volpe, 1994).
Вам дггям проводилась рутинна штенсив-на терап1я вiдповiдно до Наказу МОЗ Укра!ни вщ 28.03.2014 року № 225 «Ушфжований клшчний протокол «Початкова, реанiмацiйна та шсляреаш-мацiйна допомога новонародженим в УкрашЬ, що включала ранне застосування терапевтично! гшотермп 33—35 °С протягом 72 годин iз використан-ням простих засобiв охолодження з сервоконтролем стравохщно! температури.
Етапи дослщження: при надходженн1 до ВА1ТН, на 3-тю та 5-ту добу лжування.
Сироваткова концентрац1я нейронспециф1чно'Г енолази та протешу S-100 вим1рювалась 1мунохь м1чним методом з електрохем1люм1несцентною де-текц1ею (ECLIA, лаборатор1я Synevo, GCLP 2011, ISO 9001:2000, сертифжат акредитацИ МОЗ Украши № 012850). Референтними показниками вщ-пов1дно до стандарпв лабораторИ вважались д1а-пазони норми для NSE до 16,3 нг/мл, для протешу S-100 — до 0,105 мкг/л. За даними J. Simon-Pimmel et al. (2017), у новонароджених та малююв до 1 мь сяця життя верхньою межею норми вважаеться р1вень протешу S-100 до 0,51 мкг/л, а за даними A. Abbasoglu et al. (2015), нормативною величиною концентраций NSE у доношених здорових немовлят е 18,06 ± 12,83 нг/мл (95% С1 13,94-22,19 нг/мл) [15, 16].
Д1агноз церебрально'Г лейкомаляц1я встанов-лювався попередньо на пщстав1 нейросоногра-ф1чного скрин1нгу апаратом Sonosite Titan (США) мжроконвексним датчиком 1з частотою 5-8 МГц; за наявност ультразвукових ознак д1агноз остаточ-но п1дтверджувався тсля проведення КТ-/МРТ-сканування.
Статистичну обробку матер1ал1в досл1дження було проведено з використанням пакета програм-ного забезпечення JASP 0.9.0.1 (Амстердам, Нщер-ланди, 2018) вщповщно до загальноприйнятих стан-дарт1в математично'Г статистики.
Перед статистичною обробкою вс1 дан1 були пе-рев1рен1 на нормальнють розпод1лу 1з застосуван-ням W-тесту Шап1ро — В1лка. Для непараметрич-них даних первинна статистична обробка включала розрахунок мед1ани, 25% та 75% перцентил1в. Для статистичного пор1вняння значень дослщжуваних груп використовували U-критерш Манна — Угг-н1 (Mann — Whitney U-test). Динамжа змши по-казник1в оц1нювалась 1з застосуванням знакового рангового критер1ю В1лкоксона. Для визначення в1рог1дност1 впливу на дослщжуваний результатив-ний показник кожного 1з фактор1в був проведений мультивар1антний дисперсшний анал1з ANOVA. Критер1й р < 0,05 був прийнятий як значущий в уск тестах.
Результати
Всього проанал1зоваш результати л1кування 205 доношених новонароджених, середнш гестац1йний в1к у тижнях становив 39,6 ± 1,4 [37-42], вага при народжент у грамах — 3573 ± 549 (2440-5300). За ста-
тевою ознакою 128 немовлят (62,4 %) — хлопчики та 77 (37,6 %) — д1вчатка. У перш1 0-6 годин вщ наро-дження до вщдшення над1йшли 56 д1тей (27,4 %), в перюд 6-24 години — 144 (70,2 %), 24-72 години —
5 (2,4 %). 28-денна летальшсть становила 3 з 205 да-тей (1,46 %). У 82 випадках (40 %) вщбулися перш1 пологи, у 123 (60 %) — повторш. Частота кесарських розтишв становила 42 з 205 немовлят (20,5 %). З 42 народжених кесарським розтином 17 (40,5 %) впер-ше народжеш та 25 (59,5 %) при повторних пологах (р = 0,994). Ощнка за Апгар становила на 1-й хвили-н1 4,04 ± 2,27 бала; на 5-й хвилиш — 5,88 ± 1,82 бала; на 20-й хвилиш (n = 56) — 6,29 ± 1,19 бала. При над-ходженн1 дггям визначався р1вень лактату, що становив 7,93 ± 5,44 (0,9-25,1) ммоль/л, що дозволило пщтвердити факт перенесено'Г анте- та штранаталь-но'Г гшоксИ.
Результати вим1рювання сироваткових концен-трац1й б1омаркер1в NSE та протешу S-100 в досль джуван1й популяцИ подан1 в табл. 1.
З наведених в табл. 1 даних видно, що сироват-кова концентрац1я б1ох1м1чних маркер1в ураження головного мозку в уск новонароджених 1з д1агнозом Г1Е 1стотно перевищувала нормативш референтн1 лабораторн1 значення.
Для пор1вняння динам1ки сироваткових концен-трац1й дослщжуваних б1омаркер1в залежно в1д початку проведення лжувально'Г гшотермИ вс1 немов-лята були стратиф1кован1 за часом надходження до ВА1ТН на групи: 0-6 годин (група 1, n = 56) та понад
6 годин тсля народження (група 2, n = 149).
Результати мультивар1антного дисперсшного анал1зу ANOVA динам1ки показника протешу S-100 в дослщжуваних групах подаш в табл. 2.
Динамжа S-100 була суттевою протягом 5 дшв в обох групах новонароджених (p < 0,001). Про-те не було знайдено в1рогщно'Г вщмшносп у тенденций зм1н концентраций протешу S-100 протягом перших 5 дшв в обох групах (р = 0,082). Також не було статистично значущо'Г р1знищ м1ж патентами, яю над1йшли в перш1 6 годин i п1зн1ше щодо значення S-100 (р = 0,320) протягом уах п'яти дшв, за винятком першого дня при надходженш (рис. 1).
Данi, поданi на рис. 1, демонструють вiрогiдну вiдмiннiсть рiвня протешу S-100 помiж немовля-тами, яш надiйшли до ВА1ТН протягом перших 6 годин та шзшше (p = 0,002), але на 3-й та 5-й день вiрогiдноï рiзницi не знайдено. Це свщчить про те, що сироваткова концентрацiя S-100 вщображае та бшьше залежить вщ вихiдного ступеня гшоксично-
Таблиця 1. Сироваткова концентра^я NSE та проте/'ну S-100 у доношених новонароджених з Г1Е при надходжент до ВА1ТН, на 3-й та 5-й дш л1кування
Етап дослщження S-100, мкг/л NSE, нг/мл
Медiана [25-75%]
День 1 0,94 [0,55-2,1] 64,4 [41,9-83,3]
День 3 0,63 [0,27-1,28] 57,5 [36,9-86]
День 5 0,42 [0,3-0,75] 49 [28,1-76,9]
iшемiчного пошкодження головного мозку в новонароджених, анж вщ штенсивно! терапп в гострому перiодi Г1Е.
Результати мультиварiантного дисперсiйного аналiзу ANOVA динам^ показника NSE в досль джуваних групах наведенi в табл. 3 та на рис. 2.
Не було знайдено статистично значущо! рiзни-щ рiвня NSE в групах як у динамвд вiд 1-го до 5-го дшв (р = 0,217), так i щодо раннього (0—6 годин) або тзнього (понад 6 годин) надходження до ВА1ТН (р = 0,845). Немае також вiроriдноI вiдмiнностi концентраци №Е пом1ж групами (р = 0,719).
Даш, наведет на рис. 2, демонструють, що па-цiенти, яю надiйшли до ВА1ТН протягом перших 6
годин, мали б1льш низький р1вень NSE, н1ж Ti, яю над1йшли п1зн1ше 6 годин, але ця р1зниця не е статистично в1ропдною.
Обговорення
Таким чином, отримаш результати показали, що в гострому перюд1 г1поксично-1шем1чно! енце-фалопатИ в доношених новонароджених сироват-ков1 концентраций б1омаркер1в ураження головного мозку — протешу S-100 та NSE ютотно перевищу-ють референтн1 значення з перших годин п1сля народження i залишаються вищими вщ нормативних до 5-ï доби життя. Це пщтверджуе к д1агностичну значущють у гострому пер1од1 Г1Е, з одного боку [10,
TepMiH надходження до ВА1ТН
День 1 День 3 День 5
Етапи дослщження
3
0
-о- > 6 годин —•— 0-6 годин
80
70
60
50
TepMiH надходження до ВА1ТН
День 1 День 3 День 5
Етапи дослщження
-о- > 6 годин —•— 0-6 годин
Рисунок 1. Динамка р1вня протешу S-100 у доношених новонароджених '¡з Г1Е у 1, на 3 та 5-й дн л '1кування залежно в 'щ надходження дтей у термн 0-6 годин або понад 6 годин тсля народження
Рисунок 2. Динамка р1вня NSE у доношених новонароджених iз Г1Е у 1, на 3 та 5-й дн л '1кування залежно в 'щ надходження дтей у термн 0-6 годин або понад 6 годин тсля народження
Таблиця 2. Порiвняльний анатз динамки рiвня протеУну S-100 на етапах дослдження у новонароджених, як надйшли до ВА1ТН у термiн 0-6 годин вд народження
3MÏHHÏ Сума площi вщхилень df Середня площа вщхилень F Р
Ефекти в групах na^eHTÎB
Динамта S-100 61,658а 2а 30,829а 11,771а < 0,001а
Динамта S-100 • Надходження до ВА1ТН у термш 0-6 годин 13,321а 2а 6,660а 2,543а 0,082а
Рiзниця 377,155 144 2,619
Ефекти пом'ж групами пацентв
Надходження до ВА1ТН у термш 0-6 годин 5,022 1 5,022 1,080 0,302
Рiзниця 334,814 72 4,650
Примтки: р — вiрогiднiсть вдмнностей; а — тест сферичност Mauchly вказуе, що припущенням про сферичнсть площ'1 в'1дхилень можна знехтувати (р < 0,05).
Таблиця 3. Анал'з динамки р'вня NSE на етапахдослдження в новонароджених, як надйшли до ВА1ТН у термн 0-6 годин вщ народження
3MiHHi Сума площi вщхилень df Середня площа вiдхилень F Р
Ефекти в групах na^eHTiB
Динамта NSE 4328,404а 2а 2164,202а 1,544а 0,217а
Динамта NSE • Надходження до ВА1ТН у термш 0-6 годин 472,991а 2а 236,496а 0,169а 0,845а
Рiзниця 215904,867 154 1401,980
Ефекти пом'ж групами пацентв
Надходження до ВА1ТН в термш 0-6 годин 319,932 1 319,932 0,130 0,719
Рiзниця 188891,981 77 2453,143
Примтки: р — в1ропдн1сть в1дм1нностей; а — тест сферичност Mauchly вказуе, що припущенням про сферичнсть площ'1 вдхилень можна знехтувати (р < 0,05).
11], а з шшого — фактично е вiрогiдним доказом перенесено! немовлятами гостро! гшоксп — шеми в анте- та штранатальному перiодi [14].
Але не знайдено значущо! вщмшносп динамжи обох маркерiв залежно вiд того, коли була розпоча-та спецiалiзована iнтенсивна терапiя, в тому чи^ лiкувальна гiпотермiя. Це свiдчить про можливють розпочинати терапевтичну гiпотермiю навиъ тз-нiше 6 годин тсля народження, що збiгаеться з результатами робгг A.R. Laptook, S. Shankaran et а1.
(2017), якi в мультицентровому дослщженш з квгг-ня 2008 по червень 2016 р. в 21 цен^ на територп США проводили л^вальну гiпотермiю 83 немов-лятам у термiнi 6—24 години тсля народження, групу контролю становили 85 дггей. За результатами цього дослщження гiпотермiя, розпочата про-тягом 6—24 годин тсля полопв, знижувала у 76 % пащенпв ймовiрнiсть смертi/тяжкого невролопч-ного дефщиту (RR 0,86; 95% С1 0,58-1,29) [17]. Також така думка пщтверджуеться результатами робiт Е. Smit et а1. (2015) та S.L. Bourque, R.M. Dietz
(2018) [18, 19].
Щодо дiагностичноl та прогностично! зна-чущостi, то за результатами проведеного аналiзу бiльш важливим було вимiрювання рiвня протешу S-100, про що також говорять опублжоваш даш М. Zaigham et а1. (2017) та G.M. El-Meshad et а1. (2017) [20, 21].
До сьогоднi у свiтi продовжуються дослiдження можливост використання сироваткових бюмар-керiв при проведенш штенсивно! терапп помiр-но! та тяжко! Г1Е. I. Вегеаш et а1 (2015), проаналь зувавши у своему оглядi опублiкованi результати 104 дослщжень рiзних бiомаркерiв, пщтверджують дiагностично значуще збiльшення сироваткових концентрацш S-100 та NSE у немовлят iз Г1Е, якi збiгаються з вщхиленнями патернiв аЕЕГ та результатами МРТ-сканування [22]. Наукова група на чолi з A.N. Massaro (2018) опублiкувала данi, якi також стверджують, що iстотне пiдвищення сиро-ватково! концентрацп S100B разом iз бюмаркера-ми Таи, UCH-L1, ^-1р, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13,
TNF-a та IFN-y корелюе з вщносно бiльшим ступе-нем iшемiчного ураження мозку новонароджених за даними МРТ [23]. Результати мультицентрового обсервацiйного дослщження, проведеного у 2012— 2015 рр. S. Negro et al. (2018), продемонстрували дiагностичну значущiсть таких маркерiв, як роз-ширенi продукти бшкового окислення (advanced oxidation protein products), залiзо, не пов'язане з бшками (non-protein-bound iron), i F2-iзопростан [24]. Зараз ще не опублiкованi результати, але завершено набiр пащенпв у клiнiчному дослщжен-нi референтних значень бiомаркерiв при неона-тальнш Г1Е пiд керiвництвом N. Copenhaver та M. Huene (2016) [25].
Висновки
1. Визначення сироваткових концентрацш бю-маркерiв ураження головного мозку — протешу S-100 та нейронспецифiчноi енолази в гострому пе-рiодi riпоксично-iшемiчноi енцефалопатп в доно-шених новонароджених мае вiрогiдне дiагностичне значення.
2. Вщсутшсть в1рогщно1 вщмшносп динамiки р!вня протеину S-100 та NSE у новонароджених до 6 годин вщ народження та шзшше свщчить про мож-лив1сть застосування лжувально! гшотермп в термiн понад 6 годин тсля полопв, якщо з оргатзацшних причин ii не було розпочато ранiше.
Вщповщшсть до етичних стандарта. Дослщження схвалене локальним етичним комггетом КЗ «Дш-пропетровська обласна дитяча клiнiчна лiкарня ДОР», протокол № 5 вщ 21 лютого 2011 року.
Конфлжт 1нтерес1в. Автор заявляе про вщсутшсть конфл!кту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi. Зо-вшшнього джерела фiнансування робота не мае.
References
1. Allanson E, Tungalp О, Gardosi J, et al. Classifying the causes of perinatal death. Bull World Health Organ. 2016;94(2):79-79A. doi: 10.2471/BLT. 15.168047.
2. Arnaez J, García-Alix A, Arca G, et al; Grupo de Trabajo EHI-ESP. Incidence of hypoxic-ischaemic encephalopathy and use of therapeutic hypothermia in Spain.An Pediatr (Barc). 2018;89(1):12-23. doi: 10.1016/j. anpedi.2017.06.008.
3. Lee AC, Kozuki N, Blencowe H, et al. Intrapartum-related neonatal encephalopathy incidence and impairment at regional and global levels for 2010 with trends from 1990. Pediatr Res. 2013 Dec;74 Suppl 1:50-72. doi: 10.1038/pr.2013.206.
4. Chalak LF, Sánchez PJ, Adams-Huet B, Laptook AR, Heyne RJ. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy. J Pediatr. 2014 Mar;164(3):468-74.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.10.067.
5. Douglas-Escobar M, Weiss MD. Biomarkers of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborns. Front Neurol. 2012 Nov 2;3:144. doi: 10.3389/fneur. 2012.00144.
6. Lv H, Wang Q, Wu S, et al. Neonatal hypoxic ischemic enceph-alopathy-related biomarkers in serum and cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta. 2015 Oct 23;450:282-97. doi: 10.1016/j.cca.2015.08.021.
7. Qian J, Zhou D, Wang YW. Umbilical artery blood S100 beta protein: a tool for the early identification of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Eur J Pediatr. 2009 Jan;168(1):71-7. doi: 10.1007/s00431-008-0711-4.
8. Muniraman H, Gardner D, Skinner J, et al. Biomarkers of hepatic injury and function in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy and with therapeutic hypothermia. Eur J Pediatr. 2017;176(10):1295-1303. doi: 10.1007/s00431-017-2956-2.
9. Douglas-Escobar M, Yang C, Bennett J, et al. A pilot study of novel biomarkers in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pedi-atricResearch. 2010;68(6):531-536. doi: 10.3389/fneur.2012.00144.
10. Massaro AN, Chang T, Kadom N, et al. Biomarkers of brain injury in neonatal encephalopathy treated with hypothermia. J Pediatr. 2012 Sep;161(3):434-40. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.02.047.
11. Massaro AN, Chang T, Baumgart S, McCarter R, Nelson KB, Glass P. Biomarkers S100b and NSE predict outcome in hypothermia-treated encephalopathic newborns. Pediatr Crit Care Med. 2014 Sep;15(7):615-22. doi: 10.1097/PCC.0000000000000155.
12. Chaparro-Huerta V, Flores-Soto ME, Merin SigalaME, Barrera de León JC, de Lourdes Lemus-Varela M, de GuadalupeTorres-Mendoza BM. Proinflammatory cytokines, enolase and S-100 as early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy following perinatal asphyxia in newborns. Pediatr Neonatol. 2017 Feb;58(1):70-76. doi: 10.1016/j. pedneo.2016.05.001.
13. Beloborodova NV, Dmitrieva IB, Chernevskaya EA. Diagnostic value of protein S100B in critical patients. General Reanimatology. 2011;7(6):72-76. doi: 10.15360/1813-9779-2011-6-72. (inRussian).
14. Merchant N, Azzopardi D. Early predictors of outcome in infants treated with hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy. Dev Med Child Neurol. 2015 Apr;57 Suppl 3:8-16. doi: 10.1111/dmcn.12726.
15. Simon-Pimmel J, Lorton F, Masson D, Bouvier D, Hanf M, Gras-Le Guen C. Reference ranges for serum S100B neuroprotein specific to infants under four months of age. Clin Biochem. 2017Dec;50(18):1056-1060. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.08.014.
16. Abbasoglu A, Sarialioglu F, Yazici N, Bayraktar N, Haberal A, Erbay A. Serum neuron-specific enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1-3 months of age. Pediatr Neonatol. 2015 Apr;56(2):114-9. doi: 10.1016/j.pedneo.2014.07.005.
17. Laptook AR, Shankaran S, Tyson JE, et al. Effect of therapeutic hypothermia initiated after 6 hours of age on death or disability among newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2017 Oct 24;318(16):1550-1560. doi: 10.1001/jama.2017.14972.
18. Smit E, Liu X, Jary S, Cowan F, Thoresen M. Cooling neonates who do not fulfil the standard cooling criteria - short- and long-term outcomes. ActaPaediatr. 2015;104(2):138-45. doi: 10.1111/apa.12784.
19. Bourque SL, Dietz RM. Does late therapeutic hypothermia reduce risk of death or disability? Acta Paediatr. 2018 Jun;107(6):1103. doi: 10.1111/apa.14334.
20. Zaigham M, Lundberg F, Olofsson P. Protein S100B in umbilical cord blood as a potential biomarker of hypoxic-ischemic encephalopa-thy in asphyxiated newborns. Early Hum Dev. 2017 Sep;112:48-53. doi: 10.1016/j.earlhumdev. 2017.07.015.
21. El-Meshad GM, El-Lahoney DM, Barseem NF, Helwa MA, Elsisy AA. Umbilicalcord S100B protein in neonatal hypoxic—ischemic encephalopathy. Menoufia Med J. 2017;30(2):588-594. doi: 10.4103/mmj. mmj_655_16.
22. Bersani I, Auriti C, RonchettiMP, Prencipe G, Gazzolo D, Dotta A. Use of early biomarkers in neonatal brain damage and sepsis: state of the art and future perspectives. Biomed Res Int. 2015;2015:253520. doi: 10.1155/2015/253520.
23. Massaro AN, Wu YW, Bammler TK, et al. Plasma biomarkers of brain injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2018;194:67-75.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.10.060.
24. Negro S, Benders M, Tataranno ML, et al. Early prediction of hypoxic-ischemic brain injury by a new panel of biomarkers in a population of term newborns. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:7608108. doi: 10.1155/2018/7608108.
25. Copenhaver N, Huene M. Clinical utility of serum biomarkers for the management of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (control levels). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02349672. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02349672. Accessed: June 21, 2018.
OTpuMaHO 20.02.2019 ■
Сурков Д.Н.
КУ «Днепропетровская областная детская клиническая больница ДОС», г. Днепр, Украина
Сравнение динамики биомаркеров нейронспецифической енолазы и протеина S-100 у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией в зависимости от времени начала проведения лечебной гипотермии (0-6 часов и 6-24 часа после родов)
Резюме. Актуальность. Сегодня остается невыясненным соответствие абсолютных сывороточных концентраций нейронспецифической енолазы (NSE) и протеина S-100 степени тяжести и возможным последствиям гипоксиче-ски-ишемической энцефалопатии (ГИЭ), а также динамика этих показателей на протяжении острого периода ГИЭ в зависимости от времени начала проведения лечебной гипотермии. Цель: исследовать динамику сывороточных показателей нейронспецифической енолазы и
протеина S-100 у доношенных новорожденных в течение острого периода ГИЭ в зависимости от времени начала проведения лечебной гипотермии. Материалы и методы. Проспективное одноцентровое когортное исследование 205 доношенных младенцев, которые в 2012—2017 гг. находились на лечении в отделении анестезиологии и интенсивной терапии для новорожденных с диагнозом «ги-поксически-ишемическая энцефалопатия». Дети были стратифицированы по времени от рождения до поступле-
ния в отделение интенсивной терапии (ОАИТН). Были исследованы сывороточные концентрации нейронспеци-фической енолазы и протеина S-100 в 1, 3 и 5-й день лечения как в целом во всей когорте, так и в группах: 0-6 часов (группа 1, п = 56) и более 6 часов после рождения (группа 2, п = 149). Результаты. Динамика S-100 была существенной в течение 5 дней в обеих группах новорожденных (р < 0,001). Однако не было найдено достоверного различия в тенденции изменения концентрации протеина S-100 в течение первых 5 дней в обеих группах (р = 0,082). Также не было статистически значимой разницы между пациентами, поступившими в первые 6 часов и позже, относительно значения S-100 (р = 0,320) в течение всех пяти дней, за исключением первого дня при поступлении
(р = 0,002). Не было найдено статистически значимой разницы уровня NSE в группах как в динамике от 1-го до 5-го дней (р = 0,217), так и относительно раннего (0—6 часов) или позднего (более 6 часов) поступления в ОАИТН (р = 0,845). Нет также достоверного различия концентрации NSE между группами (р = 0,719). Выводы. Отсутствие достоверного различия динамики уровня протеина S-100 и NSE у новорожденных до 6 часов и после от момента рождения свидетельствует о возможности начала проведения лечебной гипотермии более чем через 6 часов после родов, если по организационным причинам ее не успели начать раньше.
Ключевые слова: новорожденные; гипоксия; энцефалопатия; NSE; S-100; гипотермия
D.M. Surkov
Dnipropetrovsk Regional Children's Clinical Hospital, Dnipro, Ukraine
Comparing the dynamics of biomarkers of neuron-specific enolase and S-100 protein in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy, depending on the start of therapeutic hypothermia
(0-6 h vs. 6-24 h after delivery)
Abstract. Background. To date, it remains unclear whether serum levels of neuron-specific enolase (NSE) and S-100 protein definitely correspond to the severity and possible outcomes of hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), as well as their dynamics during the acute period of HIE, depending on the time when therapeutic hypothermia was started. The purpose was to evaluate the dynamics of such serum biomarkers as NSE and S-100 protein in full-term newborns during the acute period of HIE, depending on the time when therapeutic hypothermia was initiated. Materials and methods. A prospective, single-center cohort study was performed in 205 full-term infants treated in the neonatal intensive care unit (NICU) due to hypoxic-ischemic encephalopathy in 2012—2017. All the babies were stratified by the period from delivery to admission in the NICU. Serum concentrations of NSE and S-100 protein were determined on days 1, 3 and 5 of treatment both in the general cohort and in groups: 0—6 hours (group 1, n = 56) and over 6 hours of life (group 2, n = 149). Results. Dynamics of S-100 significantly changed
during 5 days in both groups of newborns (p < 0.001). However, no significant difference was found in the trends of S-100 protein concentration during the first 5 days in both groups (p = 0.082). There was also no statistically significant difference between serum concentrations of S-100 (p = 0.320) in patients admitted in 0—6 hours and later for all five days, except for the first day of admission (p = 0.002). There was no statistically significant difference in NSE level within groups, both in the dynamics from day 1 to day 5 (p = 0.217) and compared to the early (0—6 h) or late (> 6 h) admission to the NICU (p = 0.845). There is also no significant difference in the concentration of NSE among the groups (p = 0.719). Conclusions. No significant differences in the dynamics of S-100 protein and NSE levels in newborns 0—6 hours and over 6 hours after delivery indicated the possibility of initiating therapeutic hypothermia 6 hours after birth, if it wasn't started earlier because of organizing reasons. Keywords: newborns; hypoxia; encephalopathy; neuron-specific enolase; S-100; hypothermia
