CC BY
51
© Л. В. Фоміна, Г. О. Бондарчук УДК 616. 1/. 4:611-018. 5:615. 454. 2 Л. В. Фоміна, Г. О. Бондарчук
СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ ВНУТРІШНІХ ОРГАНІВ ПІД ВПЛИВОМ ДІЇ ЦИКЛОФОСФАМІДУ
Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова (м. Вінниця)
Дана робота є фрагментом НДР «Морфогенез и патоморфоз захворювань шлунково-кишкового тракту, сечостатевої, нейроендокринної та імунної систем», № держ. реєстрації 011111010551.
За останні півсторіччя онкозахворюваність у світі зросла майже на 50%. В Україні майже кожен 50 мешканець страждає на онкозахворювання, більше 850 тис. пацієнтів знаходяться на обліку. Онкологічні захворювання є другою за частотою причиною смерті, а також однією з основних причин інваліді-зації українського населення. У двох третинах випадків онкопатологія вперше виявляється у третій -четвертій стадіях захворювання [17]. Патологія, що зайшла так далеко потребує системного полікомпо-нентного лікування. Хіміотерапія є одним з найбільш поширених методів, що присутній у більшості схем лікування онкохворих [1, 11, 13, 14].
Найбільш чутливими мішенями до дії хіміотерапевтичних засобів є синтетична фаза мітотичного циклу клітини та межа переходу із пресинтетичної в синтетичну фазу. Найменш чутливою до хіміопрепаратів клітина стає у фазі мітотичного спокою. Таким чином, пошкодження швидкопроліферуючих тканин формує перелік найбільш частих та виражених ускладнень хіміотерапії, що, в свою чергу, може диктувати зменшення дозування або відмову від заздалегідь ефективних схем лікування. Тому при удосконаленні цього методу лікування обов’язково враховують як збільшення впливу на пухлинні клітини так і зниження пошкоджуючої дії цитостатичних засобів на нормальні тканини.
Циклофосфамід успішно застосовується як самостійно, так і в багаточисельних стандартних схемах лікування онкологічної патології [4, 8, 22]. Не менш ефективно циклофосфамід застосовують і у лікуванні непухлинних патологій, як, зокрема, іму-нодепресивний засіб та для пригнічення впливу відторгнення трансплантату [15, 22, 31, 36]. Також циклофосфамід використовують для моделювання побічної дії в експерименті [26].
Висока ефективність циклофосфаміду пояснюється комплексним впливом препарату на організм. Виділяють цитотоксичну, цитостатичну, імунодепре-сивну дії. Цитотоксична дія проявляється порушенням ядер клітин, що ростуть і діляться, пригніченням мітотичної активності. У клітинах пухлини виникають дегенеративні та дистрофічні зміни, що призводять до загибелі клітин та лізису. На місці пухлинних
елементів, що загинули, та навколо зони некрозу розростається сполучна тканина [24]. Цитостатична дія проявляється затримкою поділу та росту клітин, завдяки порушенню синтезу ДНК. Імунодепресивна дія виражається у пригніченні продукції антитіл та імунної відповіді [1].
За принципом дії циклофосфамід відносять до алкілувальних сполук [11], механізм дії яких пов’язаний утворенням поперечних зв’язків з азотистими основами ДНК. Важливим є те, що цей ефект не залежить від періоду клітинного циклу [29]. Водночас циклофосфамід порушує енергетичний обмін клітини. Порушення внутрішньої та зовнішньої мітохондріальних мембран, виявлене як мікроскопічно так і ультроструктурно, є одним з найбільш ранніх морфологічних проявів токсичної дії циклофосфаміду [30].
Циклофосфамід є транспортною формою, котра набуває біологічної активності в організмі після перетворення у генотоксичні метаболіти. Біо-трансформується препарат у різних тканинах організму, переважно у крові та печінці [7, 32, 33]. Біо-доступність циклофосфаміду при пероральному і внутрішньовенному введенні не відрізняється і сягає 90-96%. Алкілувальні агенти накопичуються в актив-нопроліферуючих нормальних тканинах (кістковий мозок, печінка, епітелій травної трубки, селезінка) та у пухлині. Виводиться циклофосфамід та його метаболіти нирками, через слинні, шкірні залози та жовч [37, 39].
Вираженість та частота токсичних ефектів циклофосфаміду залежать від тривалості лікування та індивідуальних особливостей організму. При цьому токсичні прояви можуть суттєво випереджувати терапевтичну дію, що має повільний розвиток [34].
Частота виникнення гастроінтестінальної токсичності при застосуванні циклофосфаміду сягає 90% [13]. Клінічно проявляється нудота, блювота, анорексія, стоматит, діарея, болісні відчуття у ділянці черевної порожнини, шлунково-кишкові кровотечі, геморагічний коліт. Важкість ускладнення має дозозалежний характер. При застосуванні високих доз циклофосфаміду характерне виникнення відстроченої нудоти та блювання, що пояснюється ресинтезом метаболіту 814-38, який завдяки своїм ци-тостатичним здатностям, пошкоджує епітелій тонкої кишки та викликає пізню діарею. Диспепсичні прояви обумовлені прямою токсичною дією цитостатика
безпосередньо на одну з найбільш активнопроліфе-руючих тканин - епітелій тонкої кишки [16]. Структурні зміни (атрофія, виразки, ерозії) обумовлюють приєднання бактеріальних та грибкових інфекцій, підвищення висіюваності стафілококів та лактозо-негативних ентеробактерій, тобто збільшення вмісту умовно-патогенних мікроорганізмів, зниження показників адгезії стафілококів, зміну чутливості до антибіотикотерапії [28]. Ці процеси призводять до виникнення супутньої патології травної системи, порушення балансу між абсорбцією травних речовин, солей жовчних кислот, секрету підшлункової залози, реабсорбцією електролітів та води. Досліджені деякі морфологічні прояви ураження тонкої кишки: розширення інтерстиційних просторів у всіх оболонках тонкої кишки, лімфатичних капілярів та судин, що морфологічно підтверджує порушення лімфовідтоку, зменшення кількості Пейрових бляшок, зміна кількості лейкоцитів та показників мікро-циркуляції, що більше виражені у власній пластинці слизової оболонки тонкої кишки, ніж у підслизовій та м’язовій оболонках, порушення щіткової кайомки та десквамації епітелію виявляються у товстій та тонкій кишці [6]. Враховуючи частоту та важкість ураження травної трубки перед початком хіміотерапії рекомендовано обстеження органів ШКТ та відстрочка лікування цитостатиками при виявленні ерозивно-виразкового ураження слизової оболонки травної трубки [4].
За різними джерелами частота гепатотоксич-ності циклофосфаміду, що проявляється ураженням структури та метаболізму печінки, сягає від 14,3 до 100%, що пояснюється різними методиками та критеріями встановлення [19]. Значно порушується антигіпоксична, білковоутворююча та антитоксична функції печінки, зменшується маса печінки. Зміні структури тканини печінки під впливом циклофосфаміду приділено багато уваги дослідників. Виявлені такі морфологічні прояви токсичного ураження печінки цитостатиком: значні зміни у мітохондріях та мембранах ендоплазматичного ретикулума, геморагічні, фіброзні, атрофічні, некротичні зміни, пошкодження мембранних структур гепатоцитів, мілко - та середньокраплинна жирова дистрофія гепатоцитів, мілковогнищеві некрози гепатоцитів переважно у періпортальній зоні, мононуклеарна клітинна інфільтрація, порушення кровообігу, гі-перхромя ядер, розширення синусоїдів, обтурація синусоїдних капілярів клітинами Купфера та лімфоцитами, яка більше виражена у періпортальній зоні. Ці зміни носять досить стійкий та дозозалежний характер [35].
Щодо ураження інших органів, відомі такі ниркові ускладнення як нефропатія, некроз ниркових ка-нальців. Слід відмітити незначну частоту таких уражень. Ураження сечовидільних шляхів проявляються циститом, карциномою сечового міхура, уретритом, фіброзом та атипією клітин сечового міхура, з гематурією та кровотечею сечового міхура. Можливий розвиток пухлин сечовидільних шляхів [40].
У 24% випадків застосування циклофосфаміду діагностується патологія легень у вигляді інтерсти-ційного пневмоніту, що носить стійкий характер. Легеневий фіброз має відстрочений характер. Токсичний ефект на епітеліальні тканини легень оказують метаболіти циклофосфаміду.
У 12% пацієнтів, яким застосовували високо-дозну терапію циклофосфамідом, реєструються прояви кардіотоксичності - серцебиття, серцева недостатність, геморагічний міоперикардит [20]. Ендотеліальні ушкодження можуть призводити навіть до фатальних випадків. Морфологічними підтвердженнями кардіотоксичності являються зниження маси серця (на 11%), розвиток контрактурних пошкоджень кардіоміоцитів, зменшення діаметру кардіоміоцитів (на 14%), ультраструктурно спостерігається помірно виражений лізис міофібріл, деструкція мітохондрій з утворенням мієліноподібних залишкових тілець, інвагінації ядерної оболонки та транслокації у субсарколемальну зону розширення везикул гранулярної та гранулярної саркоплазма-тичної сітки [10, 20]
Імунотоксичніність циклофосфаміду проявляється гальмуванням утворення антитіл, мієлоде-пресією, апоптозом у клітинах тимусу. Відносно мало пригнічується тромбоцитопоез. Вивченню цієї токсичної дії приділена достатньо велика увага дослідників та досягнуто значних успіхів у подоланні наслідків токсичного ефекту [16, 18, 27].
Зміни репродуктивної функції мають зворотний характер та проявляються аспермією, азооспермі-єю та загибеллю сперматозоїдів у чоловіків та аменореєю, порушенням менструального циклу, пригнічення функції яєчників у жінок [9].
Більшість з відомих на сьогоднішній день засобів для усунення, профілактики та зменшення побічної дії з боку травної трубки мають симптоматичну направленість але не усувають причину.
Для корекції мукозитів застосовують гормонпо-хідні, протизапальні, в’яжучі, калоформуючі засоби, пом’якшуючи калові маси та інші. Для профілактики та лікування токсичних ентеропатій - п-тірозол, ас-корбіген тощо. У клінічну практику увійшли препарати, що попереджують пошкодження нормальних тканин травної трубки - апрепитант, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, тризтилперазин, ди-карбомін, ліпін, аміфосфін, кислоту ферулову, оме-празол, полісахариди мать-і-мачехи звичайної, аіру болотного та ехінацеї пурпурної [4, 6, 11, 26, 29, 38].
Бензофурокаїн - давно відомий препарат широкого спектру дії, що пригнічує синтез простагландинів, має антибрадікінінову дію. Поєднання у ньому антиоксидантного, місцевоанастезуючого, аналь-гетичного, протизапального, судинорозширюючого, активуючого нуклеїновий та енергетичний обмін клітини, коронаророзширюючого, інгібуючого споживання кисню міокардом, антиагрегантний, стимулюючий вплив на мікроциркуляцію, імунні та репара-тивні процеси та інших якостей дає можливість його застосування для корегування багатьох патологій та симптомів у ряді країн [5, 25]. Перевагою перед
традиційними ненаркотичними анальгетиками бен-зофурокаїну є відсутність ульцерогенності, нефро-токсичності та дистрофогенного впливу на міокард [23]. Бензофурокаїн добре переноситься: не впливає на показники гемодинаміки, не змінює біохімічні показники крові та сечі, не порушує гістологічну структуру внутрішніх органів, не пошкоджує шкіру та м’язи, не має тератогенної та ембріотоксичної дії [5]. Відома анальгетична дія бензофурокаїну при больовому синдромі різного ґенезу: стенокардії, інфаркті міокарду, панкреатиті, перитоніті, гострому плевриті, плевропневмонії, нирковій та печінковій коліці, після стоматологічних операцій, при захворюваннях та травмах периферійної нервової системи, артропатіях обмінного походження, опіковій хворобі, злоякісних новоутвореннях, холодовій травмі, інфільтраційній анестезії [2, 5, 25].
Відомий вплив бензофурокаїну на регенераторні процеси, стимулює репаративні процеси при інфаркті міокарда, сприяє більш ранній епітелізації в опіковій рані, стимулює репаративні процеси у шлунково-кишковому тракті, відновлює залозову будові шлунка (завдяки активізації ранньої регенерації мікроциркуляторного русла у зоні дефекту шляхом збільшення кількості функціонуючих капілярів), стимулює репаративний остеогенез [12]. Відновлює слизову оболонку кишки у зоні анастомозу при накладенні кишкового шву в умовах перитоніту на тлі гострої кишкової непрохідності, (збільшуючи активність клітин генеративного ряду кишкових крипт, покращуючи мікроциркуляцію) [3]. Бензофурокаїн сприяє загоєнню ран, покращуючи процеси трофіки, підвищуючи вміст РНК, глікозаміногліканів та лужної фосфатази в раньовому регенераті, які позитивно впливають на перебіг біохімічних реакцій ранового процесу [12]. Бензофурокаїн активує регенераторні процеси в печінці та легенях. Механізм стимулюючої дії бензофурокаїну на регенерацію тканин перш за все пов’язаний з позитивним впливом на клітинну фазу запальної стадії регенерації, що проявляється підвищенням фагоцитарної активності нейтрофілів та прискоренням проліферативних процесів у ранах. Цьому сприяє здатність бензофурокаїну стимулювати мікрогемоциркуляцію шляхом збільшення
кількості функціонуючих капілярів та покращення реологічних властивостей крові [12]. Застосування бензофурокаїну сприяє збільшенню функціональної активності ядер нейтрофільних лейкоцитів та епітеліальних клітин.
Бензофурокаїн має здатність пригнічувати інтенсивність деяких імунних процесів, індукованих ад’ювантним артритом. Препарат покращує показники центральної гемодинаміки при термічній травмі завдяки збільшенню числа функціонуючих капілярів.
Заключения. Проблема токсичного впливу циклофосфаміду на зміни морфології органів-мішеней давно та досить активно вивчається дослідниками світу та зокрема нашої країни. Добре вивчені морфологічні зміни тканин печінки, легень, серця, сечовидільної та статевої систем. На клітинному рівні досліджені зміни гемопоезу та імунної системи. Але зустрічаються лише поодинокі роботи, присвячені вивченню структурних змін тонкої кишки під впливом циклофосфаміду. Ці роботи не висвітлюють повної картини токсичних змін тому, що не вивчалися зміни структури на багатьох з важливих для динаміки патології термінах. Не приділена увага вивченню зміни проліферативної активності на близьких та віддалених термінах. У літературі є достатньо інформації про зміни кількості сполучної ткани в органах під впливом циклофосфаміду, але не знайдено даних про вплив цитостатика на формування та розвиток фіброзних та склеротичних змін в стінці тонкої кишки.
Давно відомі властивості бензофурокаїну прискорювати відновлення тканин травної трубки. Але існують лише поодинокі роботи, що розглядають ці питання на мікроскопічному рівні. Не вивчалися зміни морфології тонкої кишки, що ушкоджена дією циклофосфаміду, після корекції їх бензофурокаїном. Здатність бензофурокаїну стимулювати репаратив-ну регенерацію слугувала основою для вибору цього препарату у якості можливого коректора токсичної дії циклофосфаміду та вивчити зміни проліферативної активності тканин тонкої кишки під впливом комбінації циклофосфаміду з бензофурокаїном в динаміці.
Список літератури
1. Бабак О. Я. Клінічна фармакологія / О. Я. Бабак, О. М. Біловол, І. С. Чекман. - Київ: Медицина, 2008. - 768 С.
2. Белозеров А. В. К вопросу лечения кожних ран / А. В. Белозеров // Матеріали наук. -практ. конф., присвяченої 80-річчю від дня народження проф О. О. Столярчука «Фенікаберан (вінбарон) і бензофурокаїн: нові підходи до фармакотерапії запальних та ішемічних процесів» / Винница, 1999. - С. 12.
3. Вільцанюк А. А. Вплив бензофурокаїну на регенерацію тканини в зоні анастомозу накладеного в умовах перитоніту /
А. А. Вільцанюк, В. Г. Середин, В. В. Биктіміров // Матеріали науково-практичної конференції присвяченої 80-річчю від дня народження проф О. О. Столярчука «Фенікаберан (вінбарон) і бензофурокаїн: нові підходи до фармакотерапії запальних та ішемічних процесів» / Винница, 1999. - С. 7.
4. Гайдамака Е. В. Профилактика и лечение интерстициальных поражений слизистой оболочки желедочно-кишечного тракта у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию: дисс. ... кандидата мед. наук: 14. 00. 14 / Е. В. Гайдамака. - М., 2009. - 139 С.
5. Галенко-Ярошевский П. А. О местноанастезирующих свойствах бензофурокаина в эксперименте / П. А. Галенко-Яро-шевский / Симпозиум - совещание «Эксперементальное и клиническое изучение бензофурокаина». Тез. докл. / Винница, 1990. - С. 10.
6. Гершанович М. Л. Коррекция желудочно-кишечных осложнений в химиотерапии / М. Л. Гершанович // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции 29 ноября - 1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, г. Санкт-Петербург. - www. rosoncoweb. ru
7. Кашуро В. А. Система глутатиона и перекисное окисление липидов в патогенезеострых тяжелых интоксикаций цикло-фосфаном: дисс. . . . кандидата мед. наук: 14. 00. 20, 03. 00. 04 / В. А. Кашуро. - Воен. мед. акад., СПб., 2003. - 209 С.
8. Клименко В. И. Эффективность и токсичность флудары, комбинации флудары и циклофосфамида у больных хроническим лимфолейкозом. Результаты многоцентрового исследования // В. И. Клименко, И. А. Крячок, В. Г. Бабешко [и др.] // Український медичний часопис. - 2005. - № 1 (45) I/II. - С. 98-105.
9. Кукес В. Г. Клиническая фармакология / гл. ред. В. Г. Кукес. - М., «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - 1052 С.
10. Лушникова E. Л. Численность кардиомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью - циклофосфана и тритерпеноидов / E. Л. Лушникова, Т. Г. Толстикова, Л. М. Непомнящих [и др.] // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 144, № 9. - С. 331 - 337.
11. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Изд. Пятнадцатое переработанное, исправленное, дополненное / М. Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2005. - 1200 С.
12. . Орностай В. В. Eкспеpементaльне обгрунтування використання бензофурокаїну в якості стимулятора регенераторних процесів / В. В. Орностай // Матеріали науково-практичної конференції писвяченої 80-річчю від дня народження проф. О. О. Столярчука «Фенікаберан (вінбарон) і бензофурокаїн: нові підходи до фармакотерапії запальних та ішемічних процесів» / Винница, 1999. - С. 11.
13. Переводчикова Н. И. Руководство по полихимиотерапии опухолевых заболеваний: 2-е издание дополненное и пере-работаное / Ред. Н. И. Переводчикова. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704 С.
14. Поддубная И. В. Достижения современной химиотерапии // И. В. Поддубная / Современная онкология. - 2003. - Т. 5, № 2. - С. 49-58.
15. Попова E. Н. Идиопатический фиброзирующий альвеолит и хронические идиопатические интерстициальные пневмонии: современные аспекты диагностики и лечения / E. Н. Попова, Л. В. Козловская, В. В. Фомин, Б. М. Корнев // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 4. - (Электронный ресурс).
16. Птушкин В. В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных с лимфомами / В. В. Птушкин // Практическая онкология. - 2005. - Т. 5, № 3. - С. 223-230.
17. Рак в Україні 2007-2008. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень національного канцер-реєстру України № 10 / [З. П. Федоренко та ін.]; під ред. I. Д. Щепотіна; Національний інститут раку. - Київ: Мерк Сероно, 2009. - 104 С.
18. Сакаева Д. Д. Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей: Предупреждение и коррекция осложнений: автореф. дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук: спец. 14. 00. 25 «Фармакология, клиническая фармакология», 14. 00. 14 «Онкология» // Дина Дамировна Сакаева. - Уфа, 2004. - 43 С.
19. Саратиков A. C. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы / А. С. Сарати-ков, A. B. Ратькин, В. Н. Фролов [и др.] // Бюллетень Сибирской медицины. - 2004. - № 1. - С. 52-5б.
20. Свиридов E. А. Ультраструктурный и морфометрический анализ кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов: дисс. на соискание ученой степени канд. биол. наук: спец. 03. 00. 25 «Гистология, цитология, клеточная биология» / E. А. Свиридов. - Новосибирск, 2008. - 143 С.
21. Стадник E. А. Сравнение эффективности режимов химиотерапии флюдарабин+циклофосфан и флюдарабин+цикпоф осфан+ритуксимаб, оценка факторов прогноза при этих режимах у больных хроническим лимфолейкозом: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук: спец. 14. 00. 29 «Гематология и переливание крови» / E. А. Стадник. - С. -Пб., 2009. - 20 С.
22. Стадник E. А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе / E. А. Стадник, E. А. Никитин, Ю. А. Алексеева [и соавт.] / Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, Прил. 3. - С. 41-52.
23. Степанюк Г. И. Противовоспалительные, анальгетические и вазоактивные свойства производных бензофурокаина: автореф. дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук: спец. 14. 00. 25 «Фармакология» / Степанюк Георгий Иванович. - К., 1989. - 40 С.
24. Стручков В. А. Природа первичных повреждений хроматина опухолевых клеток алкилирующими агентами и их роль в цитотоксическом эффекте / В. А. Стручков // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. -Черноголовка, 1980. - Вып. 1. - С. 122-12б.
25. Томашевський А. В. Eкспеpиментaльне обгрунтування використання бензофурокаїну при відмороженні / А. В. Тома-шевський, Г. I. Степанюк, В. Т. Рауцкієне // Медицина сегодня и завтра. - 2004. - № 4. - С. бб-б9.
26. Шепелева В. В. Фармакологическое исследование ряда гистопротекторов растительного происхождения для профилактики и лечения осложнений химиотерапии: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. биол. наук: спец. 14. 00. 25 «Фармакология, клиническая фармакология» / В. В. Шепелева - Санкт-Петербург, 2009. - 22 С.
27. Черепанова В. В. Диагностика и коррекция осложнений современной программной химиотерапии острых лейкозов: автореф. дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук: спец. 14. 00. 29 «Гематология и переливание крови» /
В. В. Черепанова. - М., 2004. - 43 c.
28. Шитов Л. Н. Влияние цитостатиков на биологические свойства условно-патогенных бактерий микрофлоры кишечника в эксперименте: дисс. . . . кандидата биол. наук: 03. 02. 03 / Шитов Леонид Николаевич. - М., 2010. - 1бб С.
29. Чу Э. Химиотерапия злокачественных новообразований / Э. Чу, В. Де Вита-младший. - М.: Практика, 2008. - 448 С.
30. AjitS. Ultrastructural changesof sarcoma-180 cells after treatmentwith cisdichlorodiamine pestium (П) in vivo and in vitro /
S. Ajit// Ind. J. ExP. Biol. - 197б - Vol. 14, № 4. - P. 383-390.
31. Ardizzoni А. Standard Versus Intensified Chemotherapy With Granulocyte Colony-Stimulating Factor Supportin Small-Cell Lung Cancer: A Prospective European Organization for Research and Treatmentof Cancer-Lung Cancer Group Phase III Trial / А. Ardizzoni, V. C. G. Tjan-Heijnen, P. E. Postmus [etal.] // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - Р 3947-3955.
32. Juma F. D. Firstpass hepatic metaboHsm of cyclophosphamide / F. D. Juma, H. J. Rogers [etal.] // Brit. J. Clin. Pharmacol. -1979. - Vol. 7. - P. 422.
33. Kanekal S. Metabolism of cyclophosphamide by lipoxygenases / S. Kanekal, J. P. Kehrer // Drug Metab. Dispos. - 1994. -№ 1. - P. 74-78.
34. Kuster W. Early and late complications of chemotherapy of solid tumors / W. Kuster, H. Wilke // MMW Fortschr. Med. - 2004. -Vol. 146, № 31-32. - P. 19-22.
35. Milford D. V. Reversible hepatic dysfunction in association with cyclophosphamide therapy / D. V. Milford, N. Butler, R. Clarke,
J. Vaid // European Journal of Pediatrics. - 1995. - V. 154, № 5. - P. 411-2.
36. Radis C. D. Effects of cyclophosphamide on the developmentof malignancy and on long-term survival of patients with
rheumatoid arthritis. A 20-year followup study / C. D. Radis, L. E. Kahl, G. L. Baker [etal.] // Arthritis & Rheumatism. - 1995. -V. 38, № 8. - P. 1120-7.
37. Ramu K. Acrolein mercapturates: synthesis, characterization, and assessmentof their role in the bladder toxicity of cyclophosphamide / K. Ramu, L. H. Fraiser, B. Mamiya [etal.] // Chem. Res. Toxicol. - 1995. - № 4. - P 515-524.
38. Rubenstein E. B. Clinical practice guidelines for the prevention and treatmentof cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis / E. B. Rubenstein, D. E. Peterson, M. Schubert[etal.] // Cancer. - 2004. - V. 100. - P 2026-46.
39. Sladek N. E. Metabolism and pharmacokinetic behavior of cyclophosphamide and related oxazaphosphorines / N. E. Sladek // In «Anticancer Drugs Reactive Metabolism and Drug Interactions», Pergamon Press, Tarrytown, N. Y - 1994. - P. 79-156.
40. Talar-Williams C. Cyclophosphamide-induced cystitis and bladder cancer in patients with Wegener granulomatosis / C. Talar-Williams, Y M. Hijazi, M. M. Walther [etal.] // Annals of Internal Medicine. - 1996. - V. 124, № 5. - P 477-84.
УДК б1б. 1/. 4:б11-018. 5:б15. 454. 2
СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ ВНУТРІШНІХ ОРГАНІВ ПІД ВПЛИВОМ ДІЇ ЦИКЛОФОСФАМІДУ
Фоміна Л. В., Бондарчук Г. О.
Резюме. В роботі відображений сучасний стан проблеми токсичного впливу циклофосфаміду на морфологію та мітотичну активність клітин стінки тонкої кишки. Розкриті сучасні уявлення щодо попередження та зменшення змін тонкої кишки, що виникають під впливом циклофосфаміду. У якості протектора тканин тонкої кишки запропонований бензофурокаїн.
Ключові слова: морфологія, циклофосфаміду, бензофурокаїн.
УДК: 616. 1/. 4:611-018. 5:615. 454. 2
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЦИКЛОФОСФАМИДА
Резюме. В работе освещается современное положение проблемы токсического влияния цикло-фосфамида на морфологию и митотическую активность клеток стенки тонкой кишки. Раскрыты современные представления о предупреждении и уменьшении изменений тонкой кишки, возникающих под. действием циклофосфамида. В качестве протектора тканей тонкой кишки предложен бензофурокаин.
Ключевые слова: морфология, циклофосфамид, бензофурокаин.
UDC б1б. 1/. 4:б11-018. 5:б15. 454. 2
Modern Views On The Morphological Changes Of Internal Organs Under The Influence Of Cyclophosfamid
Summary. The work reports the modern state of the problem of cyclophosphamide toxic effects on morphology and mitotic activity of the cells of small intestine walls. Disclosed modern ideas on the prevention and reduction of the small intestine changes, due to action of cyclophosphamide. Benzofurocain is proposed as a protector of small intestine tissues.
Key words: morphology, cyclophosphamide, benzofurocain.
Стаття надійшла 22. 06. 2012 р.
Рецензент - проф. Дубінін С. I.
