CC BY
121
literature Review
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.33-006.88.04-089
Перегородиев И.Н., Бохян В.Ю., Стилиди И.С., Делекторская В.В
современный подход к лечению нейроэндокринных опухолей желудка
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, г. Москва, Россия
Нейроэндокринные опухоли желудка объединяют широкий перечень образований с различными вариантами течения заболевания. И если на одном полюсе клинического спектра находятся высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G I первого клинико-патологического типа, с 5-летней выживаемостью более 95%, то на противоположном — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (крупно-, мелкоклеточный рак) — опухоли с крайне неблагоприятным прогнозом. Соответственно и лечебные подходы к различным типам опухолей разные. Принципиально необходимо различать лечение высокодифференцированных нейроэндокринных новообразований (первый и второй клинико-морфологические типы) и низкодифференци-рованных нейроэндокринных карцином. И в то же время нужно отметить, на сколько сильно разнится лечение высокодифференцированных нейроэндокринных новообразований с высоким индексом пролиферативной активности (третий клинико-морфологический тип опухоли) и низкодифференцированных нейроэндокринных карцином (крупно-, мелкоклеточный рак).
Ключевые слова: обзор; нейроэндокринные новообразования желудка; нейроэндокринные опухоли желудка; кар-циноид.
Для цитирования: Перегородиев И.Н., Бохян В.Ю., Стилиди И.С., Делекторская В.В. Современный подход к лечению нейроэндокринных опухолей желудка. Российский онкологический журнал. 2016; 21 (3): 165-168. DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-3-165-168 Для корреспонденции: Перегородиев Иван Николаевич, аспирант отделения абдоминальной онкологии; 115478, г Москва, Каширское шоссе, д. 23, E-mail: ivan.peregorodiev@gmail.com.
PeregorodievI.N., Bokhian V.Y., StilidiI.S., Delektorskaya V.V.
MODERN APPROACHES TO THE TREATMENT OF GASTRIC NEUROENDOCRINE TUMORS N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, 115478, Russian Federation
Gastrointestinal neuroendocrine tumors (GI-NETs) include a wide range of tumors with different variants of the course of the disease. At the one end of the clinical spectrum there are highly differentiated type I GI-NETs, with five-year survival rate over 95%, at the another end there are low-differentiated neuroendocrine carcinoma (large-, small-cell cancers) representing a tumor with extremely poor prognosis. Therapeutic approaches to different types of tumors are different. It is necessary to distinguish the treatment of well-differentiated neuroendocrine neoplasms (I and II clinical-morphological type) and low-differentiated neuroendocrine carcinomas. At the same time, it should be noted how different is the treatment of well-differentiated neuroendocrine tumors with high proliferative activity index (III clinico-morphological type of tumor) and low-differentiated neuroendocrine carcinomas (large-, small-cell cancers).
Keywords: review, neuroendocrine tumor; NET; carcinoid.
For citation: Peregorodiev I.N., Bokhian V.Y., Stilidi I.S., Delektorskaya V.V. Modern approaches to the treatment of gastric neuroendocrine tumors. Review of the literature. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal (Russian Journal ofOncology). 2016; 21 (3): 165-168. (In Russ.). DOI: 10.18821/1028-99842016-21-3-165-168.
For correspondence: Ivan N. Peregorodiev, MD, postgraduate student of the Department of аbdominal оncology; Moscow, 115478, Russian Federation, E-mail: ivan.peregorodiev@gmail.com Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.
Received 17 November 2015 Accepted 10 December 2015
Современный подход к пациентам с локализованными нейроэндокринными опухолями (НЭО) желудка (НЭОЖ) предусматривает различные варианты выбора лечения. Основной метод лечения хирургический, иногда в сочетании с медикаментозным. При этом хирургический способ можно разделить на эндоскопические методики и на различные варианты полостных операций. К эндоскопическим операциям относятся: электрокоагуляция очагов (при размерах опухоли от 1 до 3 мм), эндоскопическая резекция слизистой оболочки (ЭРС) (размеры опухоли от 3 до 10 мм), диссекция в подслизистом слое (размеры опухоли более 10 мм) [1]. К полостным операциям относятся резекции желудка и гастрэктомия. Также возможны комбинированные
подходы к лечению, когда эндоскопическое удаление очагов в желудке сочетается с выполнением антрумэк-томии.
Необходимо отметить, что хирургическое лечение на сегодняшний день остается методом выбора и единственным способом, который может помочь достичь полного излечения у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями [2]. Можно выделить два основных общепризнанных в медицинском мире Guidelines по лечению пациентов с НЭО ЖКТ: это рекомендации ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) [3] и NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [4]. Большинство клиницистов в России и Европе при выборе тактики лечения придерживаются консенсусных
обзор литературы
рекомендаций ENETS 2012 г. по лечению нейроэндо-кринных новообразований желудка.
Лечение высокодифференцированных НЭО I и II клинико-морфологических типов
Согласно консенсусным рекомендациям ENETS 2012 г., у пациентов с НЭО I типа следует предпочесть консервативную тактику ведения с эндоскопической резекцией очагов и наблюдением [5]. Такого же мнения придерживается и R. Basuroy и соавт. [6]. Рекомендуется, при наличии такой возможности, удалять все ECL-клеточные опухоли, хотя нет данных, позволяющих предположить, что у больных с оставленными опухолями размером менее 1 см динамика менее благоприятная. При полипах размером более 1 см до выполнения полипэктомии или ЭРС следует выполнить эндоскопическое УЗИ для оценки глубины инвазии и состояния лимфатических узлов. В случае инвазии глубже под-слизистой основы или при наличии опухолевых клеток в краях ЭРС требуется операция (атипичная резекция и антрумэктомия или гастрэктомия в зависимости от гистологических особенностей опухоли, глубины инвазии и локализации образования). Операция также показана при поражении лимфатических узлов [5]. Показания к применению аналогов соматостатина или резекции дистального отдела желудка для подавления гипергастринемии и ограничения роста ECL-клеток все еще остаются спорным вопросом. Сторонники выполнения антрумэктомии аргументируют тактику тем, что гипергастринемия имеет ключевую роль в возникновении НЭОЖ I и II типов. Удаление антрального отдела желудка приводит к нормализации уровня гастри-на и ликвидации предпосылок к пролиферации ECL-клеток. Однако не всегда пролиферация определяется только уровнем гастрина, что и объясняет непредсказуемость результатов при выполнении антрумэктомии.
При НЭОЖ II типа рекомендуется только местное иссечение, при этом наличие множественных опухолей само по себе не влияет на тактику операции. В рекомендациях NCCN 2015 г. при выборе тактики лечения акцентируют внимание на размере опухоли. Если у пациентов опухоль меньше 2 см (единичный или множественные узлы) рекомендуется либо осуществлять динамическое наблюдение, либо выполнять ЭРС, либо проводить консервативное лечение аналогами соматостатина у пациентов с синдромом Золлинге-ра—Эллисона. При опухоли больше 2 см (единичный или множественные узлы) если возможно, выполняется ЭРС, если нет — резекция желудка. Безусловно, лечение больных НЭОЖ II типа должно включать локализацию и удаление гастрином.
K. Borch, и соавт. [7] пришли к выводу, что опухоли I типа общим числом не более пяти и размером не более
10 мм должны подвергаться ЭРС, если же количество опухолевых образований превышает пять, но размеры были не больше 10 мм, должна выполняться антрумэк-томия. Если размеры узлов более 10 мм (независимо от количества узлов) показано выполнение антрумэктомии совместно с иссечением этих узлов. Если есть признаки вовлечения в процесс серозного покрова либо выхода опухоли за пределы желудка, авторы рекомендуют выполнять гастрэктомию с лимфодиссекцией. НЭОЖ
11 типа размером не более 10 мм должны подвергаться ЭРС, более 10 мм — лапаротомии и иссечению опухоли.
D. Crosby и соавт. [8] отмечают, что с учетом того, что НЭОЖ I типа являются самыми распространенными опухолями и в подавляющем большинстве случаев имеют хороший прогноз, основным методом их лечения должен быть эндоскопический, хотя есть ряд характеристик, которые являются показанием к выполнению хирургического вмешательства. Это размер боль-
ше 2 см, мультицентрическая форма роста и, особенно, атипичная морфология с индексом Ki-67 > 2%. В таких случаях показано выполнение антрумэктомии, которая может быть выполнена в том числе эндоскопически [8].
Так или иначе, хирургическое лечение в большем объеме (резекции желудка, гастрэктомия и лимфодис-секция) редко выполняются при опухолях I и II типов, наиболее часто эти методы лечения используются у пациентов с НЭОЖ III типа.
После выполнения эндоскопической резекции слизистой не редки случаи возникновения локального рецидива. В таких ситуациях предложено хирургическое лечение в объеме антрумэктомии и иссечения опухоли [9]. По данным M. Schindl и соавт. [10], у 7 больных из 8 после мукозэктомии или частичной резекции желудка в дальнейшем отмечалась гиперплазия ECL-клеток с метаплазией. Рецидив опухоли, однако, возник только у 1 больного. После гастрэктомий или резекций желудка ни у одного больного не отмечено прогрессирования заболевания.
Отдельно хотелось бы остановиться на медикаментозном лечении. Рецепторы соматостатина находятся на поверхности нейроэндокринных клеток, и когда происходит их связывание с соматостатином, происходит торможение гормональной секреции. НЭОЖ I типа (без метастазов) могут подвергаться лечению аналогами соматостатина, в том числе длительно действующими. Есть ряд исследований, которые демонстрируют регресс НЭОЖ I и II типов, располагающихся в теле и дне желудка, диаметром менее 1 см и общим числом не менее пяти [11]. Однако уровень гастрина снижается не всегда, и в данном случае необходим постоянный эндоскопический контроль. Как правило, терапии аналогами соматостатина подвергаются пациенты, которым не выполнялось оперативное лечение. Недавнее исследование, включившее 5 пациентов, получавших октрео-тид LAR (без выполнения хирургического этапа) показало прогрессирование заболевания у всех пациентов в течение пяти лет [12].
Лечение высокодифференцированных нейроэн-докринных опухолей G III третьего клинико-мор-фологического типа
Рекомендации ENETS и R. Basuroy и соавт. [6] указывают на то, что у больных с НЭОЖ III типа тактика хирургических вмешательств аналогична таковой при аденокарциноме желудка (резекция желудка либо га-стрэктомия с лимфодиссекцией). Однако есть и другие точки зрения на ведение таких пациентов. Так, в рекомендациях NCCN 2015 г. указано, что если у пациента нормальный уровень гастрина (НЭОЖ III типа), а размер опухоли не больше 2 см, оптимальным выбором тактики лечения будет являться ЭРС либо клиновидная резекция желудка. Если размер опухоли более 2 см показано выполнение гастрэктомии с лимфодиссекцией.
K. Borch и соавт. [7] говорят, что подход к лечению НЭОЖ III типа определялся на основании данных КТ и интраоперационной картины и может заключаться либо в иссечении опухоли, либо в выполнении резекции желудка с лимфаденэктомией.
Необходимо отдельно отметить, что нет единого подхода к выполнению лимфодиссекции у пациентов с НЭОЖ III типа. На сегодняшний день нет достоверных исследований, свидетельствующих о связи метаста-зирования в лимфатические узлы с прогнозом у этих больных. Несмотря на это, большинство авторов считают выполнение лимфодиссекции необходимой [13].
Химиотерапия как самостоятельный метод лечения применяется редко, так как побочные явления могут превышать возможный эффект. Тем не менее есть сообщения о частоте эффекта до 20—40% [14]. Как пра-
вило, применяли схемы химиотрепии, включающие циклофосфамид, доксорубицин, 5-ФУ, стрептозоцин или схему клиники Мейо — стрептозотоцин, 5-ФУ, доксорубицин [15—17].
Лечение низкодифференцированных нейроэндокринных карцином (мелко-, крупноклеточный рак)
На сегодняшний день единого подхода к лечению низкодифференцированных нейроэндокринных карцином желудка нет. Во многом это связано с низкой встречаемостью этой патологии. Оперативное и/или хими-отерапевтическое лечение на сегодняшний день являются наиболее распространенным подходом, однако результаты терапии остаются неудовлетворительными.
Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы желудка отличаются быстрым темпом роста и крайне злокачественным течением. Учитывая это обстоятельство, радикальное хирургическое лечение затруднительно, а выполнение циторедуктивной операции малоцелесообразно. Однако у некоторых больных она показана с симптоматической целью (при возникновении таких осложнений, как перфорация, кровотечение из опухоли или стеноз желудка). Тем не менее при резек-табельных формах возможно выполнение расширенных операции. Такой подход встречается в рекомендациях NCCN — врач может выбирать между оперативным лечением (в комплексе с химиотерапевтическим лечением и возможной лучевой терапией) и химиолучевой терапией. В то же время результаты хирургического лечения остаются крайне неудовлетворительными. Обзор 54 больных мелкоклеточным раком желудка показал, что только 3 пациента без метастазов пережили 2-летний срок наблюдения после операции [18]. По данным Okita (2011) у 8 из 14 радикально оперированных больных возник рецидив. Только 4 пережили 3-летний срок наблюдения. Авторы также предлагают проводить адъ-ювантную химиотерапию препаратом S-1. При нерезек-табельных либо местно-распространенных формах применяется химиолучевая терапия [4].
Говоря о медикаментозном лечении, следует отметить, что при низкодифференцированных формах ней-роэндокринного рака желудка стандартизованных схем химиотерапии нет. Одной из наиболее эффективных считается комбинация иринотекана и цисплатина. Есть сообщения, что этот режим более эффективен, чем сочетание цисплатина и этопозида [19]. По данным N. Okita и соавт. [20], частота эффекта схемы цисплатин + иринотекан составила 75%.
Определение подходов к лечению пациентов с низ-кодифференцированными нейроэндокринными карциномами желудка нуждается в дальнейшем изучении. Применение аналогов соматостатина у пациентов с нейроэндокринными карциномами не показано [21].
Метастатические нейроэндокринные новообразования желудка
Паллиативная терапия
Основная мишень метастазирования — печень. У большинства больных метастазы выявляются только в печени. При лечении метастатического поражения печени применяют как методы локального воздействия (хи-миоэмболизацию печеночной артерии, разные методы абляции), так и системную медикаментозную терапию: лечение аналогами соматостатина, а-интерфероны, химиотерапию [22]. Радиочастотная абляция, применяемая при воздействии на метастатические узлы размерами менее 5 см, демонстрирует ответ в 70—80% случаев с контролем симптомов более одного года. Селективная печеночная эмболизация и химиоэмболизация могут
literature review
применяться при метастазах в печень всех типов нейроэндокринных опухолей G I, G II. Описана методика и небольшой опыт применения регионарной гипертермической перфузии печени мелфаланом или цисплатином [23]. При этой манипуляции выполняют сосудистую изоляцию печени путем катетеризации портальной вены, печеночной артерии, нижней полой вены, верхней полой вены, а также формированием временного портока-вального шунта [24]. Повторная процедура, как правило, невозможна из-за фиброзных изменений сосудов. Есть крайне ограниченный опыт применения трансплантации печени в определенных случаях, у строго отобранных больных. По мнению M. Olausson, показаниями к трансплантации печени являются: изолированное, нерезекта-бельное поражение печени, отсутствие ответа на системное или интервенционное лечение, значимая гормональная активность опухоли, низкая митотическая активность (Ki-67 менее 10%). Тем не менее случаев выздоровления (многолетней безрецидивной выживаемости) в литературе пока не описано. Впрочем, все вышесказанное относится к нейроэндокринным опухолям в целом, опыта трансплантации печени при НЭО желудка крайне мало.
Медикаментозная терапия занимает важное место в лечении пациентов с метастатическими НЭОЖ. Применение аналогов соматостатина позволяет достаточно успешно справляться с проявлениями карциноидного синдрома у таких больных [25]. Так, выраженность приливов уменьшается в 70% случаев, а диареи более чем в 60%. В некоторых проспективных исследованиях (PROMID) у отдельных пациентов происходит снижение динамики роста опухоли [26].
Новая терапевтическая стратегия
Сигнальный путь mTOR является очень важным звеном в развитии злокачественной опухоли и является центральным регулятором белкового синтеза. Он отвечает за такие процессы, как клеточный рост и пролиферация, ангиогенез и клеточный метаболизм. Ряд генетических синдромов, ассоциированных с НЭО, возникают посредством проведения сигнала через mTOR. Это натолкнуло исследователей на мысль, что возможно использование ингибиторов mTOR в лечении пациентов с НЭО. На сегодняшний день есть исследования, демонстрирующие преимущество применения ингибитора mTOR — эверолимуса в комплексе с октрео-тидом LAR по сравнению с плацебо + октреотид LAR у пациентов с высокодифференцированными НЭО G I, G II [27]. Так, у пациентов с колоректальными НЭО продемонстрировано выраженное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования заболевания. Данное исследование позволяет надеяться на эффект от лечения с применением ингибиторов mTOR и у пациентов с НЭОЖ. Однако этот вопрос требует проведения более глубоких рандомизированных исследований.
Обсуждение
Таким образом, говоря о лечении высокодиффе-ренцированных НЭОЖ нельзя не отметить отсутствие единого подхода в выборе тактики хирургического лечения. Показатели опухоли, определяющие подход к лечению, — это размер опухоли, количество узлов, уровень гастрина, тип опухоли, глубина инвазии, степень злокачественности. С уверенностью можно говорить о том, что ключевое значение из всех этих показателей играют степень злокачественности и глубина инвазии. Здесь подход у всех авторов единый: глубокая инвазия, высокая степень злокачественности либо вместе, либо по отдельности являются показанием к «большой» операции. При этом подход к лимфодиссекции до конца не определен и под «большой» операцией не все понимают одно и то же. Большая часть клиницистов считает не-
обзор литературы
обходимым выполнять гастрэктомию, однако есть и те, кто считает возможным выполнять атипичную резекцию желудка. Следующим по «важности» показателем является размер опухоли. Большинство авторов склоняются к тому, что пороговым значением является диаметр опухоли 10 мм. Этот же размер является пороговым и в TNM-классификации. Опухоли размером не более 10 мм могут быть достаточно безопасно подвергнуты эндоскопической резекции, при размере более 10 мм возможно выполнение антрумэктомии. Из всей проанализированной нами литературы только NCCN-рекомендации и D. Crosby и соавт. берут размер опухоли в 20 мм как пороговый. Количество опухолевых узлов, как правило, существенно не влияет на тактику лечения. Только K. Borch и соавт. [7] и D. Crosby и соавт. [8] обращают внимание на то, что если количество узлов больше пяти, необходимо выполнять антрумэктомию. В некоторых же работах указывается на отсутствие необходимости удаления всех узлов, если их много, как фактора улучшения прогноза. Уровень гастрина при выборе тактики хирургического лечения учитывается только в рекомендациях NCCN, но при этом он является первым показателем при дифференцировке больных, и только после определения уровня гастрина идет размер опухоли.
Отдельно хотелось бы остановится на лечении мелко- и крупноклеточного рака желудка. Формально объединенные в одну группу G III с высокодифференциро-ванными нейроэндокринными карциномами эти образования отличаются принципиально другим, наиболее неблагоприятным прогнозом и абсолютно другим подходом к лечению.
Четко выработанного подхода к лечению больных мелкоклеточным раком желудка на сегодняшний день не существует. Это связано прежде всего с тем, что это крайне редко встречающаяся нозология. Оперативное и/или химиотерапевтическое лечение — наиболее часто встречающийся подход к таким пациентам. Ввиду сходства клинических и биологических характеристик мелкоклеточного рака легкого и желудка, некоторые авторы предлагают использовать одинаковые химиоте-рапевтические схемы у данной группы пациентов. Хирургический метод занимает важное место в лечении больных не только с локализованными стадиями, но и с отдаленными метастазами. Однако результаты такого лечения остаются неудовлетворительными. Необходимо еще раз отметить, что на сегодняшний день не существует четко определенных подходов к лечению такой группы пациентов и данный вопрос определенно нуждается в более глубоком изучении.
В заключение хотелось бы отметить, что увеличение заболеваемости и более глубокое понимание механизмов и закономерностей развития нейроэндокринных новообразований желудка ставит перед клиницистами новые задачи по определению тактики лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Перфильев И.Б., Кувшинов Ю.П., Унгиадзе Г.В., Малихова О.А., Поддубный Б.К., Делекторская В.В. и др. Междисциплинарный подход в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей желудка. В кн.: Материалы XVIIРоссийско-Японского симпозиума: «Воспоминание о будущем эндоскопии», 19—21 февраля 2015 года, Москва. Perfil'ev I.B., Kuvshinov U.P., Ungiadze G.V., Malichova O.A., Poddub-nyy B.K., Delektorskaya V.V. et al. Multidisciplinary approach in diagnostics and treatment of neuroendocrine tumours of stomach. In: Proceedings ofXVII Russian-Japanese Symposium: Memory of the Future of Endoscopy. Moscow, February 19—21, 2015. (in Russian)
2. Oberg K. Management of neuroendocrine tumours. Ann. Oncol. 2004; 15 (Suppl 4): 293—8.
3. Delle Fave G., Kwekkeboom D.J., Van Cutsem E., Rindi G. ENETS consensus guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology. 2012; 95: 74—87.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) NCCN.org
5. Merola E., Sbrozzi-Vanni A., Panzuto F. et al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate. Neuroendocrinology. 2012; 95(3): 207—13.
6. Basuroy R., Srirajaskanthan R., Prachalias A. Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 39(10): 1071—84.
7. Borch K., Ahren B., Ahlman H. et al. Gastric carcinoids biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann. Surg. 2005; 242: 64—73.
8. Crosby D.A., Donohoe C .L., Fitzgerald L., Muldoon C., Hayes B., O'Toole D., Reynolds J.V. Gastric neuroendocrine tumours. Dig. Surg. 2012; 29: 331—48.
9. Ahlman H., Kolby L., Lundell L., Olbe L., Wängberg B., Granérus G. et al. Clinical management of gastric carcinoid tumors. Digestion. 1994; 55 (Suppl. 3): 77—85.
10. Schindl M., Kaserer K., Niederle B. Treatment of gastric neuroendocrine tumors: necessity of a type-adapted treatment. Arch. Surg. 2001; 136: 49—54.
11. Campana D., Nori F., Pezzilli R., Piscitelli L., Santini D., Brocchi E. et al. Gastric endocrine tumors type I: treatment with long-acting somatostatin analogs. Endocr. Relat. Cancer. 2008;1 5: 337—42.
12. Jianu C.S., Fossmark R., Syversen U., Hauso O., Fykse V., Waldum H.L. Five-year follow-up of patients treated for 1 year with octreotide long-acting release for enterochromaffin-like cell carcinoids. Scand. J. Gastroenterol. 2011; 46: 456—63.
13. Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E. et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012; 61: 6—32.
14. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann. Oncol. 2001; 12 (Suppl 2): S111—14.
15. Kvols L.K., Buck M. Chemotherapy of metastatic carcinoid and islet cell tumors. Am. J. Med. 1987; 82: 77—83.
16. Christopoulos C., Papavassiliou E. Gastric neuroendocrine tumors: biology and menegement. Ann. Gastroenterol. 2005; 18(2): 127—40.
17. Oberg K. Management of neuroendocrine tumors: current and future therapies. Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2011; 6(1): 49—62.
18. Arai K., Matsuda M. Gastric small-cell carcinoma in Japan: a case report and review of the literature. Am. J. Clin. Oncol. 1998; 21(5): 458—61.
19. Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M., Negoro S., Sugiura T., Yokoyama A. et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 85—91.
20. Okita Tsuda N., Kato K., Takahari D., Hirashima Y., Nakajima T.E., Mat-subara J. et al. Neuroendocrine tumors of the stomach: chemotherapy with cisplatin plus irinotecan is effective for gastric poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma. Gastric Cancer. 2011; 14: 161—5.
21. Nilsson O., van Cutsem E., Delle Fave G., Yao J.C., Pavel M.E., McNicol
A.M. et al. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic). Neuroendocrinology. 2006; 84(3): 212—5.
22. Arnold R. Medical treatment of metastasizing carcinoid tumors. World J. Surg. 1996; 20: 203—7.
23. Kölby L., Bernhardt P., Sward C., Johanson V., Ahlman H., Forssell-Aronsson E. et al. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume. Reg. Pept. 1991, 120: 269—73.
24. Modlin I.M., Moss S.F., Oberg K., Padbury R., Hicks R.J., Gustafsson
B.I. et al. Gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumours: current diagnosis and management. Med. J. Aust. 2010; 193: 46—52.
25. Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., Klose K.-J., Barth P., Wied M. et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J. Clin. Oncol. 2009; 27(28): 4656—63.
26. Jensen R.T., Berna M.J., Bingham D.B., Norton J.A. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer. 2008; 113(7, Suppl.): 1807—43.
27. Castellano D., Bajetta E., Panneerselvam A., Saletan S., Kocha W., O'Dorisio T. et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable in patients with colorectal neuroendocrine tumors: A Subgroup Analysis of the Phase III RADIANT-2 Study. Oncologist. 2013; 18(1): 46—53.
Поступила 17.11.15 Принята к печати 10.12.15
