CC BY
11
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
Цыганков И. В., Попова М. О., Рогачева Ю. А., Некрасова А. В., Лепик К. В., Стельмах Л. В., Залялов Ю. Р., Дарская Е. И., Моисеев И. С., Бондаренко С. Н., Бойков В. В., Михайлова Н. Б., [Афанасьев Б. В.]
ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С АУТО-ТГСК У ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОМАМИ НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.
НИИ детской онкологии, гематологии, трансплантологиии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (CIC725)
Введение. Широкое внедрение антиретровирусной терапии (АРВТ) улучшило результаты терапии пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (ауто-ТГСК) является эффективным методом лечения рецидивов пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ. Однако количество сравнительных исследований влияния статуса ВИЧ на результаты ауто-ТГСК ограниченно.
Цель работы. Оценить безопасность и эффективность высо-кодозной химиотерапии с ауто-ТГСК у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ.
Материалы и методы. В исследование включены 12 пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ (группа исследования), которым была проведена ВДХТ с последующей ауто-ТГСК в клинике НИИДОГиТ с 2016 года. В качестве группы сравнения были включены 48 пациентов с диагнозом лимфомы без ВИЧ-инфекции, которым выполнена ауто-ТГСК в тот же промежуток времени. Медиана возраста составила 34 года (19—66). Основными заболеваниями в группе исследования
были ЛХ — п=7 (58,3%), НХЛ — п=5 (41,7%), в контрольной группе ЛХ — п=30 (62,5%) и НХЛ — п=18 (37,5%). Все пациенты с ВИЧ получали АРВТ. Медиана наблюдения составила 15,4 (1—42,5) месяца. Проводилась оценка токсичности, общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования в течение 24 месяцев после ауто-ТГСК.
Результаты и обсуждение. Общая выживаемость в течение двух лет после ауто-ТГСК у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами составила 91,7% и не отличалась от выживаемости пациентов контрольной группы — 91,7% (р=0,916). Выживаемость без прогрессирования в течение двух лет после ауто-ТГСК у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ составила 83,3%, в контрольной группе — 81,3% (р=0,826). При анализе токсичности и скорости восстановления кроветворения значимых различий в группах сравнения не обнаружено.
Заключение. Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК у пациентов с лимфоми на фоне ВИЧ так же безопасен и эффективен, как и у пациентов без ВИЧ.
Чекалов А. М., Лепик К. В., Ёлшин Н. Д., Муслимов А. Р., Михайлова Н. Б., Кондакова Е. В., Цветкова Л. А., Залялов Ю. Р., Борзенкова Е. С., Моисеев И. С., Байков В. В., Ионова Т. И., [Афанасьев Б. В.]
ОЦЕНКА ЗНАЧИМОСТИ УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИХ БИОМАРКЕРОВ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЗИСТЕНТОЙ/РЕФРАКТЕРНОЙ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА НА ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ
Клиника «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Введение. PD-1 ингибиторы, в частности ниволумаб, изменили прогноз пациентов с резистентной/рефрактерной лимфомой Ходж-кина (ЛХ) (частота общего ответа >65%), однако 2-летняя выживаемость без прогрессирования (БПВ) составляет <50%. Определение прогностических биомаркеров до начала терапии ИКТ может помочь оптимизировать подходы иммунотерапии и прогнозировать ответ. На данный момент ведутся поиск таких биомаркеров.
Материалы и методы. В исследование были включены 80 пациентов с резистентной/рецидивирующей ЛХ, проходивших лечение на базе НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, получивших в качестве терапии PD-1 ингибитор (Ниволумаб) в дозе 3 мг/кг. Медиана возраста пациентов — 32 года, 55% мужчин (n=44), 45% женщин (n=36), медиана наблюдения — 32 мес. Общая выживаемость (ОВ) составила 96,3%, 2-летняя БПВ — 40% (медиана — 18,8 мес). В рамках исследования до начала терапии, через 1,5, 3, 6 и 12 мес забирались образцы сыворотки крови для последующего анализа. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялась концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) (80 пациентов), интерлейкина-15 (ИЛ-15) (30 пациентов) и PDL-1 (42 пациента). Проводился ретроспективный анализ данных.
Результаты и обсуждение. Перед началом терапии средний уровень ИЛ-6 составлял 7,23 пг/мл, ИЛ-15 — 16,23 пг/мл, PDL-1 — 9,98 пг/мл. С помощью регрессии Кокса выявлена статистически значимая взаимосвязь между значениями ИЛ-15 (p=0,018) и ИЛ-6 (p=0,009) до терапии, ИЛ-6 через 1,5 мес (p=0,008), через 3 мес (p=0,003), через 6 мес (p=0,004) и 2-летней БПВ. Выявлена положительная корреляция между ИЛ-6 и PDL-1 в точках до начала терапии (p=0,001), через 1,5 мес (p=0,023) и через 6 мес (p=0,011). Значения всех исследуемых цитокинов достоверно снизились через 6 мес на фоне терапии (p<0,05). С помощью ROC-анализа был определен граничный порог (cut-off value) для ИЛ-6 до терапии (2,5 пг/мл; AUC=0,589). При значении ИЛ-6 до терапии больше 2,5 пг/мл уменьшается 2-летняя БПВ (22,7% против 50%, медианы БПВ — 12,77 против 23,17 мес, p=0,049).
Заключение. В исследуемой когорте пациентов уровень ИЛ-6 у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей ЛХ до терапии ниво-лумабом обладал прогностической значимостью для 2-летней БПВ. Уровень ИЛ-15 до начала терапии также значимо влиял на БПВ (p=0,018), несмотря на ограниченное количество наблюдений. Исследование уровня PDL-1 не показало какой-либо статистической значимости в отношении 2-летней БПВ.
Чернецкая Д. М., Лихачева Е. А., Перина Ф. Г., Пшеничникова О. С., Сурин В. Л., Зозуля Н. И.
СПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНЕ У¥¥ У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ВИЛЛЕБРАНДА
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ГАУЗ
Введение. Болезнь фон Виллебранда (БВ) является одной из самых распространенных наследственных коагулопатий. Заболевание вызывается дефицитом или структурно-функциональными нарушениями фактора фон Виллебранда (vWF) — крупного мультимерного гликопротеина, играющего важную роль в поддержании гемостаза. Определение типа данного заболевания осложнено разнообразием фенотипических проявлений. Результаты молекулярно-генетиче-ского анализа и их сравнение с накопленными знаниями о мутациях из международных баз данных могут способствовать дифференциальному диагнозу типов БВ.
Цель работы. Уточнение типа заболевания у российских пациентов с БВ и определение мутационного спектра гена vWF в исследуемой выборке.
СО «ОДКБ»; Центр детской онкологии и гематологии
Материалы и методы. Молекулярно-генетическое обследование выполнено у 34 пациентов, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и ОДКБ №1 Екатеринбурга. Диагноз БВ установлен на основании наличия геморрагического синдрома и результатах коагулогических тестов. Последовательности функционально значимых участков гена vWF секвенировали по методу Сэнгера.
Результаты и обсуждение. Мутации в гене vWF были определены для всех пациентов. Самой распространенной мутацией (12 случаев) являлась делеция c.2435delC, в 3 случаях она встретилась в гомозиготном состоянии. Восемь мутаций встретились по два раза, еще 15 мутаций — по одному разу. Среди выявленных мутаций были две инсерции (одна, с.6457^А, не встречалась ранее в мировой популяции), одна нонсенс-мутация и 20 миссенс-мутаций, одна из которых (Pro2527His)
HQ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
была описана впервые нами (Чернецкая и др., 2019). Новые мутации были обнаружены в гетерозиготной форме. Среди российских пациентов с БВ мажорной мутацией является делеция c.2435delC, наиболее распространенная во многих странах Европы. Большая часть найденных мутаций находилась в экзонах 18 и 28. Инсерция с.6457и^А, не встречавшаяся ранее, была ассоциирована с 3-м типом БВ и приводила к значительному снижению фактора vWF до 1,2% и F8 до 2,1%. Описанная нами миссенс-мутация (Pro2527His) была выявлена у па-
циента с предположительно 1-м типом БВ и со значениями факторов vWF 21% и FVIII 7,9%. Этот генный вариант, согласно предсказаниям нескольких протеомных программ, является патогенным.
Заключение. В целом данные молекулярно-генетического анализа соответствовали результатам дифференциальной диагностики типов БВ, основанной на клинической картине заболевания и коагу-логических характеристиках, однако в ряде случаев они позволили изменить или уточнить тип заболевания.
Шуплецова И. А., Ковригина А. М., Моисеева Т. Н., Дорохина Е. И.
КОНЦЕПЦИЯ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ НОДУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА С ЛИМФОИДНЫМ
ПРЕОБЛАДАНИЕМ В РАМКАХ ОДНОЙ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ФОРМЫ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) характеризуется вариабельной гисто-и иммуногистоархитектоникой опухолевого субстрата, что обусловливает широкий спектр дифференциальной диагностики.
Цель работы. Охарактеризовать гистологические варианты и иммуногистохимические (ИГХ) подварианты НЛХЛП в дебюте заболевания.
Материалы и методы. В патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России проведено гистологическое и ИГХ исследование с антителами к CD20 в биоптатах лимфатических узлов пациентов с установленным диагнозом НЛХЛП в дебюте заболевания у 60 пациентов (мужчины/женщины 3,6:1, возрастной диапазон 17—68 лет, медиана 37 лет).
Результаты и обсуждение. На основании характера роста опухолевого субстрата были выделены 4 гистологических варианта НЛХЛП: с нодулярным ростом — 28% случаев, с нодулярным ростом с наличием экстранодулярных LP-клеток — 23% случаев, с нодуляр-но-диффузным ростом — 42% случаев и преимущественно с диф-
фузным ростом — 7% случаев. У 1/60 пациентов отмечены участки опухолевой трансформации в диффузную крупноклеточную В-кле-точную лимфому. На основании иммуноархитектоники опухолевых клеток и реактивного микроокружения охарактеризованы 5 ИГХ подвариантов НЛХЛП: 1 — классический, 2 — В-клеточные но-дули со значительным количеством экстранодулярных LP-клеток, 3 — нодулеподобные структуры с выраженным В-клеточным истощением, 4 — THRLBCL-нодyлеподобные структуры (напоминающие крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-клетками/ гистиоцитами), 5 — THRLBCL-подобный подвариант. В 63% случаев отмечалось сочетание нескольких ИГХ подвариантов в одном лимфатическом узле.
Заключение. НЛХЛП — это заболевание, которое может характеризоваться признаками гистологической и иммуногистохимической трансформации в рамках одной нозологии, и в процессе эволюции опухоли представляет собой спектр сменяющихся иммуногистохи-мических подвариантов с возрастанием выраженности THRLBCL-подобных участков.
Шухов О. А., Гурьянова М. А., Челышева Е. Ю., Быкова А. В., Петрова А. Н., Немченко И. С., Поспелова М., Туркина А. Г.
ОЦЕНКА СТАБИЛЬНОСТИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА СНИЖЕННЫХ ДОЗАХ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Современные подходы терапии хронического миело-лейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) первого и второго (ИТК2) поколений позволяют вывести в состояние стабильного глубокого молекулярного ответа (МО) порядка 50—60% больных. Данная категория пациентов может безопасно прекратить терапию ИТК и в половине случаев продолжить наблюдение в ремиссии без лечения. Однако большая часть пациентов продолжает постоянную непрерывную терапию ИТК, зачастую сопровождающуюся проявлениями токсического дозозависимого действия препаратов. Наиболее актуально снижение доз ИТК2 по причине их более выраженной клинически значимой токсичности и большей стоимости терапии. Редукция доз у пациентов со стабильным большим (БМО) и глубоким МО может быть альтернативной стратегией терапии и предшествовать полному прекращению терапии.
Цель работы. Оценить стабильность БМО у больных ХМЛ после редукции доз ИТК второго поколения.
Материалы и методы. В анализ включены 36 пациентов с ХМЛ, которым производилась редукция доз ИТК2. У двух из 36 пациентов в анамнезе была фаза акселерации, 34 пациента находились в хронической фазе. Средний возраст на момент снижения дозы составил 47 лет (22—71), доля мужчин 44% (п=16). Медиана (Ме) длительности терапии ИТК до снижения дозы 42,5 мес (19—201). Ме длительности БМО до снижения дозы 21,5 мес (1—51). У 21 пациента (58%) снижали дозу из-за токсичности ИТК, у 15 (42%) — по другим причинам (решение врача или пациента, профилактика токсичности, недостаточное обеспечение препаратом). Снижение дозы нилотиниба проводилось у 28 (78%), дазатиниба — у 8 (22%) больных. ИТК2 в первой и второй линии лечения получали 4 (11%) и 32 (89%) больных соответственно, включая 17/32 (53%) больных с предшествующей неудачей терапии иматинибом. На момент снижения дозы у 7 (19%)
пациентов определялся БМО, у 29 (81%) — глубокий МО. Изначальные дозы нилотиниба составили 800, 600 и 400 мг у 18 (64%), 8 (28%) и 2 (7%) больных соответственно. Снижение доз нилотиниба проводилось до уровня 600, 400, 300 и 200 мг у 1 (4%), 21 (75%), 2 (7%) и 4 (14%) больных соответственно. Изначальные дозы дазатиниба составили 140 мг у одного (12,5%) и 100 мг у 7 (87,5%) больных, а снижение проводилось до 70 и 50 мг у 2 (25%) и 6 (75%) больных соответственно. Оценивалась выживаемость без потери БМО после снижения доз ИТК2 до минимальной. Потерей БМО считалось однократное повышение относительной экспрессии BCR-ABL более 0,1%. Цензурирование проводилось по дате последнего молекулярного анализа, дате прекращения терапии или повышения дозы. Выживаемость без потери БМО определялась методом Каплана-Майера.
Результаты и обсуждение. Ме наблюдения после снижения доз ИТК2 составила 13 месяцев (от 3 до 51). У 19/21 (90%) пациентов наблюдалось разрешение токсичности после снижения дозы препарата. Выживаемость без потери БМО составила 90% (ДИ 79-100%) во всей группе, 96% (ДИ 89-100%) в группе пациентов с глубоким МО и 64% (ДИ 23-100%) в группе с БМО на момент деэскалации. Потеря БМО зафиксирована у 3 пациентов, два из которых на момент снижения дозы были только в БМО без глубокого МО на протяжении 6 и 8 месяцев, у третьего пациента длительность БМО перед снижением дозы составила 3 месяца, при этом непосредственно перед снижением дозы глубокий МО был констатирован впервые. Ни один пациент с длительностью БМО более 12 месяцев на момент снижения дозы не потерял молекулярный ответ. У 3 пациентов с изначальным БМО на фоне снижения доз ИТК наблюдалось улучшение ответа и достижение глубокого МО. Все больные с молекулярным рецидивом вернулись к терапии ИТК2 в изначальных дозах и восстановили БМО.
1П
