CC BY
116
© Н.В. Михайлова, А.Н. Файрушина, 2016
УДК 616.33/.34-006-08
СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Н.В. Михайлова, А.Н. Файрушина
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
A MODERN APPROACH TO THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER. TARGETED THERAPY FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER
N.V. Mikhaylova, A.N. phayrushina
Tatarstan Cancer Center, Kazan
Михайлова Надежда Васильевна - заведующая дневным стационаром №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 232-02-01, +7-987-239-32-02, e-mail: nadezhda.mihailo@mail.ru Mikhaylova N.V. - head of day hospital №1 of the Tatarstan Cancer Center
29 Sibirskiy Tract, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: (843) 232-02-01, +7-987-239-32-02, e-mail: nadezhda.mihailo@mail.ru
Реферат. В связи с разработкой новых возможностей выбора тактики и подхода к терапии метастатического колоректаль-ного рака открываются перспективы длительного ведения этой категории пациентов. Все это позволяет изменить концепцию терапии, переведя метастатический колоректальный рак из разряда фатального заболевания в разряд хронических, когда длительное лечение позволяет контролировать процесс, выбирать различные варианты дублирования схем у ряда пациентов годами.
Ключевые слова: метастатический колоректальтный рак, таргетная терапия, регорафениб.
Abstract. In connection with the development of new possibilities of choice of tactics and approach to the therapy of metastatic colorectal cancer opened the prospects for long-term management of this category of patients. All this allows to change the concept of therapy, moving with metastatic colorectal cancer from the category of fatal diseases in the chronic category, when long-term treatment allows to control the process, choose various options for redundancy schemes in a number of patients over the years.
Key words: metastatic colorectal cancer, targeted therapy, regorafenib.
Колоректальный рак (КРР) занимает одно из первых мест в структуре онкозаболеваемости в странах Европы и США [1].
Колоректальный рак (КРР) - третий по распространенности вид рака во всем мире; ежегодно регистрируется более 1,36 млн новых случаев и приблизительно 694 000 случаев смерти. Это третий по распространенности вид рака во всем мире у мужчин и второй у женщин. Наиболее часто КРР наблюдается у людей в возрасте 40-60 лет. Повсеместно наблюдается повышение частоты встречаемости этой злокачественной патологии. В Российской Федерации ежегодно регистрируют 16 новых случаев рака ободочной кишки и 13 новых случаев колоректального рака соответственно на каждые 100 тыс. населения.
На каждые 100 новых больных раком ободочной и прямой кишки приходится 70 умерших, из них на первом году с момента установления диагноза умирает около 40% пациентов. Такое обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении диагностируется 66.9% пациентов с ИМУ стадией колоректаль-ного рака. Каждые 3,5 минуты диагностируется новый случай КРР, каждые 9 минут 1 человек умирает от КРР. В связи с вышеизложенным с 60-летнего возраста всем проведение колоноскопии является обязательной диагностической процедурой.
Эпидемиология КРР в Республике Татарстан
Взято на учет в 2015 г. больных с впервые установленным диагнозом - 1455 человек (ободочная кишки
Рис. 1. Эпидемиология колоректального рака в мире
Рис. 2. Эпидемиология колоректального рака в Республике Татарстан
- 763 чел., прямая кишка, ректосигмоидное соединение, анус - 692 чел.); умерших в 2015 г. (из числа учтенных) - 888 чел.; больных, впервые взятых на учет в 2014 г., умерло от ЗНО до 1 года с момента установления диагноза - 368 чел.; пациенты, состоящие на учете на конец 2015 г. - 9562 чел., больные, состоящие на учете с момента установления диагноза 5 лет и более
- 5181 чел.
В последние годы метастатический колоректаль-ный рак (мКРР) перестал считаться фатальным заболеванием. В настоящее время часть больных КРР с изолированным поражением печени и/или легких (метастазы) может надеяться на излечение благодаря мультимодальным подходам, включающим активную хирургическую тактику и интенсивную современную химиотерапию.
Современная стратегия химиотерапии мКРР включает использование на разных этапах всех активных при этой опухоли препаратов в режиме практически непрерывного лечения, что позволило увеличить медиану выживаемости больных до 2 и более лет. Все это позволят изменить концепцию терапии, переве-
дя метастатический колоректальный рак из разряда фатального заболевания в разряд хронических, когда длительное лечение позволяет контролировать процесс у ряда пациентов годами
Избыточная экспрессия УБСБ и БСБК при колорек-тальном раке и других видах опухолей коррелируется с прогрессией заболевания и плохим прогнозом.
Механизм действия таргетных препаратов для терапии колоректального рака, основан на угнетении активности факторов роста и их рецепторов на клетках опухоли.
К препаратам, действие которых направлено на сосудистый эндотелиальный фактор роста, относятся: бевацизумаб (Авастин), афлиберцепт (Залтрап), рего-рафениб (Стиварга).
К препаратам, которые являются антителами к внешним сегментам рецепторов эпидермального фактора роста на клетках опухоли, относятся: цетук-симаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).
Регорафениб (Стиварга) является пероральным ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли
Таблица 1. Распределение больных по стадиям
Выявлено в 2015 г. ЗНО (без выявленных посмертно) Стадии
I II III IV
КРР 1569 182 582 392 410
(VEGFR1,-2,-3, TIE-2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFv600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-ß) и рецептор фактора роста фибро-бластов (FGFR)). Благодаря ингибированию всех этих факторов Стиварга блокирует пролиферацию опухолевых клеток. Совместное угнетение передачи сигналов от VEGFR и TIE-2 приводит к более сильному ингибированию ангиогенеза, чем ингибирование только VEGFR-1.
Несмотря на доступные варианты таргетной терапии, которые используются в комбинации с химиотерапией, сохраняется потребность в новых возможностях лечения опухолей с мутацией KRAS, поскольку они не отвечают на терапию ингибиторами EGFR.
Механизм действия регорафениба предполагает его применение у пациентов с мКРР, после неудачи предшествующей стандартной терапии, независимо от статуса KRAS [2, 3].
Согласно инструкции по применению препарат Стиварга имеет два зарегистрированных показания:
— Метастатический КРР у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпи-римидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;
— Неоперабельные или метастатические гастро-интестинальные стромальные опухоли (ГИСО) у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.
Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга (регорафениб) была доказана результатами многочисленных клинических исследований.
Согласно результатам исследования III фазы CONCUR, риск прогрессии заболевания или смерти в группе регорафениба был на 51% ниже группы плацебо (ОР=0,49; 95% ДИ 0,42-0,58, р<0,0001). Контроль над заболеванием продолжительностью не менее 6 нед. от момента рандомизации в группах регорафениба и плацебо был достигнут у 41 и 15% больных соответственно [4].
Опыт использования препарата регорафениба в терапии мКРР у российских пациентов был получен в рамках клинического исследования фазы IIIb CONSIGN. В исследовании CONSIGN в общей сложности приняли участие 2872 пациентов, которые были рандомизированы на лечение препаратом регорафениб в период с апреля 2012 г. по декабрь 2013 г.
В анализ безопасности были включены 2864 пациентов, получавших лечение (дата анализа 2 января 2015 г.). По состоянию на 7 апреля 2015 года, 10 пациентов оставалось на лечении в 10 центрах в 6 странах мира. В исследование были включены пациенты:
— Метастатический колоректальный рак;
— Прогрессирование во время или в течение 3-х месяцев после неэффективности стандартной терапии;
— Общее состояние по EC0G=0/1.
В исследование были включены 45 пациентов из России, средний возраст которых составил 58 лет, большинство больных (64%) получили более двух линий предшествующей терапии. Все больные находились в удовлетворительном состоянии — ECOG 0-1 [5, 6].
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследовании CONSIGN составила 2,7 мес. Стабилизацию заболевания, определяемой по данным компьютерной томографии (КТ) каждые 8 нед., удалось достичь в 66,6% случаев. Медиана длительности приема регорафениба составила 5 мес. НЯ III-IV степени у российских пациентов регистрировались в два раза реже, чем в общей группе (22% против 57%), что, возможно, было связано с менее строгими критериями определения ладонно-подошвенного синдрома, составляющего значительную долю наблюдаемой токсичности. К отмене терапии (11% против 25%) и к снижению дозы регорафениба (38% против 74%) из-за развившейся токсичности в РФ прибегали в два раза реже. При оценке токсичности терапии любой степени тяжести чаще регистрировались ладонно-подошвенный синдром (55,5%) и гипертензия (50%). Практически все НЯ возникали в течение первых 4 нед. терапии, поэтому именно в эти сроки необходимо проводить их мониторинг особенно часто, что
обеспечивает своевременную коррекцию лечения, в том числе и изменение дозы препарата, позволяющую пациенту продолжить терапию [8].
Профили пациентов, которым рекомендовано лечение препаратом регорафениб:
— относительно молодой возраст;
— сохранный по общему состоянию БСОС 0-1;
— независимо от типа мутации КВДБ;
— ожидаемая продолжительность жизни не менее 3-х месяцев;
— должны быть нивелированы НЯ от других линий терапии;
— контролируемые НЯ, возникающие в первые два цикла терапии;
— желательно без остаточной гематологической токсичности, нарушения функции печени, предшествующем снижении массы тела [7].
Назначение и дозировка регорафениба (Стиварга)
Стиварга назначается не зависимо от возраста, веса и пола по 160 мг (4 таблетки) 1 раз в день в утренние часы после нежирного завтрака. Три недели и
I неделя перерыва. До прогрессирования заболевания или возникновения не приемлемых токсических явлений.
Опыт применения регорафениба в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ»: 6 человек, из них:
• 5 женщин, 1 мужчина;
• Средний возраст - 61,5 лет;
• Медиана длительности приема составила 12 мес. (12 курсов), максимальное число курсов - 17;
• Общая выживаемость - 13,56 месяцев.
Клинический случай
Пациентка Х., 1963 г.р., диагноз: Рак прямой кишки рТ2ЖМ1. Метастатическое поражение легких. IV ст.,
II клин. группа.
19.02.2010 г. - лапаротомия, брюшно-анальная резекция прямой кишки, экстирпация матки с левым придатком. По результатам гистологического исследования - высокодифференцированная аденокар-цинома прямой кишки с некрозом по поверхности, врастает в мышечный слой. В двух лимфатических узлах метастазы рака. В предоперационном периоде проведен курс ДЛТ СОД 20 Гр. По КТ ОГК выявлены метастазы в легких.
1 лечебная линия - 4 курса по схеме ХЕЮХ.
Кд ОГК от 31.05.2010 г. - сохраняется солитарный метастаз в левом легком.
8.06.2010 г. - торакотомия, атипическая резекция нижней доли левого легкого.
Результаты гистологического исследования - метастаз аденокарциномы.
Далее было проведено 2 курса полихимотерапии по той же схеме.
С 26.07.2010 по 08.06.2011 (10 месяцев) - период без прогрессирования.
08.06.2011 - КТ ОГК - единичные метастазы в легких.
22.06.2011 - проведено генетическое тестирование мутации в гене KRAS, в исследуемом материале мутации не обнаружено - «дикий» тип.
Была начата вторая лечебная линия - 4 курса FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом (Эрбитукс).
29.09.2011 - КТ ОГК - положительная динамика.
5 курс 2 линии проводился по схеме XELOX + Эрбитукс, в виду отсутствия Иринотекана.
6-8 курс 2 линии лечебной ПХТ были по схеме FOLFIRI + Эрбитукс, без выраженных побочных эффектов (закончила 12.2011).
15.03.2012 - КТ ОГК - отрицательная динамика.
Начата 3 линия лечебной ХТ - 6 курсов МХТ Капе-
цитабина (6 курс закончен 24.05.2013)
23.06.2013 - прогрессирование заболевания.
24.06.2013 - рандомизирована в клиническое исследование CONSIGN.
Начата 4 линия терапии - 17 курсов регорафениба (закончила 08.10.2014).
До 03.2014 - стабилизация процесса, 3.04.14 - КТ ОГК - рост раннее описанных очагов, появление новых, но по условиям протокола исследования, возможность приема препарата была сохранена.
8.08.2014 - КТ ОГК - рост очагов на 15% (продолжается прием Регорафениба).
16.10.2014 - КТ ОГК - рост очагов на 45%, метастазы в лимфатические узлы средостения (прием препарата завершен).
Начата 5 линия лечебной ХТ - 10 курсов XELOX (закончила 07.2015).
23.12.2014 - выраженная положительная динамика (полный лизис некоторых очагов, регрессия оставшихся на 46%), данная тенденция сохраняется до 07.2015.
07.2015 - КТ ОГК - отрицательная динамика (рост очагов на 24%).
Начата 6 линия лечебной ХТ - 6 курсов по схеме XELIRI (закончила 12.2015).
15.12.2015 - ПЭТ/КТ - отрицательная динамика (рост очагов на 24%), лечение не проводилось.
03.2016 - КТ ОГК - выраженная отрицательная динамика (рост раннее описанных, выявление новых очагов).
Начата 7 линия лечебной ХТ - 6 введений по схеме FLOX.
1.06.2016 - КТ ОГК - отрицательная динамика отдельных очагов.
Начата 8 линия лечебной ХТ - консультирована в РОНЦ им. Блохина - рекомендовано продолжить проведение химиотерапии по схем FLOX с добавлением Бевацизумаба.
В настоящее время у врача онколога имеется множество противоопухолевых химио- и таргетных препаратов для лечения метастатического колорек-тального рака. Недавно их перечень расширился за счет перорального мультикиназного ингибитора - препарата регорафениб (Стиварга), воздействующего на ангиогенез, онкогенез и микроокружение опухоли. Полученные в ходе масштабных исследований результаты позволили включить препарат регорафениб (Стиварга) в стратегию лечения метастатического колоректального рака в качестве третьей линии терапии у больных мКРР независимо от статуса RAS.
Литература
1. Трякин А.А. Место регорафениба в лечении метастатического колоректального рака // Современная онкология. - 2016. - Т. 18, №2. - С. 4-29.
2. Артамонова Е.В., Секачева М.И., Трякин А.А. Новые возможности таргетной терапии метастатического
колоректального рака // www.oncology.today. -Май 2016. - №2 (15).
3. Горбунова В.А. Современные возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака // Современная онкология. - 2015. - Т. 17, №4. -С. 15-21.
4. Li J., Qin S., Xu R., Yau T.C., et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. - 2015 Jun. - 16 (6). - P. 619-29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7.
5. Strumberg D. et al. Regorafenib for cancer. Expert Opin Invest Drugs. - 2012. - 21. - P. 879-889 Regorafenib (BAY 73-4506) is a novel, orally active, diphenylurea multikinase inhibitor of VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-ß, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF and p38 MAP kinase.
6. Mross K. et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors // Clin. Cancer Res. - 2012. -18. - P. 2658-2667.
7. Ricotta R., Sartore-Bianchi A., Verrioli A., et al. Regorafenib for metastatic colorectal cancer // Lancet. -2013. - 381 (9877). - P. 1537.
8. Van Cutsem E., Ciardiello F., Seitz J-F. et al. Results from the large, open-label phase 3b CONSIGN study of regorafenib in patients with previously treated metastatic colorectal cancer // Ann. Oncol. - 2015. -26 (4 Supplement). - iv118.
