CC BY
17
УДК: 616.127-018:57.086.3:616.12-008.331.1:57.084
СПОНТАННА АРТЕР1АЛЬНА Г1ПЕРТЕН31Я - ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МОДЕЛЬ ДЛЯ Д0СЛ1ДЖЕННЯ АНТИГ1ПЕРТЕНЗИВНИХ Л1КАРСЬКИХ ЗАС0Б1В В ХР0Н1ЧН0МУ ЕКСПЕРИМЕНТ1
Чекман I.C., Горчакова Н.О., Небесна Т.Ю., Загородный M.I., Довгань P.C.
Нацюнальний медичний уыверситет ¡MeHi О.О. Богомольця, м. Кшв, Укра'ша
Встановлено, що спонтанна артер{алъна гтертенз{я у щ-ypie е адекватною експерименталъною моделлю для дослiдження впливу антигтертензивних препаратiв на рiвенъ артерiалъного тиску у ненаркотизованих тварин при тривалому застосувант препаратiв. Дослiджуванi препарати (бтролол, корвазан, лтрил) понижуютъ артерiалъний тиск при введенн щурам протягом 90 дтв.
Ключов1 слова: спонтанна артер1альна ппертензт, бтролол, корвазан, лтрил.
Вступ.
Артер1альна гтертенз1я (АГ) е одним з най-бтьш соц1ально-небезпечних серцево-судинних захворювань, що веде до ¡нвалщносп \ смертк Тому, незважаючи на певш досягнення у лку-ванш \ профтактищ АГ за останш роки, питания рацюнальноТ фармакотерапп дано'Г патологи за-лишаеться об'ектом дослщжень вчених всього св1ту. 3 д1агностикою АГ пов'язаний високий ри-зик виникнення ¡шем1чноТ хвороби серця, цереб-роваскулярних та ниркових захворювань [3, 4, 9]. Тому експериментатори та клшщисти продо-вжують дослщження з пошуку бтьш ефективних метод1в лкування. Осктьки найбтьш в1рогщн1 результати отримаш на експериментальних моделях, що наближаються за патогенезом до до-слщжуваних хвороб, пошук фармаколопчноТ активное^ препарате доцтьно проводити на щурах з1 спонтанною артер1альною гтертенз1ею, тобто щурах з1 спонтанною артер1альною ппер-тенз1ею (САГ) л!н!Т Н1САГ [1, 2, 8, 10].
Мета дослщження: вивчити адекватнють мо-дел1 спонтанно!' артер1альноТ гтертензп для дослщження антигтертензивних препарате р1зно-го мехаызмуди вхрошчному експериметч на не наркотизованих тваринах.
Результати
Таблиця 1. Динамка зм/н артер1ального тиску у
Методи дослщження.
Дослщи проводили на щурах 3i спонтанною артер1альною гтертенз1ею лшп Н1САГ. ApTepia-льний тиск вим1рювали на хвостовш артерп тварин за допомогою спец1ального приладу i вира-жали мм ртутного стовпчика (мм. рт. ст.). Кожну тварину утримували в окремих спец1альних KniT-ках з постшним доступом до скпяноТ потки. В данш робот1 застосовували наступш антигтер-тензивы препарати: порошки лтрилу, бтрололу та корвазану. Лтрил та бтролол отримували на Борщапвському фармацевтичному завода а корвазан - в корпорацп «Артер1ум». Порошки розчиняли у вод1 i застосовували щоденно в дозах: лтрил - 10 мг/кг маси, бтролол - 20 мг/кг, корвазан - 20 мг/кг. Дослщжуваш препарати додавали до води або ш i застосовували на про-тяз1 90 дн1в.
Отримаш KinbKicHi результати обробляли ма-тематично-статистичними методами на IBM PC "Pentium" в nporpaMi "Statistica for Windows 5.1" з визначенням частотного розподту, середшх величин, помилки середньоТ величини з викорис-танням критерш t Ст'юдента. Достов1рнють результате вважали встановленими при ¡мов1рно-CTi и не менше 95 % (р<0,05). та обговорення.
щур1в 31 САГ до та пюля застосування досл!джуваних npenapamie
Початок експерименту Через 90 днш
Групи тварини Артер1альний тиск у мм. рт. ст
Нормотензивы щури (контроль) 104,4 ± 5,5 108,5 ± 5,6
Щури 3i САГ 152 ± 5,6* 157,3 ± 5,4*
Щури 3i САГ, що отримували бтролол 148 ± 6,5* 121 ± 5,3**
Щури 3i САГ, що отримували корвазан 172 ± 5,5* 141 ± 5,8**
Щури 3i САГ, що отримували л1прил 154±3,8 * 115±5,8 **
* Статистично достов1рна рЬниця пороняно з контролем (Р < 0,05).
** Статистично достов1рна рЬниця пороняно з показником на початку лкування (Р < 0,05)
Як видно з даних табл. 1, у ¡нтактних (нормо-тензивних) щур1в артер1альний тиск на початку дослщу дор1внював 104,4±5,5 мм ртутного стовпчика. Протягом 3-х мюячного спостереження артер1альний тиск суттево не змшився \ дор1внював 108,5 ± 5,6 мм. рт. ст. У щур1в з1 спонтанною артер1альною гтертенз1ею до початку експерименту артер1альний тиск був
пщвищеним i дор1внював 152±5,6 мм. рт. ст. Через 90 дшв тиск також був пщвищений i дор1внював 157,3±5,4 мм. рт. ст.
Бтролол при щоденному застосувант в доз1 20 мг/кг маси на протяз1 90 дыв приводив до зменшення артер1ального тиску до l2l ± 5,3 мм. рт. ст., а початковий тиск становив 148 ± 6,5 мм. рт. ст.
* Робота виконана в межах науково-docnidHoi тематики кафедри фармакологи та кл1н1чно1 фармакологи' Нащонального
медичного университету ¡м. О.О. Богомольця за темою: «Розробка та впровадження ново! технологи лкування артер1аль-ноГгтертензп», № державно)' реестрацп 0107U003592.
BtCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академИ'
Корвазан при щоденному застосуванню в доз1 20 мг/кг маси на протяз1 90 дыв приводив до зменшення артер1ального тиску до 141 ± 5,8 мм. рт. ст., а до застосування медикаменту артер1альний тиск у цш серп тварин дор1внював 172 ± 5,5 мм.рт.ст.
Лтрил при щоденному застосуванню в доз1 10 мг/кг маси протягом 90 дыв приводив до зменшення артер1ального тиску до 115±5,8 мм. рт. ст., а до застосування медикаменту артер1аль-ний тиск у ц1еТ серп тварин дор1внював 154±3,8 мм.рт.ст.
Отримаш результати свщчать, що дослщжува-ш препарати (бтролол, корвазан та лтрил) по-нижують артер1альний тиск у щур1в з1 спонтанною артер1альною гтертенз1ею.
Проведеними морфолопчними (електрономк-роскошчними, гютох1м1чними) дослщженнями встановлено, що метабол1зм \ структура мюкар-да серця щур1в з1 САГ вщр1зняються вщ нормо-тензивних тварин за розвитком ознак гтертрофп частин кардюмюцит1в, тенденц1ею до посилення колагеноутворення у м1жм'язовому та перивас-кулярному фрагментах ¡нтерстицЛ, осередковим розширенням просвтв судин, гтерем1ею м1жм'язових м1кросудин \ потовщенням стшок ¡н-трамулярних коронарних артерш. Змшювалися показники енергетичного обмшу - зростала ак-тивнють лактатдегщрогенази, обумовлена акти-в1зац1ею гл1кол1тичних процеав, що, можпиво, е наслщком пом1рноТ тканинноТ ппоксп, хоча акти-внють фермент1в термшального окиснення НАД НДГ \ НАДФ НДГ в1рогщно не змшювалася. При-значення бтрололу, корвазану та л1прилу змен-шувало негативш зм1ни в м1окард1 щур1в з1 САГ.
Ультраструктурний анал1з л1вого шлуночка серця щур1в з1 спонтанною артер1альною г1пертен-з1ею показав, що структуры компоненти м1окар-да - кардюмюцити та гемом1кроциркуляторне русло - зазнають суттевих зм1н пор1вняно з контролем. У кард1ом1оцитах на перший план ви-ступають порушення скоротливого (л1зис \ дез1н-теграц1я м1оф1брил, Тх перескорочення) та енергетичного (змши форми, розм1ру, електронноТ щ1льност1 м1тохондр1й, л1зис IX матриксу, внутр1-шн1х \ зовн1шн1х мембран) апарат1в. Зм1ни встав-них дисмв засв1дчують порушення як механ1ч-них, так \ електричних зв'язк1в у кардюмюцитах. Характерною особлив1стю м1окарда щур1в з1 спонтанною артер1альною г1пертенз1ею е розпо-всюджен1сть набряку: у кардюмюцитах, ендоте-л1альних кп1тинах гемом1кросудин та ¡нтерсти-ц1йному простор!.
Причиною ппертрофп серцевого м'яза е не лише гемодинам1чы, але й нейрогуморальн1 фа-ктори, так1 як катехолам1ни, ангютензин II, аль-
достерон та ендотелш [5, 6]. Активац1я рен1н-ангютензин-альдостероновоТ системи приско-рюе процес серцевих зм1н (г1пертроф1ю та ф1б-роз). Т.ч. не лише зниження AT, але й зменшення впливу гормональних фактор1в Biflirpae важ-ливу роль у фармаколог1чн1й корекц|| артер1аль-но'| г1пертенз1| [1, 2, 7].
Висновки:
1. Спонтанна артер1альна г1пертенз1я у щур1в е адекватною експериментальною модел-лю для дослщження впливу антиг1пертен-зивних препарат1в на р1вень артер1ального тиску у не наркотизованих тварин при три-валому застосуванн1 препарат1в.
2. Досл1джуван1 препарати (бтролол, корвазан, л1прил) сп1вставимо понижують арте-р1альний тиск при введены щурам протягом 90 дн1в.
Л1тература
1. Писаренко О.Н. Особенности энергетического состояния тканей при спонтанной гипертензии крыс (SHR) / О.Н.Писаренко, И.М.Студнева, А.Ю. Постнов //Кардиология. - 1998. - Т. 38, № 12. - С. 37-40.
2. Постнов Ю. В. Нарушение ультраструктуры митохондри-ального аппарата кардиомиоцитов крыс со спонтанной гипертензией (SHR) / Ю. В. Постнов, Л. Е. Бакеева, В. Г. Цыпленкова, А. Ю. Постнов // Кардиология. -2000. - Т. 40, № 1. - С. 66-63.
3. Рекомендацп Укра'шського товариства кардюлопв з проф1лактики та л1кування артер1альноТ г1пертензГ| / [Св1щенко е.П., Багрм А.Е., бна Л.М. та ¡н.]. — КиТв: Bi-пол, 2004. — 84 с.
4. CipeHKO Ю.М. Артер1альна г1пертенз1я / Ю.М. CipeHKO — КиТв: MopioH, 2002. — 204с.
5. Цырлин В.А. Фармакологическое изучение вариабельности артериального давления в эксперименте на бодрствующих животных / В.А. Цырлин, К.Е. Гавриков, Р.С. Хрусталева, Н.А. Фельдшерова // Артериальная гипер-тензия. - 2005. - Т.11, №3. - С. 181-184.
6. Чекман I.C. Спонтанна артер1альна г1пертенз1я у щур1в: патогенетичн1 механ1зми розвитку / I.C. Чекман, Я.М. Ко-рнейкова, Р.С. Довгань // Л1ки. - 2007. - №1-2. - ст.10-15.
7. Cacanyiova S. Comparison of Vascular Function and Structure of Iliac Artery in Spontaneously Hypertensive and Hereditary Hypertriglyceridemic Rats / S. Cacanyiova, M. Cebova, J. Kunes , F. Kristek // Physiol. Res. - 2006. - Vol. 55, № 1. - P. 73-80.
8. Cosson E. Aortic stiffness and pulse pressure amplification in Wistar-kyoto and spontaneously hypertensive rats. / Cosson E., Herisse M., Laude D., [et al.] //Am. J. Physiol. Heart. Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. 2506-2512.
9. Duke L. M. Cardiovascular status following combined angiotensin-comverting enzyme and AT1 receptor inhibition in conscious spontaneously hypertensive rats / L. M. Duke, J. Paull, R. E. Widdop // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2003. - Vol 30. - P. 317323.
10. Torok J. Functional and structural pattern of arterial responses in hereditary hypertriglyceridemic and spontaneously hypertensive rats in early stage of experimental hypertension / Torok J., Koprdova R., Cebova M. [et al.] // Phisiol. Res. - 2006. - Vol.55, № 1. - P. 65-71.
Реферат
СПОНТАННАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ - ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ХРОНИЧЕСКОМ ЭКСПЕРИМЕНТЕ Чекман И.С., Горчакова H.A., Небесная Т.Ю., Загородный М.И., Довгань P.C. Ключевые слова: спонтанная артериальная гипертензия, бипролол, корвазан, липрил
Установлено, что спонтанная артериальная гипертензия у крыс является адекватной экспериментальной моделью для исследования влияния антигипертензивных препаратов на уровень артериального давления у ненаркотизованых животных при дли -тельном использовании препаратов. Исследованные препараты (бипролол. корвазан, липрил) сопоставимо понижают артериальное давление при введении крысам на протяжении 90 дней.
Summary
SPONTANEOUS ARTERIAL HYPERTENSION - AN EXPERIMENTAL MODEL FOR INVESTIGATIONS OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS IN CHRONIC EXPERIMENT
Chekman I.S., Gorchakova N.O., Nebesna T.Yu., Zagorodniy M.I., Dovgan R.S. Key words: spontaneous arterial hypertension, biprolol, corvasan, lipril.
It has been shown that spontaneous arterial hypertension in rats is an adequate experimental model for investigation of influence of antihypertensive drugs on the level of rats arterial pressure without narcosis in chronic experiment. Studied drugs (biprolol, corvasan, lipril) comparably decrease arterial pressure in rats after 90 days of their administration.
УДК 547.756:615.214.31
Д0КЛ1Н1ЧНЕ ВИВЧЕННЯ Н00ТР0ПН01 АКТИВН0СТ1 ТА СУПУТН1Х ПСИХОТРОПНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ П0Х1ДНИХ 2-0КС01НД0Л1НУ
ШатЫов О.В., Штриголь С.Ю., Колгсник C.B., Болотов В.В.
Нацюнальний фармацевтичний уыверситет, м. XapKiB
Фармаколог{чний скринтг 18 noxidwux 2-оксотдолту продемонстрував, ïx ноотропну дю за тестом скonoламiнoвoï амнезп. Найбшъший антиамнестичний ефект чинятъ чотири сполуки з лабораторними шифрами F, N, D, Q. Сполукалдер F виявляе антиамнестичну дЮ в дгапазот доз 0,6-24 мг/кг, покращуе вЫ фази nамятi, особливо увiд i первинну обробку тформацй, консо-лiдацiю памятного слiду, дещо менше - репродукщю. Дана сполука значно перевершуе траце-там та е бшъш активною за глщин, у-амтомасляну кислоту, фетбут. Сполука F чинитъ та-кож анксюлтичну дю на рiвнi дiазеnаму за тестом тднесеного xрестonoдiбнoгo лабiринту, тобто вiявляe транквшоноотропт властивoстi. АнкЫолтична дiя сполуки F, на вiдмiну вiд дi-азепаму, е анк&оселективною, оскшъки не noгiршуeтъся пам'ятъ, дoслiдницъка поведтка та ко-ординащя руxiв.
Ключов1 слова: noxiflHi 2-оксо1ндол1ну, скополамЫова амнез1я,
Вступ
Стани, що супроводжуються порушенням ког-штивних функцш (уваги, пам'ят1, мовлення, зда-тносп до анал1зу ситуацп та прийняття р1шення, ор1ентацп у простор!, праксису), поширюються у сучасному свт [7,9]. Вони суттево знижують як1сть життя та зб1льшують витрати на л1куван-ня. Корекц1я таких порушень е складним завдан-ням. Тому створення нових ноотропних препарате е одним ¡з прюритетних напрямк1в сучасноТ медицини та фармаци. У цьому аспект! можна вважати перспективними пох1дн1 2-оксо1ндол1ну. Окрем1 сполуки даного ряду виявляють антиг1по-ксичы, антиоксидантн1, антидепресивн1, стресп-ротективн1, мнемотропш, церебропротекторн1 властивост1 [1, 2, 4-6].
Мета роботи - провести скриншг зазначених сполук р1зно1 будови на ноотропну активнють, виявити л1дера, з'ясувати дозозалежн1сть його дй', вплив на фази пам'ят1 та супутн1 психотропш властивост1.
Матер1али та методи
Дослщи виконано на 205 безпородних бтих мишах-самцях масою 15-20 г вщповщно до «За-гальних етичних принцитв експеримент1в на
ноотропна д1я, анксюл1тична д1я
тваринах» (2001). Мишей утримували у стандар-тних умовах в1варш. Пох1дн1 2-оксо1ндол1ну вводили внутр1шньошлунково протягом 3 д1б у ви-гляд1 суспенз1| у персиков1й оли у доз1 12 мг/кг, яка забезпечуе вищезазначен1 види активност1.
Ноотропну (мнемотропну) д1ю досл1джуваних речовин вивчали за тестом умовного рефлексу пасивного уникнення (УРПУ) на модел1 антерог-радноТ амнезй', що викликана скополамшом (1,5 мг/кг) за 30 хв до вироблення УРПУ [3]. Дана модель амнезп зумовлена порушенням холшер-г1чних механ1зм1в пам'ят1. Тварин розмщували на осв1тлен1й платформ! приладу та рееструва-ли латентний пер1од входу до темнот камери, де IX пщдавали електробольовому подразненню через електродну пщлогу. Збереження УРПУ перев1ряли через 24 год за латентним пер1одом входу до темноТ камери. Тварин, як1 не вщвщу-вали протягом 180 с, вважали такими, що до-сягли критер1ю навченост1. Скриншг ноотропноТ' активност1 виконували за впливом на першу фазу формування пам'ятного сл1ду - ув1д та первинну обробку ¡нформацй, вводячи досл1джуван1 сполуки перед процедурою навчання. Виявляли сполуку-л1дера, яку п1ддавали поглибленому до-сл1дженню (залежн1сть мнемотропного ефекту
* Публжуеться eiänoeiäHO до планово!' НДР НФаУ „XiMi4Huü синтез i анализ бюлоячно активних речовин, створення лжар-ських засоб/в синтетичного походження" (номер держреестрацп 0103U000475)
