CC BY
34
СРАВНЕНИЕ БЫСТРОГО И ТРАДИЦИОННОГО ВАРИАНТОВ НАРАЩИВАНИЯ ДОЗ КВЕТИАПИНА (СЕРОКВЕЛЯ) ПРИ ОБОСТРЕНИИ ШИЗОФРЕНИИ1
К.-У. Пе, Т.-С. Ким, Дж.-Дж. Ким, С.-Дж. Ли, К.-У. Ли, К. Ли, И.-Ч. Пейк
Отделение психиатрии Католического Университета Кореи, Сеул
Больным шизофренией с острой психотической симптоматикой необходимо быстрое и эффективное начало антипсихотической терапии. Однако врач должен достигнуть баланса между быстрым наращиванием терапевтической дозы и снижением вероятности развития побочных эффектов.
Атипичный антипсихотик кветиапин (сероквель) является препаратом первой линии благодаря своей эффективности при широком спектре психопатологической симптоматики у больных шизофренией и пациентов с другими психозами в сочетании с превосходным профилем переносимости (1, 2). Кроме того, у стационарных больных с острыми психозами терапия кветиапином по сравнению с другими препаратами приводит к более значительному снижению агрессии уже в первые 24 часа (3).
При этом, госпитализированным пациентам с обострением шизофрении может потребоваться более быстрое наращивание доз кветиапина, чем описано в имеющейся в настоящее время информации по применению кветиапина (4). Недавние исследования показали, что быстрое наращивание доз кветиапина до 400 мг ко 2 дню хорошо переносилось (6). Это подтверждается клиническим опытом, согласно которому пациентам с острым эпизодом шизофрении повышать дозу следует по следующей схеме: 200 мг, 400 мг, 600 мг и 800 мг на 1, 2, 3 и 4 дни соответственно (5). В действительности же, в тяжелых случаях может потребоваться еще более быстрое наращивание доз: 300 мг в первый, 600 мг на второй и 900 мг на третий день лечения (2).2
Основной целью данного исследования стало сравнительное изучение переносимости двух вариантов повышения доз кветиапина - быстрой и традиционной - у пациентов с обострением шизофрении. Также проводилось сравнительное изучение эффективности.
1 Расширенный реферат постерного сообщения, доложенного на семинаре по шизофрении в Давосе (Швейцария, 4-10 февраля, 2006 г.), был предоставлен компанией АстраЗенека.
2 В России рекомендованные дозы не превышают 750 мг/сут (прим. ред.).
Методы
Пациенты. В исследование было включено 40 пациентов, госпитализированных в связи с повторным эпизодом шизофрении или шизоаффективно-го расстройства по 08М-ІУ (1). Все пациенты были в возрасте от 18 до 65 лет с общим баллом по шкале Общего клинического впечатления, тяжесть заболевания (СОІ-8) >4. Пациентам, принимавшим пролонгированные нейролептики, предшествующий антипсихотик отменялся за 1 интервал введения до начала приема кветиапина (день 1), прием других антипсихотиков на протяжении всего исследования (за исключением периода перехода в течение первых 2 дней) не разрешался.
Дизайн исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы с быстрым и обычным повышением доз кветиапина.
Терапия. Кветиапин назначался два раза в день (однократный прием только на 1 день) (рис. 1) до достижения следующих дозировок:
Группы терапии Кветиапином Быстрое Обычное
День Доза День Доза
1 200 мг* 1 50 мг*
+ +
2 400 мг 2 100 мг
+ +
3 600 мг 3 200 мг
+ +
4 800 мг 4 300 мг
+
5-14 400-800 мг, гибкие дозы 5 400 мг
V препарата у
6-14 400-800 мп гибкие дозы
препарата
Рис. 1. Варианты повышения дозы кветиапина (сероквеля) Примечание: * - однократный прием дозы только в 1 день.
- 800 мг на 4 день в группе с быстрым повышением доз, затем доза могла варьировать в интервале 400-800 мг/день;
- 400 мг на 5 день в группе с обычным повышением доз, затем доза могла варьировать в интервале 400-800 мг/день.
Оценка состояния. Оценка эффективности терапии проводилась на 1 (исходные показатели) и 4, 5, 7 и 14 дни терапии. При оценке эффективности использовались: общий балл по шкале PANSS, балл по под-шкале PANSS-возбуждение, балл по шкале CGI-S.
Оценка переносимости терапии проводилась на 1 (исходные показатели) 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 14 дни терапии. При изучении переносимости оценивались: балл по шкале SAS, балл по шкале BAS, витальные показатели (артериальное давление сидя и стоя, температура тела и частота сердцебиений). Частота возникновения нежелательных явлений оценивалась на протяжении всего исследования. При скрининге и на 14 день проводилось взвешивание, снятие электрокардиограммы, клинический и биохимический анализ крови.
Статистический анализ. Для оценки терапевтического эффекта в течение исследования использовался попарный анализ по динамике баллов PANSS и CGI-S. Динамика исходных показателей подшка-лы PANSS-возбуждение во время каждого визита оценивалась при помощи ковариационного анализа (ANCOVA), где в качестве ковариант использовались исходные показатели. Для показателей общего балла PANSS, баллов PANSS-возбуждение и CGI-S для каждого пациента высчитывался процент редукции исходных показателей. Пролеченная популяция анализировалась с использованием метода переноса последнего доступного значения вперед.
Межгрупповые отличия по частоте возникновения побочных эффектов оценивались с использованием методов описательной статистики и хи-квадрат теста. Для оценки средних изменений лабораторных показателей между группами использовался метод ANCOVA (анализ ковариант). Оценка безопасности проводилась на популяции, включающей пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата и прошли, по крайней мере, одно обследование после этого.
Результаты
Все 40 пациентов, которые были рандомизированы в ту или иную группу терапии, имели диагноз шизофрении. Только два пациента из группы с быстрым наращиванием доз были досрочно исключены из исследования (оба вследствие неблагоприятных явлений) и один пациент был исключен из группы с традиционным наращиванием доз до начала приема лекарств (отзыв согласия). Демографические характеристики пациентов и исходные показатели представлены в табл. 1.
Средняя доза кветиапина в конце исследования составляла 763,3±106,6 мг/сут в группе быстрого
Таблица 1
Демографические характеристики пациентов и исходные показатели
Группа терапии
С быстрым наращиванием (n=30) С традиционным наращиванием (n=10)
Пол (%) Мужчины Женщины 14 (46,7%) 16 (53,3%) 5 (50,0%) 5 (50,0%)
Возраст, лет Средний (стандартное отклонение) 36,7±11,9 35,8±9,8
Диапазон 18-62 21-48
Этническая принадлежност Жители Дальнего Востока ь (%) 30 (100%) 10 (100%)
Клинические данные
Семейный анамнез шизофрении, п (%) 4 (13,3%) 1 (10,0%)
Средняя длительность шизофрении, лет 6,0 5,8
Среднее количество госпитализаций 1,9 2,5
Средняя длительность приема предшествующих антипсихотиков, лет 5,9 4,9
Психопатологические показ Общий балл РАЫ88 РАЫ88-возбуждение 001-8 атели 103,2±23,2 19,8±6,0 5,3±1,0 104,6±10,6 18,3±3,7 4,9±0,8
Средний вес, кг 60,1±12,8 64,1±7,9
наращивания доз и 600,0±249,4 мг/сут в группе с традиционным наращиванием доз.
Эффективность. К концу исследования в сравнении с исходными показателями наблюдалось достоверно значимое улучшение показателей как общего балла шкалы РЛК88, так и балла по подшка-ле РЛК88-возбуждение (рис. 2).Общее улучшение исходных показателей общего балла РЛК88 не от-
■ Кветиапин, быстрое наращивание доз (п=30) □ Кветиапин, обычное наращивание доз (п=9)
Рис. 2. Динамика (процент улучшения исходных показателей) общего балла шкалыг РАШ8 и балла по подшкале РАШ8-воз-буждение в группах с разныти вариантами наращивания дозыг кветиапина на протяжсении периода исследования Примечание: * - р<0,001 в сравнении с исходными показателями.
личалось между группами с различными вариантами наращивания доз кветиапина (рис. 3).
В группе с быстрым наращиванием доз отмечалось более раннее начало действия по сравнению с обычными темпами, достоверные различия по динамике баллов PANSS-возбуждение получены на 4 и S дни терапии (3б,4% против 13,1% и 39,9% против 1S,3% соответственно, p<0,0S в обоих случаях).
Средние изменения по сравнению с исходными показателями баллов PANSS-возбуждение представлены на рис. 4. В обеих группах с разными темпами наращивания доз кветиапина отмечалось до-
Рис. 3. Средние изменения по сравнению с исходными показателями общего балла шкалы1 PANSS в группах с разныти вариантами наращивания доз кветиапина
Рис. 5. Динамика (процент улучшения исходных показателей) балла по подшкале CGI-S в группах с разной скоростью по-выгшения дозыг кветиапина на протяжении периода исследования
стоверное улучшение исходных показателей по баллам CGI-S (на 24,5% и 14,4%, соответственно, p<0,001 в обеих группах) (рис. 5).
Переносимость. Кветиапин хорошо переносился, между группами с разными темпами наращивания доз кветиапина не было обнаружено статистически достоверных отличий по баллам SAS и BARS. Наиболее распространенными побочными эффектами стали: седация, головокружение, неусидчивость и сухость во рту. Хотя в группе с быстрым вариантом повышения доз кветиапина седация, головокружение и неусидчивость возникали у большего числа пациентов, достоверных отличий по распространенности какого-либо из неблагоприятных явлений между группами не отмечалось (табл. 2).
Только два пациента были досрочно исключены из исследования вследствие неблагоприятных явлений (на 5 и 8 день); оба пациента были из группы с быстрым наращиванием доз и каждый жаловался на седацию, которая после отмены терапии редуцировалась. Ни одного случая серьезного неблагоприятного явления отмечено не было.
Таблица 2
Число (%) пациентов с нежелательными явлениями
Рис. 4. Средние изменения по сравнению с исходными показателями баллов PANSS-возбуждение в группах с разныти вариантами наращивания доз кветиапина
Группа
Нежелательное Быстрое Обычное
явление (%) наращивание наращивание
(n=30) (n=9)
Седация 11 (36,7%) 2 (22,2%)
Головокружение 6 (20,0%) 0
Неусидчивость 5 (16,7%) 1 (11,1%)
Сухость во рту 5 (16,7%) 0
Запоры 4 (13,3%) 1 (11,1%)
Постуральная гипотензия 2 (6,7%) 1 (11,1%)
Тремор 2 (6,7%) 0
Утомляемость 1 (3,3%) 0
Головная боль 0 1 (11,1%)
Постуральная гипотензия реже встречалась в группе с быстрым вариантом наращивания доз, однако это различие не достигало степени статистической достоверности.
Между группами с быстрыми и обычным темпами наращивания доз не было выявлено статистически достоверных различий по параметрам изменения веса по сравнению с исходными показателями (+0,7 кг и +1,2 кг соответственно).
Между группами с быстрыми и обычными темпами наращивания доз не было выявлено статистически достоверных различий по изменениям витальных показателей, ЭКГ и лабораторных анализов.
Заключение
Как свидетельствуют результаты исследования, быстрый вариант наращивания доз кветиапина характеризуется более ранним началом действия по сравнению с традиционной схемой, на что указывает динамика симптомов психотического возбуждения на 4 и 5 дни терапии.
При этом, быстрое наращивание доз кветиапина хорошо переносится. Таким образом, повышение доз по схеме: 200 мг в 1-й день, 400 мг - на 2-й день, 600 мг - на 3-й и 800 мг на 4-й, является эффективным методом терапии больных шизофренией с острой психотической симптоматикой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Arvanitis L.A. et al. // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 42. - P. 233-246.
2. Velligan D.I. et al. // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64. - P. 524-531.
3. Ganesan S. et al. // Int. J. Psychiatry. Clin. Pract. - in press.
4. AstraZeneca. http://www.astrazeneca-us.com/pi/Seroquel.pdf. 2005.
5. Smith M.A. et al. // J. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 25. - P. 331-335.
6. Arango C., Bobes J. // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20. -P. 619-626.
7. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition. - Washington, DC, 1994.
RAPID VERSUS CONVENTIONAL INITIATION OF QUETIAPINE IN ACUTE SCHIZOPHRENIA C.-U. Pae, T.-S. Kim, J.-J. Kim, S.-J. Lee, C.-U. Lee, C. Lee, I.-H. Paik
Background: The study objective was to assess the comparative tolerability and efficacy of rapid versus conventional initiation of quetiapine in acute schizophrenia.
Methods: Forty hospitalised patients with acute schizophrenia were randomised to rapid (200 mg on Day 1, increasing in increments of 200 mg/day to Day 4) or conventional (50 mg on Day 1, 100 mg on Day 2, increasing in increments of 100 mg a day to Day 5) initiation of quetiapine. Primary variables were Simpson-Angus Rating Scale scores (SAS), Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) scores, and the observed frequency of adverse events. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score, PANSS-Excitatory Component (EC), and Clinical Global Impression of Severity (CGIS) scores were also assessed.
Results: The rapid initiation (RI) and the conventional initiation (CI) groups had similar mean changes in SAS and BARS scores from baseline. The most common side effects were sedation (RI, 36.7%; CI, 22.2%) and dizziness (RI, 20%; CI, 0%). Both RI and CI groups achieved significant improvements from baseline to endpoint (Day 14) in PANSS total scores (35.8% and 28.6%), PANSS-EC (50.0% and 38.8%) and CGI-S (24.5% and 14.4%), respectively. However, the RI group showed significantly greater improvements in PANSS-EC scores at Day 4 (36.4% vs 13.1%) and Day 5 (39.9% vs 15.3%), compared with the CI group (p<0.05).
Conclusions: Rapid initiation of quetiapine was generally well tolerated in patients with acute schizophrenia and was associated with a faster onset of action, as measured by improvement in agitation symptoms at Days 4 and 5.
