Научная статья на тему 'Современный взгляд на проблему лечения хронического гепатита во время беременности'

Современный взгляд на проблему лечения хронического гепатита во время беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
689
105
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
БЕРЕМЕННОСТЬ / ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ / ФИБРОЗ / ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ / PREGNANCY / VIRUS HEPATITISES / FIBROSIS / A HIV-INFECTION

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Макаров И. О., Павлов Ч. С., Шеманаева Т. В., Воеводин С. М., Муравей А. Ю.

Исход беременности зависит от стадии течения заболевания вирусным гепатитом. Факторами, определяющими прогноз заболевания при хронических вирусных гепатитах, является активность воспалительного процесса и интенсивность фиброзообразования в печени, которая может быть оценена неинвазивным методом.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Макаров И. О., Павлов Ч. С., Шеманаева Т. В., Воеводин С. М., Муравей А. Ю.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE MODERN VIEW ON THE PROBLEM OF TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B DURING PREGNANCY1GBOU VPO “First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov” of Ministry of Healthcare of Russia2FGU “NTSAG&amp

The pregnancy outcome depends on a stage of a current of disease by a virus hepatitis. The factors defining the forecast of disease at chronic virus hepatitises, activity of inflammatory process and intensity of formation fibrosis in a liver which can be estimated a noninvasive method is.

Текст научной работы на тему «Современный взгляд на проблему лечения хронического гепатита во время беременности»

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

2013 • Том 7 • № 1

АКУШЕРСТВО

ГИНЕКОЛОГИЯ

РЕПРОДУКЦИЯ

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Макаров И.О.1, Павлов Ч.С.1, Шеманаева ТВ}, Воеводин СМ2, Муравей А.Ю.1

1ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени ИМ. Сеченова» Минздрава РФ, Москва 2 ФГУ «НЦАГиП им В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

го

о.

X

о

О

ю

0_

я

5

и

О

СЗ

И

И

д

5

и

О

«

н

и

Рн

И

в

И

Резюме: исход беременности зависит от стадии течения заболевания вирусным гепатитом. Факторами, определяющими прогноз заболевания при хронических вирусных гепатитах, является активность воспалительного процесса и интенсивность фиброзообразования в печени, которая может быть оценена неинвазивным методом.

Ключевые слова: беременность, вирусные гепатиты, фиброз, ВИЧ-инфекция.

В настоящее время проблема течения беременности на фоне гепатитов и ВИЧ-инфекции остается актуальной. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о росте заболеваемости вирусными гепатитами В и С в России. В связи с особенностями передачи ВИЧ около 80% заболевших составляют лица молодого, репродуктивного возраста. Как результат, в последние годы отмечен рост заболеваемости среди беременных. Число ВИЧ-инфицированных беременных увеличилось в 600 раз, с 0,2 на 100 тыс. обследованных в 1995 г., до 119,4 на 100 тыс. обследованных в 2007 г. Более половины всех беременностей у данных женщин заканчиваются родами. Неуклонный рост ВИЧ-инфицированных беременных обусловливает актуальность изучения проблем течения беременности и ее осложнений, родов и послеродового периода, а также поиска новых путей профилактики вертикальной передачи от матери к плоду [3,4,7,10].

Перинатальная передача вирусов гепатитов В (ИВУ) и С (ИСУ) от матери ребенку может реализоваться пренатально (трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально - во время ухода за новорожденным [1,3]. Отмечена трудность дифференциальной диагностики гепатита у детей грудного возраста, что наряду с отсутствием настороженности врачей, нечеткостью клинических проявлений приво-

дит к поздней госпитализации [10]. Заражение детей может происходить от матерей больных как острым, так и хроническим гепатитом В, а также вирусоноси-телей.

Актуальной проблемой остается дальнейшее прогрессирование различных патологических процессов в печени на фоне вирусных процессов (гепатитов, ВИЧ-инфекции) во время беременности. При хроническом вирусном гепатите морфологически выявляют жировую дистрофию печени [1,4,10].

В целом, нормально протекающая беременность не оказывает влияния на течение хронического вирусного гепатита и не представляет риска для жизни женщины.

В случаях высокоактивного хронического вирусного гепатита, а также при наличии у женщины признаков холестаза или цирроза печени, особенно с признаками портальной гипертензии либо другого неблагоприятного фона, беременность может послужить фактором, отягощающим данную патологию, провоцирующим выраженные обострения хронического гепатита [1,10].

Общей особенностью всех вирусных гепатитов, протекающих на фоне беременности, является повышенная частота и выраженность холестатических проявлений: зуд кожи; более интенсивная желтуха; повышенный уровень щелочной фосфатазы; гиперхо-лестеринемия; гиперлипопротеинемия. Выраженность холестаза определяется сочетанием функциональных изменений желчевыводящей функции печени во время беременности с патологическим повреждением гепатоцитов в процессе инфекции. Тяжесть течения вирусного гепатита обычно нарастает с увеличением срока беременности [3,5,13].

При остром гепатите у беременных часто происходит спонтанное прерывание беременности. Причем в большинстве случаев выкидыш или преждевременные роды наступают в разгар болезни и связаны с интоксикацией. Прерывание беременности приводит

©

О

О

& ю % х

Сй

3 (О

(Л X

с ю

^ 2 го

(и т о §.

О ф

го с; ^ о 5 с Ю о

5 *

о X к го

22

Макаров И.О. • mosquite@mail.ru • 8 (499) 207-27-63

к резкому утяжелению болезни и с учетом этого искусственное прерывание беременности в остром периоде заболевания противопоказано. Младенческая смертность зависит от степени доношенности ребенка. Установлено, что недоношенные дети, родившиеся от матерей, больных острым гепатитом В, погибают в два раза чаще, чем доношенные. У детей, родившихся от матерей, больных вирусными гепатитами, чаще регистрируются сопутствующие гнойно-воспалительные заболевания [3,11,13].

Безусловно, после инфицирования вирусом и развития хронического вирусного гепатита, основными факторами, определяющими прогноз заболевания, является активность воспалительного процесса и интенсивность фиброзообразования в печени [5,9,13]. Оценка эффективности лечения хронических болезней печени или поддержка ее функции должна учитывать влияние препаратов на процесс фиброза. Оптимальная антифибротическая терапия должна включать воздействие на различные патогенетические звенья фиброгенеза:

1) устранение действия причинного фактора (антивирусная терапия);

2) уменьшение воспаления в печени, а также воздействие на иммунные механизмы воспаления;

3) обеспечение антиоксидантной защиты мембран клеток печени;

4) торможение активации звездчатых клеток;

5) уменьшение профиброгенного потенциала активированных звездчатых клеток печени.

Адеметионин является ключевым звеном в реакциях детоксикации, происходящих в печени, определяет способность клеток этого органа к восстановлению и регенерации, участвует в антиоксидантной защите. Кроме того, адеметионин включается в реакции нейропротективной защиты и обладает анти-депрессивным действием [14].

Хотелось бы отметить, что избавление организма от вируса не означает полного излечения, так как остается фиброз, интенсивность развития которого определяет прогноз заболевания. Частота развития цирроза и рака печени снижается, но риск развития этих стадий заболевания остается. Во время беременности указанные патологические реакции могут развиваться.

Следовательно, необходимо проведение лечения, действующего на указанные патогенетические механизмы, поддерживающие заболевание печени [9].

На сегодняшний день одним из препаратов, обладающим детоксикационным, регенерирующим, антиок-сидантным и антифиброзирующим свойствами является Гептрал.

Гептрал восполняет недостаток адеметионина в организме, вызванный повышенным потреблением данного вещества при различных заболеваниях печени (гепатиты, ВИЧ-инфекция). Эквивалентность Гептрала эндогенному адеметионину определяет высокий уровень эффективности препарата и быстрое дости-

жение лечебного эффекта. Восполнение дефицита адеметионина, стимулирование его синтеза в гепато-цитах происходит за счет полного и быстрого включения препарата в биохимические реакции в организме. [2,6]

У 70-80% ВИЧ-инфицированных женщин, получающих противовирусную терапию, возможно развитие дислипидемии [4]. Для ВИЧ-инфекции характерна атерогенная дислипидемия, сопровождающаяся низкими уровнями ЛПВП и гипертриглице-ридемией. Формирование гипертриглицеридемии способствует образованию мелких плотных ЛПНП, (атеросклеротического феномена), который может усиливаться на фоне проводимой терапии, например, содержащей лопинавир/ритонавир [4]. Дисли-пидемия отмечена у пациентов, получающих ингибиторы протеаз, аналог нуклеозида ставудин и эфави-ренц, ненуклеозидный ингибитор обратной транс-криптазы [18].

В 1991 г. бгиг^еШ и соавт. показали достоверную корреляцию между циркулирующими уровнями альфа-интерферона и уровнями триглицеридов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Другие причинные факторы могут включать повышение отношения кортизол/дегидроэпиандростерон [7].

Термин «синдром ВИЧ-липодисторофии» обозначает совокупность клинических симптомов, включая истончение периферического жира, центральное ожирение, дислипидемию и инсулинорезистентность. Возможно, ингибиторы протеаз и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы снижают дифференцировку и адипогенез в подкожной жировой ткани [4].

Проявления дислипидемии при ВИЧ-инфекции, сходны с той, которая наблюдается при метаболическом синдроме. Наиболее значимыми ее проявлениями является повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Антиретровирусная терапия может приводить к нарушению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. В связи с этим рекомендуется регулярное определение липидного профиля плазмы натощак, особенно у больных, получающих антиретровирусную терапию и коррекцию дислипидемии [7,18].

По данным зарубежной литературы, выявлена корреляция между высокой вирусной нагрузкой (более 100000 копий/мл) и возникновением печеночной дисфункции. Самые низкие риски возникновения печеночной дисфункции отмечены у ВИЧ-негативных пациентов с уровнем С04 лимфоцитов более 500 клеток/мкл, а самые высокий - у ВИЧ-инфицированных лиц с уровнем С04 клеток менее 200 на мкл и не получавших антиретровирусную терапию. Самый сильный фактор риска в отношении развития печеночной дисфункции при ВИЧ - ко-инфекция вирусом гепатита В и/или С. К другим значимым факторам риска относят: уровень С04+ менее 200 в мкл; вирус-

ГО

а.

ж

о

О

ю

0_

©

о

о

& ю % х

Сй

3 (О

(Л X

с ю

^ 2 го

(и т

о д.

О ф

го с; ^ о 5 с Ю о

5 *

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

о X к го

я

5

и

О

СЗ

И

И

д

к

и

О

«

н

и

Рн

И

в

И

ная нагрузка более 500 копий/мл; употребление наркотиков, алкоголя; наличие диабета [7].

Большинство этиологических факторов внутрипе-ченочного холестаза приводят к угнетению активности Б-аденозилметил-синтетазы и к снижению продукции Б-адеметионина, что сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоцитах - трансметилирования и транссульфидирования. Избыточное количество компонентов желчи приводит к некрозу гепатоцитов и канальцев и к печеночно-клеточной недостаточности, а при длительном холестазе развивается цирроз с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. В связи с этим беременные с установленным диагнозом хронического вирусного гепатита и холестаза требуют пристального внимания инфекциониста и акушера-гинеколога [12,16,17].

Результаты разностороннего действия адеметио-нина на метаболизм явились основанием для его использования в гепатологии: купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, защиты печени от гепа-тотоксических веществ, медикаментов, инфекционных агентов [20,23,24].

Ключевыми областями применения адеметионина в клинической практике являются: острые и хронические заболевания печени, лекарственные гепатиты, протекающие с синдромом внутрипеченочного холес-таза [19,21,22,25,26].

Холестаз - нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Выделяют внутрипеченочный и внепеченочный холестаз. Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. Синдром внутрипеченочного холестаза может развиваться под действием инфекционных агентов. Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый). Формирование желчи происходит в три этапа: 1 - захват из крови и перенос в гепатоциты желчных кислот, билирубина, холестерина и других компонентов; 2 - метаболизм, синтез новых компонентов желчи, транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 3 - секреция в желчные канальцы [17].

Перенос растворенных веществ из крови в желчь осуществляется транспортными системами, расположенными на билиарной, синусоидальной и канальцевой поверхностях гепатоцита. Активный транспорт растворенных веществ через каналикулярную мембрану осуществляется за счет действия АТФ-зависимых насосов, в состав которых входят различные протеины. В патогенезе внутрипеченочного холестаза важную роль играет нарушение функций мембран печеночных клеток. Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину и ее снижение связано с повышенным содержанием холестерина. Многие холестатичес-кие заболевания печени связаны с нарушениями

цитоскелета гепатоцитов, разрушение которых происходит под воздействием вирусов, цитокинов и т.д. Кульминацией является исчезновение микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижение сократимости каналикулярной мембраны, повышение проницаемости межклеточных плотных контактов с развитием обратного тока желчи в синусоиды [8,17].

Повышенная концентрация желчи приводит к печеночным и системным нарушениям: повреждению мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаде синтеза АТФ, накоплению цитозольного кальция, а также свободных радикалов. В свою очередь, свободные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Коррекция внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на основные патогенетические механизмы - восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи из гепатоцитов в кишечник и купирование симптомов заболевания, проявляюшиеся, в том числе у беременных с вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией. Наиболее перспективным препаратом, воздействующим на основные звенья патогенеза холестаза, является Гептрал.

Гептрал оказывает многофункциональное действие и способен уменьшить клинические проявления заболеваний печени, тревогу и проявления депрессии, улучшить функцию печени.

Многофункциональность Гептрала проявляется в его свойствах:

Холеретическое - Гептрал стимулирует выработку и отток желчи, а также поступление желчных кислот из гепатоцитов в желчевыводящую систему, так как улучшает текучесть мембраны гепатоцита и работу внутриклеточных транспортных систем. Восстановление оттока желчи из гепатоцитов предотвращает ее избыточное скопление в клетках и повреждающее действие на мембрану.

Холекинетическое - Гептрал улучшает пассаж желчи из желчного пузыря.

Регенерирующее - Гептрал стимулирует регенерацию и пролиферацию гепатоцитов, что позволяет компенсировать функции печени.

Антиоксидантное - Гептрал увеличивает синтез глутатиона и цистеина - естественных факторов анти-оксидантной защиты в организме, что предотвращает губительное действие свободных радикалов, желчных кислот на клетки печени.

Детоксикационное - Гептрал включается в основные биохимические реакции, которые быстро и эффективно обезвреживают токсины. Детоксикаци-онное действие распространяется на продукты жизнедеятельности клеток и агрессивные компоненты желчи.

Гептрал разрешен к применению в III триместре беременности. Транспорт гептрала через ворсинки препаратов человеческой плаценты происходил довольно медленно, подобно пассивной диффузии

ГО

о.

X

о

О

ю

0_

©

о

о

& ю & СР

х

Сй

3 (О

(Л X

с ю

^ 2 го

а ф

(и т о §.

О ф

го с; ^ о 5 с Ю о

5 *

о X к го

Ь-глюкозы, и сопровождался неферментативным превращением до метаболита неустановленной структуры [15]. В результате проведенных исследований показано, что применение высоких доз препарата у женщин в последнем триместре беременности не было сопряжено с какими-либо побочными эффектами. Вместе с тем в первом триместре большинство

экспертов рекомендуют назначать адеметионин только при наличии абсолютных показаний. Гептрал противопоказан в период лактации.

Таким образом, применение Гептрала целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у беременных хроническими гепатитами и у беременных с ВИЧ-инфекцией.

Литература:

1. Базарова М.Ф., Шахгильдян И.В., Кузина Л.Е., Чешик С.Г. Вакцинопрофилактика гепатита В среди новорожденных, родившихся у женщин с персистирующей HBs-антитинемией. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. Материалы 111 съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М. 11-13 сентября 2000 г. С. 241-243.

2. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени. Тер. архив. 1998; 10: 82-86.

3. Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Самохвалов Е.И, Кириллова И.Л., Розова А.В. Распространенность НС-вирусной инфекции у беременных женщин и частота перинатальной передачи вируса гепатита С. Гепатит С (Российский консенсус): тез. докл. научно-практической конференции. М. 26-27 сентября 2000; с. 38-39.

4. Лысенко А.Я. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассо-циированные заболевания. М. 1996; 624 с.

5. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 4-е изд. М. 2005; 766 с.

6. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченоч-ного холестаза. Клин. мед. 1998; 10: 45-48.

7. Покровский В.И. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции / В.И. Покровский, В.В. Покровский, О.Г. Юрин. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001; 1: 710 с.

8. Рациональная фармакотерапия в гепатоло-гии / Под. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеве-рова. М. 2009.

9. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997; 3:

52-55.

10. Шехтман М.М. Острые вирусные гепатиты: перинатальные исходы. Акушерство и гинекология. 2000; 4: 3-6.

11. Anderson J.M. Leaky+Junctions and cholestas: a tight correlation. Gastroenterology. 1996;

110: 1662-5.

12. Avila M.A., Berasain C., Torres L. et.al.

Reduced mRNA abundance of the main enzymes involved in metionine metabolism in human liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 33: 907-914.

13. Burrows R.F., Clavisi O., Burrows E. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochram. Database Syst. Rev., 2001; (4): CD000493.

14. Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial. Current Therapeutic Research. 1999; 60 (6).

15. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Олейчик И.В.,Чурилин Ю.Ю. Феномен гептрала: депрессии, абстинентный синдром, холес-таз, артралгии: взгляд фармаколога. Психиатрия. Психофармакотерапия. 2000; 2 (6): 2-6.

16. Galan A.I., Minoz M.E., Palomero J., Moreno C., Jimenez R. Role of S- adenosylmethionine on the hepatobiliary homeostasis of glutathione during cyclosporine a treatment. J. Physiol. Biochem. 2000; 56: 189-200.

17. Hagenbuch B., Meier P.J., Semin. Sinusoidal (basolateral) bile salt uptake systems of gepatocytes. Liver Dis., 1996; 16: 129-136.

18. LaRosa J.C. Therapy of the hyperlipoproteinemias. In KL Becker et al

(eds). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott,

1990. 1241 p.

19. Lieber C.S. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of liver diseases. J. Hepatol. 1999; 30: 1155-1159.

20. Lu S.C., Huang Z.Z., Yang H. et. al. Changes in methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine homeostasis in alcogolic rat liver. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2000; 279: 178-185.

21. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M. et. al. Multicentre double-bind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine (SAMe) in cholestatic patients with liver diseases Drug. Investigation. 1992; 4 (4): 90-100.

22. Mato J.M., Alvarez L., Ortiz et. al. S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications. Pharmacol. Ther., 1997; 73: 265-280.

23. Mato J.M., Carama J., Fernandez de Pas J. S-adenosylmethionine in alcogolic liver cirrhosis: a randomized placebo-controlled, double-bind multicenter clinical trial. Hepatology. 1999; 30: 1081-1089.

24. McClain CJ, Hill DB, Song Z. S-adenosylmethionine, cytokines, and alcoholic liver disease. Alchol. 2002; 27: 185-192.

25. Rambaldi A., Glund E., S-аденозил^-метио-нин для алкогольных заболеваний печени. Кокрановская база данных систематических отчетов. 2006; 2: СD002235.

26. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et. al.

A randomised controlled treal of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in treatment of gestational cholestasis. BJOG; 2004 jan; 111 (1): 17-21.

ra

.

x

о

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

О

LO

CL

©

О

О

ч: . _

0 ю & c?

1

cn ■ ^ 13 (Q

<л X d ю ^ 2

-Я С Q. <u

THE MODERN VIEW ON THE PROBLEM OF TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B DURING PREGNANCY

Makarov I.O.1, Pavlov Ch.S.1, Shemaneva T.V.1, Voevodin S.M.2, Muravey A.Yu.1

1 GBOU VPO “First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov” of Ministry of Healthcare of Russia

2 FGU “NTSAG&P named after V.I. Kulakov” of Ministry of Healthcare of Russia, Moscow

Abstract: the pregnancy outcome depends on a stage of a current of disease by a virus hepatitis. The factors defining the forecast of disease at chronic virus hepatitises, activity of inflammatory process and intensity of formation fibrosis in a liver which can be estimated a noninvasive method is.

Key words: pregnancy, virus hepatitises, fibrosis, a HIV-infection.

(U m о §.

О <D

TO Щ ^ О

5 с

Ю о

5 *

о X к го

.

а і

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.