26^fvia лабораторные животные ш ^ для научных исследований
https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-04-03
Спонтанная возрастная патология мочевыделительной системы у крыс
К.О. Заикин1, научный сотрудник, Е.А. Гайдай2, биолог, Д.С. Гайдай2, биолог, Я.А. Гущин1, научный сотрудник, А.А. Мужикян1, старший научный сотрудник, кандидат ветеринарных наук, К.Л. Крышень2, старший научный сотрудник, кандидат биологических наук, М.Н. Макарова1, доктор медицинских наук, директор 1НПО «Дом Фармации», 188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245; 2Институт доклинических исследований, 188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245 Е-mail: gajdaj.ea@doclinika.ru
Резюме. Рассмотрены спонтанные возрастные патологии мочевыделительной системы, выявленные у крыс, которые не подвергались никаким воздействиям и содержались более 2 лет в стандартных условиях вивария.
Интерес к данной группе патологий актуален при проведении длительных экспериментов, например при оценке канцерогенеза, поскольку гибель грызунов в пожилом возрасте часто связана с онкологическими заболеваниями и патологиями почек. Но опухолевая патология требует отдельного рассмотрения, что в данной статье невозможно.
Знание патологий, имеющих спонтанное проявление у лабораторных крыс, необходимо для корректной интерпретации результатов экспериментальных исследований, а также для дифференциальной диагностики «спонтанных» и «индуцированных» патологий.
Для классификации патологий использовали номенклатуру INHAND.
Гистологическое исследование органов мочевыделительной системы (почки и мочевой пузырь) было проведено у 200 самцов и 200 самок крыс линии Wistar, возраст которых достигал 26-26,5 мес.
Спонтанная возрастная патология мочевыделительной системы у крыс встречается очень часто. В данном случае - патология почек выявлена у всех 200 исследованных самцов и у 165 из 200 исследованных самок.
Патологические изменения, рассматриваемые как проявления хронической прогрессирующей нефропатии (интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, гломерулоскле-роз, базофилия и атрофия эпителия почечных канальцев, дилатация канальцев, цилиндры в просветах канальцев, очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки), наиболее часто наблюдаются у крыс; они были выявлены у всех 200 исследованных самцов и у 140 из 200 исследованных самок.
Везикулярная дистрофия (вакуолизация) эпителия почечных канальцев - единственный вид патологии мочевыделительной системы, который чаще встречался у самок, чем у самцов. Патогенез везикулярной дистрофии разнообразен. Клиническое и биологическое значение этой патологии неоднозначно. Она может предшествовать некрозу эпителия, но может встречаться и в норме.
Патология мочевого пузыря наблюдается реже; она выявлена у 22 самцов и 1 самки. Среди патологических изменений выделяли: протеиновые пробки в просвете мочевого пузыря и очаговую воспалительно-клеточную инфильтрацию мочевого пузыря.
При проведении экспериментов описанные патологии следует считать спонтанными, связанными с возрастными изменениями в организме.
Ключевые слова: возрастные изменения, крысы, мочевыделительная система, патологии почек и мочевого пузыря.
2018 laboratory animals for science №4
^fvia лабораторные животные ш ^ для научных исследований
Для цитирования: Заикин К.О., Гайдай Е.А., Гайдай Д.С., Гущин Я.А., Мужикян А.А., Крышень К.Л., Макарова М.Н. Спонтанная возрастная патология мочевыделительной системы у крыс. Лабораторные животные для научных исследований; 2018; 4. https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-04-03
Spontaneous age-related pathology of the urinary system in rats
K. Zaikin1, E. Gayday2, D. Gayday2, Ya. Gushchin1, A. Muzhikyan1, K. Kryshen2, M. Makarova1 "'Scientific-Production Organization «Houm оf Pharmacy» 188663, Leningradskiy region, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy, 3, Zavodskaya st., b. 245, Russia;
21Institute of pre-clinical studies 188663, Leningradskiy region, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy, 3, Zavodskaya st., b. 245, Russia
E-mail: gajdaj.ea@doclinika.ru
Summary. The article is devoted to spontaneous age-related pathologies of the urinary system of rats detected in animals of control group in a long-term carcinogenesis experiment.
Interest in this group of pathologies is relevant during long-term experiments since the elderly rodents' death is often associated with oncological diseases and pathologies of the kidneys.
Knowing of pathologies with spontaneous manifestation in laboratory rats is necessary for correct interpretation of experimental results as well as for the differential diagnosis of «spontaneous» and «induced» pathologies. For the classification of pathologies INHAND nomenclature was used.
Histological examination of the organs of urinary system (kidney and bladder) was carried out in 200 males and 200 female Wistar rats aged 24 months. Tumor pathology in the article is not considered.
Spontaneous age-related pathology of the urinary system in rats is very common - kidney pathology was found in all 200 males studied and in 165 of 200 females studied.
Pathological changes considered as manifestations of chronic progressive nephropathy (such as interstitial inflammatory cell infiltration, glomerulosclerosis, basophilia and atrophy of renal tubule epithelium, tubular dilatation, cylinders in the lumen of tubules, focal interstitial sclerosis of the renal cortex) are most common; all 200 males studied and 140 of 200 females studied were identified.
Vesicular dystrophy (vacuolization) of renal tubules epithelium is only pathology of urinary system that is more common in females than in males.
Vesicular dystrophy has a diverse pathogenesis its clinical and biological significance is ambiguous it can precede necrosis of epithelium, but it can also occur in normal conditions.
Pathology of bladder is less common it was detected in 22 males and 1 female. Among the pathological changes were protein plugs in the lumen of bladder and focal inflammatory cell infiltration of bladder.
In the experiments described pathologies should be considered as spontaneous associated with age-related changes in the body.
Key words: page-related changes, rats, urinary system, pathology of the kidneys and bladder.
For citation: Zaikin K., Gayday E., Gayday D., Gushchin Ya., Muzhikyan A., Kryshen' K., Makarova M. Spontaneous age-related pathology of the urinary system in rats. Laboratory Animals for Science. 2018; 4. https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-04-03
2018 laboratory animals for science №4
2018
лабораторные животные для научных исследований
№4
Введение
Рассмотрим данные о спонтанной возрастной патологии мочевыделительной системы у крыс, выявленной у животных, которые не подвергались никаким воздействиям и содержались на протяжении более 2 лет в стандартных условиях вивария.
Под понятием возрастной патологии понимается патология, частота встречаемости которой нарастает в процессе старения организма. Под понятием спонтанной патологии понимается патология, возникновение которой не имеет прямой связи с четко определенными внешними причинами, причем ее частота не может быть заранее точно спрогнозирована.
Знание спонтанной патологии лабораторных крыс необходимо для правильной интерпретации результатов экспериментальных исследований, для дифференциальной диагностики между «спонтанной» и «индуцированной» патологией.
Анализ патологии мочевыделительной системы у крыс имеет особое значение, поскольку грызуны в пожилом возрасте, как правило, умирают от онкологических заболеваний и патологии почек [13]. Но опухолевая патология требует отдельного рассмотрения. В данной статье нет возможности останавливаться подробно на этой проблеме.
Кроме того, патология почек у грызунов может усугубляться или обостряться при применении ксенобиотиков, что затрудняет интерпретацию выявленных изменений [5].
В статье использована номенклатура INHAND, наиболее стандартизированная и широко применяемая номенклатура патологии у лабораторных животных.
Проект INHAND (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lésions in Rats and Mice) является совместной инициативой Societies of Toxicologic Pathology from Europe (ESTP), Great Britain (BSTP), Japan (JSTP), and North America (STP) для разработки принятой на международном уровне номенклатуры пролиферативной и непролиферативной патологии у лабораторных животных.
Проведено гистологическое исследование органов мочевыделительной системы (почки и мочевой пузырь) у 400 крыс линии Wistar (200 самцов и 200 самок). Крысы были подвергнуты эвтаназии; возраст крыс - 26-26,5 мес.
Для гистологического исследования материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 ч, после чего по общепринятой методике заливали в парафин [1, 2]. Изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Анализ гистологических препаратов проводился при помощи светооптического микроскопа Carl Zeiss Axio Scope A1 (Германия) при увеличении 50, 100, 200 и 400. Микрофотографирование выполняли при помощи цифровой фотокамеры Axio Cam ICc 1 и программного обеспечения Axio Vision Rel. 4.8 (Германия). Статистический анализ не проводили.
Материал и методы
2018
Laboratory aiMUMars for science
Патологии мочевыделительной системы, выявленные у 200 самцов и 200 самок крыс
Патология Число случаев
самцы самки
Почка
Интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация 43 40
Гломерулосклероз 71 57
Базофилия эпителия почечных канальцев 14 17
Дилатация (расширение) почечных канальцев 22 8
Цилиндры в просветах почечных канальцев 22 8
Атрофия эпителия почечных канальцев 22 8
Очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки 5 2
Везикулярная дистрофия (вакуолизация) эпителия почечных канальцев 5 24
Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация почечной лоханки 0 1
Мочевой пузырь
Протеиновые (белковые) пробки 19 0
Склероз подслизистой основы 1 0
Очаговая плоскоклеточная метаплазия уротелия 1 0
Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация 1 1
Результаты и обсуждение
У исследованных крыс был выявлен ряд патологий (см. таблицу) мочевыделительной системы (почки, мочевой пузырь).
Интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация была выявлена у 43 самцов и 40 самок (рис. 1, 2).
Рис. 1. Интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, очаговая. У самца крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
2018
№4
Рис. 2. Интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, очаговая. У самца крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Рис. 3. Гломерулосклероз, кариомегалия мезангиальных клеток. У самца крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 200
Инфильтраты были мелкоочаговыми, наблюдались только в корковом веществе почки, состояли из мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоциты, а также макрофаги и плазматические клетки), не имели строгой связи с определенными структурными элементами ткани почки (клубочки, почечные канальцы).
Гломерулосклероз был выявлен у 71 самца и 57 самок (рис. 3-5). Это наиболее часто наблюдавшаяся патология почек. Гломерулосклероз был выраженно очагового типа - наблюдался в отдельных клубочках, большинство клубочков не были изменены.
2018
^авогатогу амшав§ рог §ОЕМСЕ
№4
30
2018
№4
Рис. 4. Гломерулосклероз, повышение клеточности клубочка. У самца крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 200
Гломерулосклероз в некоторых клубочках сопровождался перигломерулярным склерозом (см. рис. 5), формированием синехий между клубочками и капсулой Боумена, повышением клеточности клубочков (см. рис. 4, 5), кариомегалией мезан-гиальных клеток (см. рис. 3).
2018
^АВОГАТОГУ АМШАВ§ РОГ §ОЕМСЕ
№4
31
HfVfta ЛАБОРАТОРНЫЕ ЖИВОТНЫЕ ш А
для научных исследований №'4
Рис. 6. Базофилия эпителия почечных канальцев, очаговая. У самки крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Рис. 7. Дилатация (расширение) почечных канальцев у самца крысы; в большей части расширенных канальцев располагаются гиалиновые цилиндры. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Базофилия эпителия почечных канальцев наблюдалась у 14 самцов и 17 самок (рис. 6).
Во всех случаях патология сочеталась с гломерулосклерозом и была очагового типа.
Дилатация (расширение) почечных канальцев была выявлена у 22 самцов и 8 самок (рис. 7-9).
Патология наблюдалась только в корковом веществе почки, имела очаговый характер, эпителий канальцев был с атрофическими изменениями, в большинстве расширенных канальцев имелись гиалиновые цилиндры.
HfVfta ЛАБОРАТОРНЫЕ ЖИВОТНЫЕ ш ^
для научных исследований №'4
Рис. 8. Дилатация (расширение) почечных канальцев у самки крысы; в большей части расширенных канальцев располагаются гиалиновые цилиндры. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Рис. 9. Дилатация (расширение) почечных канальцев у самки крысы; в большей части расширенных канальцев располагаются гиалиновые цилиндры; наблюдается также очаговая интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, очаговый гломерулосклероз, синехии между клубочками и капсулой Боумена, гломерулярная атрофия с расширением пространства Боумена и очаговый интерстициальный склероз.
Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Цилиндры (гиалиновые) в просветах почечных канальцев были выявлены у 22 самцов и 8 самок (см. рис. 7-9). Во всех случаях патология сочеталась с дилатацией (расширением) почечных канальцев и имела очаговый характер.
Атрофия эпителия почечных канальцев была выявлена у 22 самцов и 8 самок (см. рис. 7-9). Во всех случаях патология сочеталась с дилатацией (расширением) почечных канальцев, имела очаговый характер.
2018
№4
Рис. 10. Очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки у самца крысы; наблюдается также очаговая интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, очаговый гломерулосклероз, перигломе-рулярный склероз и синехии между клубочками и капсулой Боумена. Окр.
гематоксилин-эозин. Ув. 100
Рис. 11. Очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки у самки крысы; наблюдается также очаговая интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, дилатация (расширение) почечных канальцев. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки был выявлен у 5 самцов и 2 самок (рис. 9-11). В очагах склероза также наблюдалась интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, гломерулосклероз, дилатация почечных канальцев с атрофией эпителия.
2018
№4
Рис. 12. Везикулярная дистрофия (вакуолизация) эпителия почечных канальцев у самки крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Рис. 13. Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация почечной лоханки у самки крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Везикулярная дистрофия (вакуолизация) эпителия почечных канальцев имела место у 5 самцов и 24 самок (рис. 12). Патология носила очаговый характер, была макровезикулярного типа, значительно чаще (в 5 раз) наблюдалась у самок.
Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация почечной лоханки была выявлена у 1 самки (рис. 13). Инфильтраты были мелкоочаговыми, локализовались непосредственно под эпителием, состояли из мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоциты, а также макрофаги и плазматические клетки), не имели строгой связи с определенными отделами почечной лоханки, в вышележащем уротелии имелись атрофические изменения. В данном случае не было других патологических изменений в почечной лоханке, в том числе и интерстици-альной воспалительно-клеточной инфильтрации в ткани почки.
2018
№•4
Рис. 14. Протеиновая (белковая) пробка в просвете мочевого пузыря у самца крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 50
Рис. 15. Склероз подслизистой основы мочевого пузыря, диффузный; у самца крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 50
Протеиновые (белковые) пробки в просвете мочевого пузыря были выявлены у 19 самцов (рис. 14). Протеиновые пробки были крупных размеров, неравномерной окраски; какой-либо другой патологии, в том числе признаков воспаления, в мочевом пузыре не наблюдалось.
Склероз подслизистой основы мочевого пузыря был выявлен у 1 самца (рис. 15). Склероз был диффузный, сопровождался уменьшением просвета мочевого пузыря, признаков воспаления в мочевом пузыре и в почках не наблюдалось.
HfVfta ЛАБОРАТОРНЫЕ ЖИВОТНЫЕ ш ^
20w для научных исследований №4
Рис. 17. Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация мочевого пузыря у самки крысы. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 100
Очаговая плоскоклеточная метаплазия уротелия мочевого пузыря встретилась лишь у 1 самца (рис. 16). Плоскоклеточная метаплазия сопровождалась ороговением, какой-либо другой патологии, в том числе признаков воспаления, в мочевом пузыре не было.
Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация мочевого пузыря была выявлена у 1 самца и 1 самки (рис. 17). Инфильтраты были мелкоочаговыми, локализовались непосредственно под эпителием, состояли из мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоциты, а также макрофаги и плазматические клетки), не имели строгой связи с определенными отделами мочевого пузыря, в вышеле-
2018
№4
жащем уротелии наблюдались атрофические изменения. Какой-либо другой патологии в мочевом пузыре при этом не наблюдалось.
Большинство случаев выявленной патологии почек (интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация, гломерулосклероз, базофилия и атрофия эпителия почечных канальцев, дилатация канальцев, цилиндры в просветах канальцев, очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки) наблюдались у одних и тех же животных, причем чаще у самцов.
Указанные патологические изменения являются проявлениями одного заболевания - хронической прогрессирующей нефропатии [3, 5, 8-10, 12, 14]. При хронической прогрессирующей нефропатии в почечных клубочках также могут наблюдаться перигломерулярный склероз, синехии между клубочками и капсулой Боумена, повышение клеточности клубочков [3]. Данные изменения были выявлены и в нашем исследовании.
Хроническая прогрессирующая нефропатия - одно из самых распространенных спонтанных заболеваний. Она является также частой причиной смерти крыс пожилого возраста, в частности самцов [3, 4, 8, 10, 12, 14].
Данная патология может создавать трудности дифференциальной диагностики с изменениями, индуцированными химическими препаратами при токсикологических исследованиях [11].
По мнению большинства авторов термин «хроническая прогрессирующая нефропатия» наиболее предпочтительный для этой патологии, особенно в длительных исследованиях, когда присутствуют все характерные морфологические признаки [5].
В нашем исследовании патологические изменения в почках рассматривались по отдельности, поскольку не во всех случаях они наблюдались одновременно у одних и тех же животных. В номенклатуре INHAND эта патология также классифицируется по отдельности, с упоминанием о наиболее частой встречаемости при хронической прогрессирующей нефропатии. Объясняется это тем, что данные патологические изменения могут встречаться и как самостоятельные виды патологии [5].
Интерстициальная воспалительно-клеточная инфильтрация очень часто встречается у крыс и, как правило, не связана с токсикологическим воздействием [5].
Диагноз «интерстициальный нефрит» не использовался, поскольку инфильтрация была очаговой и прежде всего лимфоцитарной, а не распространенной и смешанно-клеточной; диагноз «пиелонефрит» также не использовался, поскольку инфильтрация наблюдалась только в корковом, а не в мозговом веществе почки.
Везикулярная дистрофия (вакуолизация) эпителия почечных канальцев - единственный выявленный вид патологии почек, не связанный с хронической прогрессирующей нефропатией. Она в 5 раз чаще наблюдалась у самок, чем у самцов. Везикулярная дистрофия - проявление внутриклеточного накопления жидкости, липидов или другого материала в клетках эпителия. Патогенез везикулярной дистрофии разнообразен [5]. Эта патология может предшествовать дегенерации и нек-
2018
Laboratory anumaLS for schenel
ЛАБОРАТОРНЫЕ ЖИВОТНЫЕ ^ ^
2018 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №4
розу эпителия, но также может быть обратимым изменением или встречаться в норме [7].
Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация почечной лоханки у грызунов - спонтанный фоновый процесс, не имеющий биологического или токсикологического значения [5].
Протеиновые (белковые) пробки в просвете мочевого пузыря - обычная посмертная находка. Они представляют собой агональную секрецию из добавочных половых желез, возникают во время эвтаназии, встречаются только у самцов крыс. Протеиновые пробки не имеют клинического или токсикологического значения, их констатация - дело патологоанатома [5, 6].
Очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация мочевого пузыря наблюдается у крыс пожилого возраста, не имеет клинического или токсикологического значения [8]. Инфильтраты, как правило, мононуклеарно-клеточные, рассеяны в стенке мочевого пузыря. Их не следует расценивать как проявление хронического цистита, который встречается у крыс не часто [14].
Спонтанная возрастная патология мочевыделительной системы у крыс встречается очень часто; патология почек выявлена у всех 200 исследованных самцов и у 165 из 200 исследованных самок.
Патология мочевого пузыря встречается реже; она выявлена у 22 самцов и 1 самки.
Патологические изменения, рассматриваемые как проявления хронической прогрессирующей нефропатии, наиболее часто наблюдаются у крыс; они были выявлены у всех 200 исследованных самцов и у 140 из 200 исследованных самок.
Везикулярная дистрофия (вакуолизация) эпителия почечных канальцев - единственный вид патологии мочевыделительной системы, который чаще встречался у самок, чем у самцов.
Везикулярная дистрофия имеет разнообразный патогенез [5], ее клиническое и биологическое значение неоднозначно; она может предшествовать некрозу эпителия, но наблюдаться и в норме [7].
Результаты проведенного исследования совпадают с данными литературы, посвященной спонтанной возрастной патологии у крыс [3, 5, 8, 10, 11, 14].
Заключение
Представлены результаты оценки возрастных изменений мочевыделительной системы крыс. Большинство патологий было выявлено в почках: интерстици-альная воспалительно-клеточная инфильтрация, гломерулосклероз, базофилия и атрофия эпителия почечных канальцев, дилатация канальцев, цилиндры в просветах канальцев, очаговый интерстициальный склероз коркового вещества почки. У крыс пожилого возраста были обнаружены протеиновые пробки в просвете мочевого пузыря и очаговая воспалительно-клеточная инфильтрация мочевого пузыря, везикулярная дистрофия эпителия почечных канальцев.
2018
№4
Описанные патологии следует рассматривать как спонтанные, связанные с возрастными изменениями в организме.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
1. Гущин Я.А., Мужикян А.А. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014; 3: 88-95.
2. Мужикян А.А., Макарова М.Н., Гущин Я.А. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;. 2: 103-9.
3. Brayton C. Famous Rat Pathology (Phenotypes) [Электронный ресурс]. European College of Veterinary Pathologists. 2017. Режим доступа: www.ecvpath.org/download/896/ - 05.10. 2017
4. Dixon D., Heider K., Elwell. M.R. Incidence of nonneoplastic lesions in historical control male and female Fischer-344 rats from 90-day toxicity studies. Toxicol. Pathol. 1995; 23: 338-48.
5. Frazier K.S., Seely J.C., Hard G.C. et al. Proliferative and Nonproliferative Lesions of the Rat and Mouse Urinary System. J. Toxicol Pathol. 2012; 40: 14S-86S.
6. Hard G.C., Alden C.L., Bruner R.H. et al. Non-proliferative lesions of the kidney and lower urinary tract in rats. In Guides for Toxicologic Pathology. STP/ARP/AFIP, Washington DC. 1999: 1-32.
7. Johnson R.C., Dovey-Hartman B.J., Syed J. et al. Vacuolation in renal tubular epithelium of Cd-1 mice. An incidental finding. Toxicol. Pathol. 1998; 26: 789-92.
8. McInnes E. F. Wistar and Sprague-Dawley rats. In Background Lesions in Laboratory Animals, A Color Atlas (E. F. McInnes, ed.). Elsevier Ltd. 2012; 17-36.
9. Montgomery C. A. Kidney / C. A. Montgomery, J. C. Seely. In Pathology of the Fischer rat (G. A. Boorman, S. L. Eustis, M. R. Elwell, et al., eds.). Academic Press, San Diego. 1990: 127-52.
10. Percy D. H. Rat / D. H. Percy, S. W. Barthold. In Pathology of laboratory rodents and rabbits, third ed. (D.H. Percy, S.W. Barthold, eds.). Blackwell Publishing Professional, Iowa, USA. 2007: 125-77.
11. Saladino B. H. Diseases of Rats. Pathology of Laboratory Animals [Электронный ресурс]. August 2013. Charles Louis Davis and Samuel Wesley Thompson DVM Foundation For the Advancement of Veterinary and Comparative Pathology. Режим доступа: http://www.cldavis.org/cgi-bin/download.cgi?pid=1059 -05.10.2017
12. Seely J.C., Hard G.C. Chronic Progressive Nephropathy (CPN) in the Rat: Review of Pathology and Relationship to Renal Tumorigenesis. J. Toxicol. Pathol. 2008. Vol. 21: 199-205.
13. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). National Cancer Institute. 2006. [Электронный ресурс]: [сайт]. Режим доступа: https://seer.cancer.gov/ csr/1975_2003/ - 05.10.2017
14. Tucker M. J. Diseases of the Wistar Rat. Taylor and Francis, London. 1997: 254 pp.
Литература
2018
Laboratory anuiaLi for seuenee
