CC BY
66
Вакцинопрофилактика
Современный взгляд на возможность профилактики ротавирусной инфекции
Т. А. Гречуха, Д. А. Новикова, Н. Е. Ткаченко, Л. С. Намазова-Баранова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Ротавирусная инфекция является серьезной проблемой для здравоохранения во всех странах. Заболеваемость ротавирусной инфекцией неуклонно растет и за последние 10 лет на территории Российской Федерации увеличилась в 7 раз, составив 72 случая на 100 тысяч населения в 2010 году. С 2012 года ротавирусная вакцина зарегистрирована на территории Российской Федерации, а с 2013 года успешно применяется. За рубежом вакцина применяется более 8 лет и уже накоплен достаточный опыт по эффективности и безопасности данной вакцины. В ходе исследований, проводимых в зарубежных странах, выявлен популяционный эффект вакцины. Авторы приводят данные об эффективности и безопасности вакцины, установленные в ходе проведенных клинических исследований зарубежными учеными.
Ключевые слова: ротавирус, вакцинопрофилактика, РотаТек®, эффективность, безопасность, популяционный иммунитет
The Prevention of Rotavirus Infection: the Modern View of the Possibility
T. A. Grechukha, D. A. Novikov, N. E. Tkachenko, L. S. Namazova-Baranova
Scientific Center of Children's Health, Moscow
Rotavirus is a major public health problem in all countries. The incidence of rotavirus infection is growing steadily in the Russian Federation and over the past 1 0 years increased by 7 times, amounting to 72 cases per 100,000 in 2010. The rotavirus vaccine was registered in the Russian Federation in 2012 and successfully applied from 201 3. The vaccine used for more than 8 years and have enough experience on the efficacy and safety. Different foreign investigations have shown the herd immunity of the vaccine. The authors present data about the effectiveness and safety of vaccines, established during clinical studies of the foreign scientists.
Key words: rotavirus vaccination, RotaTeq®, efficacy, safety, population immunity
Контактная информация: Гречуха Татьяна Анатольевна — к.м.н., ст. научный сотрудник, врач-иммунолог отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья ФГБНУ «НЦЗД»; (Grechukha Т. — CMS, Scientific Center of Children's Health, Moscow); [email protected]
УДК 616.34:615.37
Ротавирусная инфекция является одной из форм острой кишечной инфекции, возбудителем которой является Ротавирус из семейства Reov¡r¡dae (семейство безоболо-чечных икосаэдрических вирусов). Ротавирус имеет трехслойную структуру: внешний капсид, внутренний капсид и ядро. Эти слои окружают двуспиральную РНК, состоящую из 11 сегментов, кодирующих 6 структурных ^Р1 —УР4, VP6, VP7) и 6 неструктурных (№Р1 — №Р6) белков. По строению внешний капсид состоит из 2 белков, VP7 и VP4, к каждому из которых вырабатываются нейтрализующие антитела, специфичные по серотипу. Во внутреннем капсиде находится VP6 белок, а в ядре — VP2, который является антигенными детерминантами для серогрупп ротавируса [1—3].
Ротавирус имеет двойную видовую систему на основе генетического различия в генах, кодирующих VP7 и VP4, которая обеспечивает основу для классификации по G ^Р7, гликопро-теин) и Р ^Р4, протеаз чувствительный) генотипам. На сегодняшний день существует 23 G генотипов и 32 Р генотипа, идентифицированных у людей и животных. Однако существует значительная изменчивость во времени и географическом распространении ротавирусных генотипов во всем мире [3]. Даже на территории Российской Федерации в зависимости от региона преобладают различные серотипы ротавируса [5].
Необходимо отметить, что более 95% случаев ротавирусной инфекции в мире вызываются 5 серотипами: G1, G2, G3, G4, и G93. Эти данные относятся и к России. С течением времени на территории Российской Федерации изменилась лишь доля распределения основных серотипов, но не изменился серотиповой пейзаж. Доминирующими серотипами за прошедший семилетний период остались G1 и G4 вирусы [4, 5].
Методы профилактики ротавирусной инфекции На сегодняшний день ротавирусная инфекция является серьезной проблемой для здравоохранения во многих стра-
нах. В период с 1 986 по 2000 год во всем мире было зафиксировано 1 1 1 миллионов случаев ротавирусного гастроэнтерита, из них 2 миллиона составляли госпитализации и 440 000 случаев ежегодных смертей по всему миру среди детей первых 5 лет жизни. К 5 летнему возрасту многие дети «успевают» перенести ротавирусную инфекцию [6].
Ротавирусная инфекция — это самая распространенная причина диарей у детей младше 5 лет и ее доля в структуре ОКИ на территории РФ составляет 46,6% [5]. За последние 10 лет заболеваемость ротавирусным гастроэнтеритом в стране увеличилась в 7 раз и в 201 0 году составила 72 на 100 тыс. населения [7]. В настоящее время в России у детей младше 5 лет ежегодно регистрируется 166 215 случаев ротавирусного гастроэнтерита [8].
Ротавирусная инфекция является серьезным экономическим бременем для системы здравоохранения. Так, на примере Соединенных Штатов Америки, до внедрения вакцины от ротавирусной инфекции ежегодно отмечалось 410 тысяч случаев обращений к врачу, 70 000 госпитализаций, 272 000 случаев обращений в отделение неотложной помощи, что в суммарном отношении привело к затратам в размере 1 биллиона долларов [6]. В России, по расчетным данным, стоимость 1 случая РВГЭ составляет 17 394 рублей, но для более детальных расчетов требуются дальнейшие исследования в этой области [8] .
Ротавирус невозможно контролировать улучшением санитарно-гигиенических условий или чистых продуктов питания.
Принимая во внимание высокую контагиозность ротавирусной инфекции, широкую ее распространенность, отсутствие специфических средств лечения, а также возможность неблагоприятных последствий и экономического ущерба, связанного с лечением ротавирусной инфекции, необходимо проведение эффективной профилактики данного забо-
левания. Единственным действенным методом профилактики является вакцинация. В мире лицензировано две вакцины против РВИ: моновалентная (Ротарикс®, ГлаксоСмитКляйн, Бельгия) и пятивалентная (РотаТек®, МСД Фармасьюти-калс, подразделение Мерк, США). В РФ зарегистрирована вакцина РотаТек®, которая является живой пятивалентной вакциной, защищающей от 5 серотипов РВИ: G1, G2, G3, G4 и серотипов G, содержащих P [8]. Вакцина показана детям в возрасте от 6 до 32 недель, так как именно в этом возрасте возможна максимальна тяжесть течения РВИ. РотаТек® является оральной вакциной и совместима в другими вакцинами Национального календаря прививок РФ [9]. Согласно инструкции по применению препарата, вакцина вводится трехкратно, причем первая доза вакцины должна быть введена между 6—12 неделями жизни, последняя доза — до 8 месяцев жизни, интервал между дозами составляет минимум 4 недели. Рекомендуемая схема введения 2—3—4,5 месяца (две последние дозы совместно с АКДС).
Данные об эффективности вакцинации РотаТек®
Вакцина РотаТек® свыше 7 лет используется во всем мире. В настоящее время накоплен большой опыт по эффективности вакцинации в различных регионах [10, 11]. Одно из исследований проходило в Америке в течение 2 сезонов РВ инфекции. Под наблюдением находились 2 группы пациентов: 33 140 пациентов, вакцинированных пентавалент-ной вакциной, и 26 167, получивших АаКДС вакцину, но не привитых от РВ-инфекции. Эффективность вакцинации в отношении тяжелых гастроэнтеритов, требующих госпитализации и обращения за неотложной помощью составила 100% (доверительный интервал 95% [87—100%]) в сравнении с невакцинированными, в отношении острых гастроэнтеритов другой этиологии на 59% [47—69%]. Среди амбулаторных пациентов эффективность вакцинации в отношении РВГ составляла 96% [7—100%], а в отношении гастроэнтеритов другой этиологии — 28% [22-33%]. Как следствие, уменьшилось количество амбулаторных визитов на 100% [6].
В 2008 году в США были получены первые положительные результаты вакцинации по поводу ротавирусной инфекции: количество идентифицированных случаев РВ- инфекции снизилось на 64%, количество госпитализаций, связанных с РВ-инфекцией, снизилось на 45% [12]. Также снизилось количество обращений пациентов в возрасте 5—24 лет по поводу острых гастроэнтеритов, что свидетельствует о наличии популяционного иммунитета у вакцины. Другие данные (Payne D. et al PAS, 2009 г.) свидетельствуют о снижении госпитализаций по поводу РВ гастроэнтеритов на 96,3%, а также снижение общего количества ОКИ любой этиологии на 52,1% у детей младше 3 лет (рис. 1).
По данным австралийских ученых, введение в национальный календарь прививок вакцинации от ротавирусной инфекции за 3-летний период наблюдения привело к снижению госпитализаций на 68—75% (в зависимости от региона). Лабораторно подтвержденные эпизоды РВ-гастроэнте-рита за 8-летний период наблюдения также резко снизились [9].
По опыту других зарубежных стран, в странах Латинской Америки после внедрения вакцинации смертность от ОКИ любой этиологии снизилась на 22—41%, а количество госпитализаций, связанных с ОКИ, снизилось на 17—51% [13].
Оценка безопасности вакцины РотаТек®
При оценке безопасности вакцины РотаТек®серьезные нежелательные реакции были оценены у 36 150 детей в группе вакцинированных и 35 536 в группе плацебо в тече-
2006 2007 2008 2009 2010 Начало вакцинации РотаТеком
Рисунок 1. Количество госпитализаций по поводу острых и ро-тавирусных гастроэнтеритов у детей младше 3 лет
ние 42 дней после приема каждой дозы. Частота нежелательных реакций составляла 0,1% в группе вакцинированных и 0,2% в группе плацебо [14, 20].
Наиболее частыми нежелательными явлениями (1/10), регистрируемыми после применения вакцины РотаТек® (чаще встречающиеся в группе вакцинированных от 0,02— 2,6%), являлись инфекции верхнего дыхательного тракта, диарея, рвота, острый средний отит, раздражительность, кашель (табл. 1).
В проспективном пострегистрационном исследовании проанализирован риск возникновения инвагинации кишечника и болезни Кавасаки у 85 150 детей, получивших одну и более доз РотаТек® [14]. За 30-дневный период наблюдения после использования вакцины статистически значимой разницы между болезнью Кавасаки и инвагинацией кишечника по сравнению с общей популяцией не выявлено. Также не было статистически значимой реакции в числе данных побочных эффектов у детей, получивших РотаТек®, по сравнению с контрольной группой пациентов, получивших АКДС (п = 62 617). Было подтверждено 6 случаев инвагинации кишечника у детей, получивших РотаТек®, и 5 у детей, получивших АКДС — 0,8 [0,22; 3,52], зафиксирован 1 случай болезни Кавасаки у ребенка, получившего Ротатек и 1 случай у ребенка, получившего АКДС — 0,7 [0,01;55,56] [14].
Таким образом, отсутствует связь между введением вакцины РотаТек® и развитием инвагинации кишечника, либо Болезни Кавасаки.
Эффект непрямого иммунитета ротавирусной вакцины
Косвенная защита возникает в результате уменьшения передачи инфекционного агента в обществе и усиливает преимущества вакцинации среди вакцинированных и не-вакцинированных людей.
В последнее время все чаще выявляется взаимосвязь по снижению эпизодов РВГ у вакцинированных пациентов, а
Таблица 1. Нежелательные явления, возникающие на введение вакцины, наблюдаемые в течение 42 дней после каждой дозы
Нежелательные явления РотаТек (п = 6138) % Группа плацебо (п = 5537) %
Диарея 24,1 21,3
Рвота 15,2 13,6
Средний отит 14,5 13,0
Кашель 10,5 10,1
Назофарингит 6,9 5,8
также их родителей и взрослых. Так, на территории Соединенных Штатов Америки, начиная с 2008 года, при активной вакцинации малышей снизилось количество эпизодов ротави-русных гастроэнтеритов на 48,4% и у взрослых (как среди амбулаторных пациентов, так и среди пациентов, требующих лечения в стационаре) [15, 16].
В мировой практике накоплены данные по наличию непрямого иммунитета к ротавирусу (данные Сальвадора, США, Австралии) [14].
Необходимо отметить, что популяционный иммунитет особенно важен для детей старшего возраста, а также взрослых, поскольку они неспособны защитить себя от данной инфекции, а контакт даже с носителем может привести к возникновению заболевания в острой форме. Особенно актуальным это становится для пожилых людей и лиц с хроническими заболеваниями [17].
Другим аспектом важности популяционного иммунитета является то, что, по оценочным данным, популяционный иммунитет при массовой вакцинации РВИ позволяет на 20% уменьшить прямые расходы системы здравоохранения [1 6].
Заключение
В настоящее время вакцинация от ротавирусной инфекции внедрена в 69 странах мира [18, 19]. ВОЗ рекомендует данную вакцину как приоритетную. Мировая распространенность ротавирусной инфекции, даже при условии высоких гигиенических стандартов, свидетельствует о высоком уровне передачи вируса и актуальности вакцинации как для развитых, так и для развивающихся стран. Кроме того, ротавирусная инфекция сопряжена с большими экономическими затратами для здравоохранения любой страны, которые возможно снизить, внедрив вакцинацию.
Одним из самых важных аспектов является снижение детской смертности: так, например, в Мексике применение ротавирусной вакцины в течение первых трех лет позволило сократить количество смертей у детей на 700 в год с момента вакцинации, подтверждая эффективность вакцины.
Исходя из вышеперечисленных фактов, ВОЗ рекомендует включение ротавирусной вакцины в национальные программы для иммунизации детей по всему миру как приоритет, независимо от уровня дохода населения [20]. В марте 2014 г. вакцинация против ротавируса была включена в Национальный календарь профилактическизх прививок по эпидемиологическим показаниям с целью профилактики заболеваний, вызванных ротавирусом [21]. Таким образом, теперь в каждом регионе есть возможность защитить детей от этой грозной инфекции в рамках календаря.
Литература / References:
1. Arvin A.M., Greenberg H.B. // Virology. - 2006; 344: 240— 249.
2. Jeyaram H. et al. Emerging themes in rotavirus cell entry, genome organization, transcription and replication // Virus Res. — Vol. 101, Issue 1, с. 67—81, 2004.
3. Carl D. Kirkwood, Karen Boniface, Graeme L. Barnes. Distribution of Rotavirus Genotypes After Introduction of Rotavirus Vaccines, Ro-tarix and RotaTeq, into the National Immunization Program of Australia // The Pediatric Infectious Disease Journal. — V. 30 (1). — 2011: 48—53.
4. Adapted from: Podkolzin A.T. et al. Hospital-Based Surveillance of Rotavirus and Other Viral Agents of Diarrhea in Children and Adults in Russia, 2005—2007 // The Journal of Infectious Diseases. — 2009; 200: 228—33.
5. Подколзин А.Т., Петухов Д.Н., Веселова О.А. Данные о циркуляции ротавирусов группы А в РФ в зимний сезон 2011—2012 гг. Публикация Референс центра по мониторингу возбудителей ки-
шечных инфекций доступна на интернет странице центра (www.epid-oki.ru).
Podkolzin A.T., Petuhov D.N., Veselova O.A. Dannyie o tsirkulyatsii rotavirusov gruppyi A v RF v zimniy sezon 2011 —2012 gg. Pub-likatsiya Referens tsentra po monitoringu vozbuditeley kishechnyih infektsiy dostupna na internet stranitse tsentra (www.epid-oki.ru). [Data on the circulation of group A rotaviruses in Russia in the winter season 2011—2012. Publication Reference center for monitoring agents of intestinal infections is available on the Internet page of the center] (In Russ.)
6. Florence T. Wang, T. Christopher Mast, Roberta J. Glass et al. Effectiveness of the Pentavalent Rotavirus Vaccine in Preventing Gastroenteritis in the United States // Pediatrics. — 2010 (208—213).
7. Резолюция участников совета экспертов по теме: «Бремя рота-вирусной инфекции в Российской Федерации и потребность в специфической профилактике. Москва, декабрь 2011 года. Rezolyutsiya uchastnikov soveta ekspertov po teme: «Bremya rota-virusnoy infektsii v Rossiyskoy Federatsii i potrebnost v spetsi-ficheskoy profilaktike. Moskva, dekabr 2011 goda. [Resolution of the Board of Experts of participants on the topic: "The burden of rotavirus infection in the Russian Federation and the need for specific prevention. Moscow, December 2011.] (In Russ.)
8. Костинов М.П. Экономическая эффективность вакцинации против ротавирусной инфекции в Российской Федерации // Журнал микробиологии и эпидемиологии. — 3 (2012).
Kostinov M.P. Ekonomicheskaya effektivnost vaktsinatsii protiv rota-virusnoy infektsii v Rossiyskoy Federatsii [Cost-effectiveness of vaccination against rotavirus infection in the Russian Federation ] / / Zhurnal Mikrobiologii i Epidemiologii. [Journal of Microbiology and Epidemiology] - 3 (2012). (In Russ.)
9. Roger I. Glass, Manish Patel, Umesh Parashar. Lessons From the US Rotavirus Vaccination Program // JAMA, October 19, 2011 — Vol .306, № 15 (1701—1702).
10. Federico Martinon-Torres et al. Effectiveness of rotavirus vaccination in Spain // Human Vaccines. — 7:7, 757—761; July 2011.
11. M. Hemming, T. Vesikari. Genetic diversity of G1 P[8] rotavirus VP7 and VP8 antigens in Finland over a 20-year period: No evidence for selection pressure by universal mass vaccination with RotaTeq vaccine // Infection, Genetics and Evolution. — 19 (2013). — Р. 51—58.
12. Mary Allen Staat, Daniel C. Payne et al. Effectiveness of Pentavalent Rotavirus Vaccine Against Severe Disease // Pediatrics. — 2011 (267—274).
1 3. Ben A. Lopman, Daniel C. Payne, Jacqueline E. Tate et al. Post-li-censure experience with rotavirus vaccination in high and middle income countries; 2006 to 2011 // Current Opinion in Virology. — 2012, 2:434—442.
14. Stephen B. Lambert, Cassandra E. Faux et al. Early evidence for direct and indirect effects of the infant rotavirus vaccine program in Queensland // MJA. — 2009; 191: 157-160.
15. www.rotateq.com
16. Evan J. Anderson, Deanna B. Shippee et al. Indirect Protection of Adults From Rotavirus by Pediatric Rotavirus Vaccination // Clinical Infectious Diseases. — 2013; 56(6):755—760.
17. Ben A. Lopman, Aaron T. Curns, Catherine Yen et al. Infant Rotavirus Vaccination May Provide Indirect Protection to Older Children and Adults in the United States / / The Journal of Infectious Diseases. — 2011; 204:980—986.
1 8. Manish M. Patel, Duncan Steele et al. Real-world Impact of Rotavirus Vaccination // The Pediatric Infectious Disease Journal. — Vol. 30, № 1, January 2011.
19. http://sites.path.org/rotavirusvaccine/rotavirus-advocacy-and-communications-toolkit/country-introduction-maps-and-list/
20. Ротавирусная инфекция. Как действительно защитить детей от тяжелых гастроэнтеритов? / Т.А Гречуха, М.Г. Галицкая, А.Г. Гайво-ронская, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. — 2013; 10 (5): 14—17.
Rotavirusnaya infektsiya. Kak deystvitelno zaschitit detey ot tyazhelyih gastroenteritov? [Rotavirus. How to really protect children from severe gastroenteritis? ] / T.A Grechuha, M.G. Galitskaya, A.G. Gayvoron-
