CC BY
61
ВЕДУЩИЕ УЧЕНЫЕ И СПЕЦИАЛИСТЫ - ЮБИЛЕЮ ЖУРНАЛА
---------------------------------------------------------------------------
УДК 612.115: 615.273.53
СОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - АНАЛОГОВ ЗАЩИТНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА
Евгений Иванович Чазов Российская академия наук, Российская академия медицинских наук, г. Москва
Реферат
Приведена история создания тромболитической терапии, важной не только с точки зрения эффективного метода лечения, но и в связи с подтверждением значимости нарушений корреляции регулирующих и защитных механизмов организма в возникновении патологического процесса. Разработаны принципиально новые оригинальные лекарственные препараты на основе данных, полученных в результате изучения состояния регуляторных и защитных систем организма, в частности монооксид азота, возможности регуляции динитрозольными комплексами железа содержания оксида азота, новый гипотензивный препарат для купирования гипертонического криза на основе синтезированной субстанции динитрозольного комплекса железа с глютатионом (оксаком), норглюкон и др. Изучение на молекулярно-клеточном уровне механизмов возникновения болезней, в частности сердечно-сосудистых, позволяет разрабатывать лекарства, представляющие собой аналоги тех природных субстанций, которые обеспечивают регуляцию или защиту нормальной функции той или иной системы организма.
Ключевые слова: молекулярно-клеточный уровень, тромболитическая терапия, антикоагуляция, защита организма.
CREATION OF DRUGS - ANALOGUES OF THE BODY PROTECTIVE SYSTEMS. E.I. Chazov. Russian Academy of Sciences, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow. Presented was the history of establishment of thrombolytic therapy, which is important not only from the standpoint of an effective treatment method, but also due to acknowledgement of the significance of disturbances in the correlation of the body’s regulatory and protective mechanisms in the onset of a pathological process. Developed were fundamentally new original drugs based on the data obtained from the investigation of the status of regulatory and protective systems of the body, in particular nitrogen monoxide, the possibility of regulation of the content of nitric oxide with dinitrozol iron complexes, a new antihypertensive medication for reliving a hypertensive crisis based on the synthesized substance of dinitrozol iron complex with glutathione (oxacom), norglyukon and others. Studying the mechanisms of disease emergence on the molecular-cellular level, in particular of the cardiovascular ones, makes it possible to develop drugs, which are analogues of those natural substances that provide protection or regulation of the normal function of a particular body system.
Key words: molecular-cellular level, thrombolytic therapy, anticoagulation, body protection.
В этом году исполняется 50 лет создания и применения в нашей стране первого лекарственного препарата, способного растворять свежесформировавшийся тромб в сосудах, в том числе коронарных. Приоритет отечественных ученых в создании тромболитической терапии давно признан международным медицинским сообществом. Однако для меня как ученого создание тромболитической терапии было важным не только с точки зрения нового эффективного метода лечения, но и в связи с подтверждением значимости нарушений корреляции регулирующих и защитных механизмов организма в возникновении патологического процесса. Данные фундаментальной науки и медицины расширяют наши представления о функционировании этих процессов на молекулярно-клеточном уровне, что позволяет выявлять и уточнять состояние отдельных ферментов, органических субстанций, участвующих в регуляции различных функций организма.
Автор для переписки: rcardio-chazov@list.ru
Сегодня доказано, что целый ряд таких процессов защиты организма построен по антагонистическому типу. Наиболее демонстративен этот антагонизм в системе тром-бообразования. Именно его исследование привело нас к идее создания тромболити-ческой терапии. Известно, что в организме функционируют два каскада ферментативных реакций, обеспечивающих состояние свертывания крови: один — формирование тромба при угрозе или возникновении кровотечения, другой — предупреждение формирования или растворение выпадающих нитей фибрина и формирующегося тромба (рис. 1).
Еще в 1961 г. мы показали, исходя из работ профессора Б.А. Кудряшова (Московский университет), что в организме функционирует антисвертывающая система, которая реагирует на повышение активности коагулирующих субстанций свыше нормативных показателей каскада регуляции увеличением содержания антикоагулирующих ферментов (гепарин) и фибринолитической активности. В те годы мы выявили возможность произвольного, за счет повышения ак-
СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ
ТКАНЕВЫЙ ФАКТОР ФАКТОР VIIa ФАКТОР Xa
I
ОРЫ I 1
ФАКТОРЫ IIIa и Va
ФАКТОР Xa ТРОМБИН
і
СИСТЕМА ПРОТИВОСВЁРТЫВАНИЯ
ИНГИБИТОР ПУТИ ТКАНЕВОГО ФАКТОРА
ПРОТЕИН С
АНТИТРОМБИН Ш+ ГЕПАРИН
ФИБРИНОГЕН
ФИБРИН
Рис. 1. Взаимодействие свертывающей и противосвертывающей систем крови.
тивности антисвертывающей системы, растворения искусственно созданных тромбов в сосудах животных.
На рис. 2 виден растворяющийся тромб в сосуде кролика. Известно, что растворяющиеся тромбы обнаруживались и в сосудах человека. Таким образом, тромбо-литическая терапия по этим данным имитирует защитную естественную антисвертывающую реакцию организма.
В прошедшие 40 лет тромболитическая терапия совершенствовалась в двух направлениях — по пути создания новых более эффективных и безопасных лекарственных средств, активирующих антикоагулирующий каскад, и решения организационных вопросов по применению с учетом временных показателей их эффективности. Все современные методы терапевтического тром-болизиса основаны на системном (в сотни
раз) увеличении концентрации одного из двух естественных активаторов плазминоге-на — тканевого или урокиназного типов, которые превращают имеющийся в организ-
© 43. «Казанский мед. ж.», № 5.
ме неактивный плазминоген в активный плазмин, финальный элемент антисвертывающего каскада, разрушающий тромб. В России широко используется созданный в нашем кардиологическом комплексе генноинженерным методом урокиназный активатор плазминогена.
В настоящее время в нашем кардиокомплексе ведется работа по созданию плаз-мина как лекарственного средства с целью его прямого использования, что позволит исключить зависимость эффективности тромболизиса от содержания плазминоге-на в крови больного или как дополнение к применяемым активаторам плазминогена с целью повышения эффективности тром-болизиса. В настоящее время тромболизис широко используется как одно из основных средств лечения острого коронарного синдрома. Однако в России он все шире применяется и для лечения больных с ишемической формой инсульта. Впервые мы использовали его с риском, учитывая отсутствие в то время компьютерной томографии, но с прекрасными результатами восстановления мозгового кровообращения у известного маршала второй мировой войны Г. Жукова. С широким внедрением в диагностику компьютерной томографии применение тромболизиса при ишемическом инсульте стало обыденным методом в созданных в России сосудистых центрах. Следует указать на разработанный Институтом кардиохирургии в Новосибирске совместно с нашим кардиокомплексом метод лечения острого тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии. Наряду с обычным применением активаторов плазминогена посредством ин-фузионного внутривенного введения препа-
Рис. 2. Распадающийся тромб в вене кролика.
рата используется и катетеризация правых отделов сердца и легочного ствола. В этом случае препарат в общей сумме 4.000.000 МЕ вводят в толщу тромбоэмбола. У 30 из 40 больных наступили существенное растворение тромбов с нормализацией давления в легочных артериях и стабилизация гемодинамики и газообмена. У 8 (20%) больных произошли частичное растворение тромбо-эмболов с уменьшением легочной гипертензии и клиническое улучшение.
Нет необходимости подчеркивать значимость времени от возникновения тромбоза до начала тромболитической терапии. Мы считаем, что оно оптимально в рамках 2-3 часов. В России по нашему предложению для решения этого вопроса создана система специальных сосудистых центров для лечения больных с острым коронарным синдромом и ишемическим инсультом. Эти центры оснащены соответствующим оборудованием — компьютерными томографами, ангиографическими системами, ультразвуковыми аппаратами.
Сосудистые центры тесно связаны с системой скорой медицинской помощи, которая должна обеспечивать тромболизис на догоспитальном этапе. Его могут проводить не только специализированные бригады скорой помощи, но и обычные бригады, для которых разработаны специальные таблицы показателей к применению тромболи-зиса. Значимость этих сосудистых центров подчеркивается уровнем смертности, который в этих регионах в 2 раза меньше, чем в других.
На примере разработки тромболитиче-ской терапии мне хотелось продемонстрировать возможности создания принципиально новых оригинальных лекарственных препаратов на основе данных, полученных в результате изучения состояния регуляторных и защитных систем организма. С этой точки зрения внимание привлекло простейшее химическое соединение — монооксид азота (NO). Продуцируемый ферментативным путем во всех представителях живого мира — в организме животных и человека, в растениях и бактериях, он является одним из универсальных регуляторов разнообразных физиологических и биохимических процессов. Можно долго перечислять перечень физиологических процессов, регулируемых монооксид азотом в организме человека. Наше внимание он привлек как агент, участвующий в установлении тонуса сосудов и на этой основе в регуляции
674
артериального давления. Более глубокие, на молекулярно-клеточном уровне исследования, проведенные в различных лабораториях, доказали, что монооксид азота участвует в регуляции окислительного фосфорили-рования, продукции активированных метаболитов в митохондриях, концентрации внутриклеточного кальция, транспорта и потребления кислорода, активности и адгезии тромбоцитов.
Однако следует помнить, что монооксид азота — подобие двуликого бога Януса: с одной стороны, важнейшее условие жизнедеятельности организма, с другой — источник образования в организме токсического вещества пероксинитрита, способного вызывать деструкцию белка. Известно, что основное количество поглощенного клетками кислорода используется в митохондриях клеток для синтеза АТФ. Однако при нарушении функции митохондрий или избыточном притоке кислорода концентрация активных форм кислорода — супероксида азота, оксида азота — резко возрастает и возникает окислительный стресс, обусловливающий нарушение функции клеток.
Эндотелиальная оксидазосинтаза сама по себе при недостатке аргинина и необходимого для ее работы биоптерина, наряду с монооксидом азота, может продуцировать супероксид, обусловливающий образование пероксинитрита. Естественно, что нас заинтересовала защитная система организма в ответ на появление избытка монооксида азота, позволяющая регулировать его содержание — либо повышать, либо понижать. Такая возможность существует за счет образования в естественных условиях в организме человека, в клетках динитрозольных комплексов железа. Совместно с известным химиком, исследователем роли оксида азота в жизнедеятельности организма животных и человека А.Ф. Ваниным из Института химической физики РАН мы в течение 10 лет изучаем возможности регуляции динитрозольными комплексами железа содержания оксида азота. Низкомолекулярные динитрозольные комплексы железа с тиолсодержащими лигандами образуются в организме человека путем взаимодействия продуцируемого из L-аргинина при изучении NO-синтаз монооксида азота с железом и тиолсодержащими лигандами — глютати-оном или цистеином. Образующиеся комплексы не только защищают от цитоток-сического действия пероксинитрита, но и являются донаторами молекул оксид азота.
Именно это свойство составляет основу для возможного создания нового типа лекарств разнообразного действия.
Исследования, проведенные нашими сотрудниками на различных видах животных (крысах, кроликах и обезьянах) в опытах на изолированных сердце и сосудах, выявили целый ряд физиологической и биохимической активности экзогенных, синтезированных в Институте химической физики РАН, низкомолекулярных динитрозольных комплексов железа с глу-татионом, — это высокая гипотензивная и вазодилататорная активность, подавление агрегации тромбоцитов, снижение размера некротической зоны при экспериментальном инфаркте миокарда у животных.
По данным экспериментальных исследований оказалось, что в зоне ишемии миокарда происходит увеличение содержания оксида азота. Динитрозольные комплексы железа ограничивали размеры инфаркта миокарда, что подтверждалось данными гистохимических исследований, уменьшением активности ЛДГ и МВ-креатиназы в плазме в конце реперфузии и снижением потерь внутриклеточного общего креати-нина.
Полученные данные быстрого, в течение
5 — 10 минут, значительного (на 20 — 30%) снижения артериального давления при внутривенном введении этого комплекса открыли дорогу созданию нового гипотензивного препарата для купирования гипертонического криза на основе синтезированной субстанции динитрозольного комплекса железа с глютатионом (торговое название «оксаком»). Препарат прошел доклиническую фазу, доказавшую его безопасность, и первую стадию клинических исследований. Четырнадцати добровольцам-мужчинам в возрасте от 21 до 41 года внутривенно со скоростью 5 мг/кг/мин в течение 3 минут был введен оксаком. Гипотензивный эффект появлялся с первой минуты его введения. Максимальное снижение уровня артериального давления на 20 — 30% от исходного достигалось через 15 минут и сохранялось 2 часа, после этого начиналось его постепенное повышение до целевой нормы. Гипотензивный эффект сохранялся до 8 часов.
При изучении параметров функции различных систем организма следует отметить при введении оксакома деагрегантный эффект препарата, сохранявшийся в 71% случаев в течение суток. В настоящее время мы проводим вторую стадию клинических ис-
100%
80%
60%
40%
20%
0%
№>нтрапь РР мод
■ ГИЗепьво время спыа □ Гибель в течениэ суток □Вьнало
Рис. 3. Структура смертности животных при геморрагическом шоке.
следований на больных с гипертоническими кризами.
На основе выявления и изучения новых регуляторных и защитных систем организма нами продолжается поиск возможных оригинальных лекарственных средств. Сотни лет прошли с 1628 г., когда Вильям Гарвей открыл важнейшую функцию человека — кровообращение, но до сих пор вопросы регуляции системы кровообращения остаются в центре внимания как теоретиков, так и клиницистов. Предметом наших интересов, связанных с изучением сосудистого тонуса, стал недавно открытый нейропептид ЕЕ Наш сотрудник доктор В.Д. Гончарук занимался поиском его рецепторов как в мозге, так и в различных сосудистых областях. Его иммуногистохимические исследования подтвердили данные о наличии рецепторов нейропептида ЕЕ в нейронах гипофиза и гипоталамуса, однако наряду с этим он обнаружил их в сосудах мозга, сердца и других крупных сосуда. Для изучения механизма действия нейропептида ЕЕ последний и его модификации были синтезированы в нашей лаборатории синтеза пептидов. Внутривенное введение нейропептида ЕЕ животным различных видов от крыс до обезьян немедленно, через 20 — 30 секунд вызывало повышение артериального давления. Точно такой же была и реакция частоты сердечных сокращений. Изучение механизма этой реакции показало, что уровень норадреналина после введения нейропептида вырастал в 4,5 раза, а адреналина — в 2 раза, при этом уровень дофамина не изменялся.
Исходя из этих данных, мы изучали эффект нейропептида ЕЕ на моделях различных форм падения артериального давления — геморрагический шок, коллапс. Наиболее показательными были данные при его использовании в случае геморрагического
675
шока. В этих случаях у подопытных животных не только быстро повышалось артериальное давление, но и значительно уменьшалась частота смертельных исходов (рис. 3).
Полученные данные раскрывают связь центров кровообращения в гипоталамусе и гипофизе с сосудами в органах, определяющих жизнедеятельность организма (мозг, сердце), а также по характеру эффекта позволяют рассматривать нейропептид ЕЕ как экстренный пусковой механизм в реакции мобилизации кровообращения в возникающих экстремальных ситуациях. Исходя из этих предпосылок на основе одного из модифицированных нейропептидов ЕЕ был создан лекарственный препа-
рат норглюкон, который прошел доклиническую стадию исследований, показавших его безопасность, и в настоящее время проводится первая стадия клинических испытаний.
В настоящей статье я попытался показать на примере созданных и создаваемых лекарств как современная медицинская наука, раскрывая на молекулярно-клеточном уровне механизмы возникновения болезней, в частности сердечно-сосудистых, создает условия для разработки лекарств, представляющих собой аналоги тех природных субстанций, которые обеспечивают регуляцию или защиту нормальной функции той или иной системы организма.
УДК 616.248: [615.234+615.37]
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ В ТЕРАПИИ
Александр Григорьевич Чучалин НИИ пульмонологии, г. Москва
Реферат
Представлены собственные данные и обзор научной информации о применении моноклональных антител в лечении больных с тяжелой формой бронхиальной астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, моноклональные антитела, лекарственные средства.
BRONCHIAL ASTHMA: NEW PERSPECTIVES IN THERAPY. A.G. Chuchalin. Scientific Research Institute of Pulmonology, Moscow. Presented were the personal data and a review of scientific literature on the use of monoclonal antibodies in the treatment of patients with a severe form of asthma.
Key words: bronchial asthma, monoclonal antibodies, drugs.
В современной клинической практике достигнуты определенные успехи в лечении бронхиальной астмы. Лечебная программа включает следующие группы лекарственных средств: короткого и пролонгированного действия бета-агонисты, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, модификаторы метаболизма лейкотрие-нов, короткого и пролонгированного действия антихолинергические препараты, кромоны, теофиллин и специфическую иммунотерапию аллергенами. Результаты многочисленных исследований с позиций доказательной медицины свидетельствуют
об их высокой эффективности. Однако наряду с достижениями в лечении больных бронхиальной астмой остро стоит вопрос о тяжелых формах болезни. В последние десять лет Российское респираторное общество дважды проводило эпидемиологическое исследование, целью которого являлся анализ эффективности проводимых лечебных программ (Архипов, Цой, Чучалин). Согласно полученным данным, доля больных тяже-
Автор для переписки: pulmo@fmbamail.ru
676
лой бронхиальной астмой превышает 20%, что свидетельствует о недостаточной эффективности подходов к лечению (поздняя диагностика и поздняя базисная терапия, неадекватный выбор лекарственных средств, низкий уровень сотрудничества между врачом и его пациентом и др.). Аналогичные данные были опубликованы исследователями относительно Западной Европы и США.
Научные исследования в области создания нового поколения антиастматиче-ских лекарственных средств направлены на разработку биологических агентов, которые потенциально могли бы влиять на аллергические воспалительные механизмы и процесс ремоделирования дыхательных путей. Таким направлением в современной медицинской практике стала разработка биомолекул, которые, в отличие от всех существующих лекарственных групп, являются лекарствами, близкими по структуре и функции к существующим в организме человека, и они обладают свойством селективно взаимодействовать с клетками-«мишенями» или же с их рецепторами. Под биомолекулами как лекарственными
