CC BY
8
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 43
Ю.С. Маклыгина1, Г.М. Юсубалиева2, В.М. Малинников1, О.О. Красновская1, Е.К. Белоглазкина1, И.Д. Романишкин1, Е.В. Ахлюстина3, А.В. Рябова1, Д.А. Скворцов1, А.В. Бачева1, Н.В. Зык1, А.Г. Мажуга12 3 В.П. Чехонин2, В.Б. Лощенов13 новыЕ рн-чувСГвительныЕ Производные спектрально-флуоресцентный метод тиомочЕвины как диагностические идентификации и цитостатические препараты оПУХолЬАССоЦиировАнныХ макрофагов Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, ФГБУН ИОФ РАН, Москва, Россия; Москва, Россия; 2ФГБУ«НМИЦпсихиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» 2НИТУ«МИСиС», Москва, Россия; Минздрава России, Москва, Россия; 3РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 3Национальный исследовательский ядерный университет введение. В развитых странах по количеству смертель-«МИФИ», Москва, Россия ных исходов злокачественные новообразования в настоя-введение. Различие в метаболических процессах в клет- щее время занимают 2-е место. В последние десятилетия ках, которыми непосредственно связывается фотосенси- было разработано множество химиотерапевтических аген-билизатор (ФС), позволяет спектрально-флуоресцентными тов различных классов: комплексные соединения платины, методами по различию времени жизни флуоресценции ФС производные тетрациклина, аналоги нуклеотидов и другие. судить о степени его взаимодействия с клеточными ком- Применяемые на настоящий момент в клинической пра-понентами и идентифицировать тем самым тип клеток. ктике цитостатические препараты являются эффективны-Цель исследования. Выделить среди микроокружения ми средствами химиотерапии злокачественных новообра-опухоли опухольассоциированные макрофаги, которые зований, при этом, однако, обладают рядом серьезных являются привлекательными мишенями, в целях успеш- недостатков: неоптимальным фармакокинетическим про-ного использования потенциала нормальной иммунной филем, низкой селективностью по отношению к опухоле-системы для терапии. вым клеткам, высокой общей токсичностью. В связи материалы и методы. Для исследования кинетики фо- с этим ведется активная работа по созданию систем адрес-толюминесценции ФС был использован измерительный ной доставки цитотоксических препаратов в клетки злока-комплекс, основанный на стрик-камере с пикосекундным чественных новообразований. Таковыми являются проле-временным разрешением (15 пс) Hamamatsu C10627—13, карства — неактивные в среде организма производные сопряженный с полупроводниковым лазером Hamamatsu лекарственного препарата, под действием метаболических с длительностью импульса 67 пс и с длиной волны 633 нм. процессов переходящие в активную форму. Известно, Серия экспериментов была проведена на половозрелых что злокачественные новообразования обладают рядом самках крыс c массой тела 200 ± 10 г, у которых моделиро- особенностей. Так, межклеточное пространство опухоле-вали мультиформную глиобластому путем имплантации. вой ткани имеет рН = 6,2—7,0, в то время как в здоровых В качестве ФС в работе использовали 5-АЛК индуциро- тканях рН = 7,2—7,4. В связи с этим логичным шагом яв-ванный Пп IX в концентрации 100 мг/кг. ляется создание рН-чувствительных пролекарств на осно- результаты. В результате методом время-разрешенной ве известных химиотерапевтических агентов. спектроскопии было установлено 3 компоненты времени Цель исследования. Синтез рН-чувствительных диаг-жизни флуоресценции Пп IX в условиях in vivo с характер- ностических и терапевтических агентов на основе тиомо-ными средними значениями 6, 1 и 0,2 нс. Каждая из полу- чевины, а также изучение их биологической активности. ченных компонент времени жизни флуоресценции харак- материалы и методы. Структура синтезированных про-теризуются захватом ФС определенным типом клеток, изводных тиомочевины установлена методами спектроско-что связано с различием в их метаболизме и фагоцитозе. пии ЯМР 'Н, масс-спектрометрии высокого разрешения. Заключение. Таким образом, в перспективе при одноз- Спектры флуоресценции зарегистрированы с помощью начной идентификации различных типов клеток по вре- прибора Varian Cary Eclipse Fluorescence Spectrophotometer. мени жизни флуоресценции ФС, в том числе опухольас- результаты. В ходе работы был синтезирован ряд про-социированных макрофагов, планируется проведение изводных тиомочевины, способных к циклизации в слабоцелевой фотодинамической терапии, направленной на кислой среде. Одно из них представляло собой FRET-пару разрушение опухольассоциированного микроокружения, с Xex = 350 нм A,fl = 518 нм, распадающуюся в кислой среде защищающего клетки опухоли от нормального иммунного с изменением спектра флуоресценции. Методом флуори-ответа. метрии была подтверждена гипотеза о способности сте-Работа выполнена в ИОФ РАН в соответствии рически нагруженных производных тиомочевины к цик-с госзаданием П. 11. Тема № 01200953447Биомедицинская лизации в кислой среде, а также исследована кинетика физика (рук. В.Б. Лощенов). данного процесса. Были также получены ковалентные конъюгаты доксорубицина и паклитаксела с молекулой-предшественником антиконвульсивного препарата альбу-тоина, способные в кислой среде опухолевых клеток высвобождать оба терапевтических агента. Заключение. В результате работы были получены новые рН-чувствительные диагностические и терапевтические агенты на основе способных к циклизации производных тиомочевины. Данные соединения показали высокую
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
