Современные взгляды на лечение увеитов у больных спондилоартритами

Кошукова Г.Н.; Кузнецов В.А.

2019, том 22, № 1

УДК: 617.723-002:577.21+616.711-002

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЛЕЧЕНИЕ УВЕИТОВ У БОЛЬНЫХ

СПОНДИЛОАРТРИТАМИ

Кошукова Г. Н., Кузнецов В. А.

Кафедра внутренней медицины №2, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный

университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия

Для корреспонденции: Кошукова Галина Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины

№2, Медицинская академия им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: koshukova.gn@mail.ru.

For correspondence: Koshukova G.N., MD, Professor of the department of internal medicine №2, Medical Academy named after S.I.

Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: koshukova.gn@mail.ru.

Information about authors:

Koshukova G. N. https://orcid.org/0000-0002-7467-7191 Kuznetsov V. A. https://orcid.org/0000-0002-0072-2025

РЕЗЮМЕ

Спондилоартриты - группа хронических воспалительных заболеваний позвоночника, суставов, энтезисов, характеризующаяся общими клиническими, рентгенологическими и генетическими особенностями, одним из наиболее частых экстраскелетарных проявлений которых являются увеиты. В результате перенесенного увеита около 4% пациентов с анкилозирующим спондилитом имеют стойкое снижение зрения с развитием слепоты до 20% случаев. В традиционную терапию увеитов включается использование топических и системных глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов. Терапия ГКС имеет высокую эффективность. Своевременное применение болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов может быть достаточно эффективным, хотя научные данные относительно этих препаратов ограничены. Несмотря на высокую эффективность традиционной терапии, врачи сталкиваются с резистентными увеитами при ведении больных со спондилоартритами. Это послужило стимулом для исследования терапии генно-инженерными биологическими препаратами, как потенциального решения проблемы увеита у больных спондилоартритами.

Наиболее изученной группой биологических препаратов в отношении лечения увеитов у больных спондилоартритами являются ингибиторы фактора некроза опухоли-а, из которых наиболее часто применяются: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб и цертолизумаб пэгол. Указанные препараты демонстрируют высокую эффективность в предотвращении и лечении увеитов у больных спондилоартритами в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, однако эти исследования имеют ряд недостатков, среди котрых наиболее значимыми являются малые когорты исследований, нозологическая неоднородность когорт, преимущественно ретроспективный дизайн. Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности, безопасности и отдаленных результатов проводимой терапии.

Ключевые слова: спондилоартриты, анкилозирующий спондилит, увеит, лечение, генно-инженерные биологические препараты.

EVOLUTION OF UVEITIS TREATMENT APPROACHES IN PATIENTS WITH SPONDYLO-

ARTHRITIDES

Koshukova G. N., Kuznetsov V. A.

Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

Spondylarthritis is a group of chronic inflammatory diseases of the spine, joints, entheses, characterized by common clinical, radiological and genetic features, one of the most frequent extraskeletal manifestations of which are uveitis. As a result of uveitis, about 4% of patients with ankylosing spondylitis have a persistent decrease in vision with the development of blindness in up to 20% of cases. The use of topical and systemic glucocorticoids and immunosuppressive drugs has traditionally been included in traditional uveitis therapy. GKS therapy is highly effective. Timely use of disease-modifying anti-rheumatic drugs can be quite effective, although scientific data on these drugs are limited. Despite the high efficacy of traditional therapy, doctors encounter resistant uveitis when managing patients with spondyloarthritis. This served as a stimulus for the study of therapy with genetically engineered biological preparations, as a potential solution to the problem of uveitis in patients with spondyloarthritis.

The most studied group of biological drugs for the treatment of uveitis in patients with spondyloarthritis are tumor necrosis factor-а inhibitors, of which the most commonly used are infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab and certolizumab pegol. These drugs demonstrate high efficacy in the prevention and treatment of uveitis in patients with spondyloarthritis in multicenter randomized clinical trials, but these studies have several disadvantages, among which the most significant are the cohorts of studies, the nosological heterogeneity of cohorts, mainly retrospective design. Further research is needed to evaluate the efficacy, safety, and long-term outcomes of therapy.

Key words: spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, uveitis, treatment, biolog^! agents.

Спондилоартриты (СпА) - гетерогенная группа хронических воспалительных заболеваний позвоночника, суставов, энтезисов, характеризующаяся общими клиническими, рентгенологическими/ МРТ (выявленными при магнитно-резонансной томографии) и генетическими особенностями, которая включает анкилозирующий спондилит (АС), реактивный артрит (РеА), псориатический артрит (ПсА), спондилоартрит, ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и недифференцированный спондилоартрит [1], наиболее изученным из которых является АС. АС - хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит), крестцово-подвздошных сочленений (сакроилиит), периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), а в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), при котором более чем в 87,4% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 [2]. Поражения глаз из всех внесуставных проявлений АС диагностируют у 20-40% пациентов. Глазные симптомы часто могут предшествовать сакроилииту. Наиболее частые проявления - передний увеит, ирит, иридоциклит, которые в некоторых случаях могут осложняться развитием катаракты, глаукомы, перфоративной склеромаляцией. Считается, что увеит развивается только у HLA-B27 позитивных пациентов [3]. В большинстве случаев начинается остро, длится менее 3-х месяцев и склонен к рецидивированию.

Увеит - заболевание, проявляющееся воспалением радужной оболочки, цилиарной мышцы и/ или хориоидеи. В гетерогенной популяции больных со СпА заболеваемость увеитом по разным данным составляет 3.1-18.5% [4; 5].

Увеит развивается у 30-50% больных АС и является самым распространенным внескелет-ным проявлением [6]. В 90% случаев это передний односторонний увеит [5; 7]. Причем, его распространенность растет с увеличением длительности заболевание вплоть до 20 лет, затем достигает плато. Также, распространенность коррелирует с положительностью по HLA-B27 [7]. Острый уве-ит также может быть первым симптомом АС или предшествовать АС [7; 8]. Заболеваемость АС значительно возрастает среди пациентов, испытавших 1 эпизод увеита, и в дальнейшем растет после второго эпизода [8].

В сравнении, увеит поражает от 2 до 5% пациентов с ВЗК, около 7% (1.4%-25%) пациентов с ПсА и 12-37% с РеА [7; 10-12]. Риск развития увеита значительно выше (IRR = 3.46 (95% ДИ = 2.28-5.26)) у пациентов с ПсА по сравнению со здоровой популяцией [13].

Клиническая картина. Клинически увеит проявляется такими симптомами, как инъекция сосудов, боль в глазу, фотофобия, гиперлакримация,

затуманенное зрение, блефароспазм, миоз. Разрешается, как правило, в течение 2-3 месяцев [14]. При АС часто рецидивирует (50,6%), при неэффективном лечении часто (40-50%) протекает с осложнениями. Среди наиболее распространенных осложнений описаны: цистоидный макулярный отёк (около 17%), катаракта (около 28%), транзиторное повышение внутриглазного давления (16%), глаукома (12%), задние синехии (8%) [7]. 4% пациентов с АС имеют стойкое снижение зрения [15]. До 20% случаев слепоты в развитых странах возникают по причине увеита.

Терапевтический арсенал. Топические глюко-кортикостероиды (ГКС) являются препаратами первой линии для лечения увеита, однако они не эффективны при воспалении, включающем задний сегмент глаза. Другими опциями введения ГКС является субконъюнктивальное, периокулярное и интравитреальное, в т.ч. интравитреальные имплантанты. Применение системных ГКС также показано для лечения заднего увеита, особенно, если речь идет о двустороннем поражении. Более широкий спектр их применения ограничивает превалирование побочных эффектов. При недостаточной эффективности ГКС или опасности возникновения серьезных нежелательных явлений, в качестве альтернативной терапии следует рассматривать терапию цитостатиками (метотрексат (МТ), суль-фасалазин (ССЗ), азатиоприн (АЗ), микофенолата мофетил (ММФ) и др.) [16]. Это позволяет снизить дозу или полностью отменить гормональные препараты. Информация об эффективности использования этой группы препаратов в отношении лечения увеитов и предотвращения обострений ограничена небольшим количеством исследований.

Ограниченный терапевтический арсенал врача и факт того, что значительный процент пациентов остаются резистентными к традиционной терапии явились предпосылками поиска новых возможностей для достижения контроля обострений увеита у больных СпА. В качестве одного из наиболее перспективных направлений в лечении ревматических заболеваний на современном этапе рассматривается группа генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), наиболее широко среди которых в лечении СпА и ассоциированных с ними увеитов используются инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), этанерцепт (ЭТА), голимумаб (ГЛМ), цер-толизумаб пэгол (ЦЛМ) [17].

Иммуносупрессивные препараты. В одном из проспективных исследований лечения рекуррентного острого переднего идиопатического увеита МТ показал высокую эффективность в предотвращении обострений. В когорту исследования (п=19) было включено 8 НЬЛ-Б27 позитивных пациентов. В этой группе количество обострений во время ве-

дения снизилось с 2.05 до 0.21 на 100 пациенто-лет (p<0.0001). Также, все пациенты имели возможность прекратить терапию системными ГКС [18].

Ретроспективное исследование Zu Hoerste и со-авт. было проведено с целью оценки эффективности МТ и ССЗ в лечении НЪА-Б27-ассоциированных увеитов. Включено 46 пациентов: из них 16 с диагнозом АС, 10 - язвенный колит (ЯК), 20 - другие СпА. Участников разделили на 3 группы: группа МТ (n=20), группа ССЗ (n=13), группа контроля (n=13). Показатели оценивали в отправной точке исследования до назначения лечения и через 1 год проводимой терапии. При лечении МТ наблюдалось достоверное улучшение лучшей корректированной остроты зрения с 0.39 ± 0.4 до 0.18 ± 0.4 (p= 0.004), в отличие от ССЗ (p = 0.9) и группы контроля (p = 0.5). В отношении снижения частоты атак увеита оба препарата оказались эффективными. В группе МТ частота снизилась с 3.6 ± 1.9 до 0.7 ± 0.8 (p = 0.0001), в группе ССЗ - с 3.6 ± 1.9 до 1.8 ± 2.4. Частота угрожающих зрению осложнений за период ведения достоверно снизилась только в группе МТ, хотя единственным осложнением, которое поддавалось влиянию препарата, был центральный макулярный отек [19].

Инфликсимаб, Адалимумаб, Этанерцепт.

В 2010 году в исследовании долговременной эффективности ИНФ в терапии АС авторы отметили его положительное влияние на экстраартику-лярные проявления и увеит в их числе [20].

В ретроспективном исследовании Dobner B.C. и соавт. оценивалась эффективность АДА у больных неинфекционным увеитом по следующим критериям: острота зрения, частота атак, центральная толщина макулы, клеточная реакция влаги передней камеры, доза преднизолона. Группа наблюдения составила 60 человек. Из них 25 было со СпА (АС и ПсА). По локализации увеит был передний у 50 пациентов, промежуточный - у 5, панувеит - у 3. Все пациенты лечились иммуносупрессивными агентами без должного эффекта, 42% - принимали ранее биологическую терапию (ИНФ или ЭТА). Во время лечения АДА у 81.7% пациентов отмечено улучшение по >1 критерию (Из них 40.8% по всем критериям). У 18.3% не было отмечено улучшения. Ухудшение по какому-либо критерию не встречалось ни в одном случае. Из 39 пациентов, которые принимали ГКС, снижение дозы было достигнуто у 28 (71.8%), 8 (20.5%) были стабильно на низких дозах (<7.5 мг), но у 3 (7.7%) была необходимость увеличить дозу, преимущественно из-за суставного воспаления. Наилучший ответ на терапию наблюдался в группе СпА [21].

Опубликовано проспективное исследование АДА в лечении неинфекционного рефрактерного увеита Diaz-Llopis, M. и соавт. Когорта состояла из 131 пациента. Из них 2 с HLA-B27 позитивным уве-

итом, 7 с АС и 1 с ПсА. Период ведения составил 6 месяцев. С отправной точки до последнего визита медиана воспаления передней камеры снизилась с 1.51 до 0.25 (p<0.001). Медиана воспаления стекловидного тела снизилась с 1.03 до 0.14 (p<0.001). Острота зрения по шкале logMAR улучшилась с +0.39±0.44 до +0.26±0.39 (p<0.001). Средняя толщина макулы снизилась с 296 микрон до 240 микрон (p<0.01). Также, пациенты имели возможность снизить дозу иммуносупрессивных агентов во время лечения АДА. Доза ГКС снизилась с 0.74 до 0.2 мг/ кг/д (p<0.001) [22].

В ретроспективном исследовании Годзенко А.А. и соавт. оценивался превентивный эффект ингибиторов фактора некроза опухоли а (иФНО-а) (ИНФ, АДА, ЭТА) в отношении увеитов у больных АС. Когорта исследования включала 48 пациентов. Медиана терапии иФНО - 3 года. Медиана числа обострений увеита в период до назначения ГИБП составила 1 атаку в год после назначения ГИБП - 0 атак в год (p=0.0007). У 40% пациентов за период лечения ГИБП не было обострений увеита. Достоверных различий между разными иФНО не определено [23].

В исследовании Denderen и соавт. АДА показал высокую эффективность в снижении частоты рецидивов увеита у больных АС при терапии в течение 2 лет. В исследование было включено 77 пациентов. Исходное общее количество атак уве-ита в год, предшествующий началу терапии АДА, составляло 68 атак на 100 пациенто-лет, в то время, как во время проводимого лечения отмечено снижение до 14 атак на 100 пациенто-лет (уменьшение на 80%). Абсолютное количество пациентов с атаками увеита снизилось на 62% (p=0.0001). Среди 26 пациентов с увеитом в течение года медиана количества атак снизилась на 72% (с 2 до 0,56 атак в год; p=0.0001) в течение 12 месяцев лечения АДА, общее количество обострений снизилось на 84%. Эффективность распространялась также на пациентов с хроническим увеитом [7].

Wendling, D. и соавт. в своей работе сравнили риски дебюта увеита у больных АС (n=2115) при терапии различными иФНО-а (АДА, ИНФ, ЭТА). Срок наблюдения составил 18 месяцев (6 месяцев до старта терапии и 12 месяцев - после). За год участия в исследовании 3.6% пациентов испытали не менее одной атаки увеита. Наибольшая длительность до дебюта отмечалась в группе пациентов, проводивших лечение АДА, наименьшая - группе пациентов, проводивших лечение ЭТА, хотя эта разница не достигла статистической достоверности. Количество пациентов с дебютом увеита в период наблюдения распределилось следующим образом: группа АДА - 2.4%, ИНФ - 3.2%, ЭТА - 4.5%. Отношение рисков развития увеита в группе ЭТА

по сравнению с АДА было 1.91, ИНФ относительно АДА - 1.35, ЭТА относительно ИНФ - 1.42 [24].

Lian F и соавт. в своем исследовании сравнивали эффективность лечения СпА-ассоциированных увеитов иФНО-а (ИНФ, АДА, ЭТА) в виде монотерапии, комбинации иФНО-а с МТ и монотерапией МТ. Для оценки эффективности терапии на 0 и 24 неделе регистрировались следующие показатели: воспаление передней и задней камер, центральная толщина макулы, удельный вес больных с улучшением остроты зрения и обострениями. Монотерапия МТ оказалась неэффективна по всем показателям. ЭТА был менее эффективен в предотвращении обострений в сравнении с АДА (p<0.05) и ИНФ (p>0.05). Комбинация ЭТА и МТ улучшала терапевтический эффект ЭТА, который был наравне с монотерапией АДА и ИНФ. При проведении комбинированной терапии МТ и иФНО-а между тремя агентами (АДА, ИНФ, ЭТА) не выявлено достоверных различий [16].

Отечественные исследователи провели ретроспективный анализ частоты обострений увеитов у больных АС (n=159) при лечении различными препаратами, в том числе ГИБП. Было выявлено достоверное снижение частоты обострений в группе больных с не частыми (не более 3 в год) обострениями при лечении комбинацией нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и ССЗ, по сравнению с монотерапией НПВП (0,99±0.87 и 1,37±0,91; p=0,04). Однако положительный эффект не сохранялся в группе с частыми обострениями. Авторы отметили высокую противоре-цидивную эффективность иФНО-а (ИНФ, АДА, ЭТА), по сравнению с терапией НПВП в комбинации с болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) - ССЗ, ЦИК, МТ. Среднее число обострений в год составляло соответственно 0,6 и 2,2 (p=0.0007). У пациентов при терапии иФНО-а частота рецидивов увеита снизилась с 1,9 до 0,4 эпизодов в год (p=0.002): АДА - с 3.75 до 0.7 (p=0.04), ЭТА - с 1.2 до 0.09 (p=0.001) [25; 26].

Группой корейских ученых опубликованы результаты ретроспективного когортного исследования, в котором исследовалась эффективность иФНО-а (ИНФ, АДА, ЭТА) в предотвращении увеита у пациентов с HLA-B27 позитивным АС. Улучшением считалось снижение активности увеита на 2 положения по SUN или достижение пациентом 0 по этой классификации. В исследование было включено 143 пациента, среди которых уве-ит в анамнезе имели 97. Они были разделены на 3 группы, соответственно препарату, который они получали. Из 47 пациентов с активным увеитом на момент начала терапии иФНО-а у всех, кроме одного, отмечено улучшение. Среднее время до улучшения находилось в диапазоне 17,9-25,9 дней и не

имело достоверных различий в трех группах. Также не было различий в средней остроте зрения, оцениваемой через 1 год после старта терапии ГИБП. Из 91 пациента с увеитом в анамнезе, у 71 не отмечалось обострений во время терапии иФНО-а. Безрецидивный период в порядке от наибольшего к наименьшему отмечен у пациентов, проводивших лечение АДА, затем ИНФ, затем ЭТА. Различия не являлись статистически значимыми. Отмечено снижение частоты приема других системных агентов (НПВП, ССЗ, МТ, ГКС). Показана хорошая переносимость и высокая безопасность монотерапии и ФНО-а - от 28% до 40% пациентов не отметили нежелательных явлений [27].

В ретроспективном исследовании Vallet H. И соавт. проведено сравнение эффективности и безопасности АДА и ИНФ в лечении неинфекционного увеита. В исследование включено 160 пациентов, 10% которых в качестве основного заболевания имели СпА. Удельный вес полной ремиссии (вне зависимости от применяемого препарата) через 6 месяцев проводимого лечения составлял 26%, через 12 месяцев - 28%, через 24 месяца - 29%. Общий процент ремиссии (как полной, так и частичной) на 6, 12, 24 месяцах составлял 87%, 93%, 95% соответственно. Также наблюдалось улучшение остроты зрения на протяжении всего периода наблюдения. Медиана дозы системного преднизолона снизилась с 20 мг в отправной точке до 7 мг - на 12 месяце исследования. Достоверных различий между группами пациентов, проводивших терапию АДА и ИНФ, не было зафиксировано [28].

При сравнении эффективности АДА, ИНФ и ЭТА частота возникновения увеита в течение 2 лет с начала терапии иФНО-а была наименьшая в группе АДА и наибольшая в группе ЭТА. Статистически достоверной разницы между АДА и ИНФ не обнаружено. Риск первого эпизода увеита в группе пациентов без такового в анамнезе был значительно ниже в группах АДА и ИНФ по сравнению с группой пациентов, получавших ЭТА, однако статистическая достоверность отсутствовала [29].

MJ Kim и соавторы определили более высокую эффективность иФНО-а по сравнению с НПВП в качестве средства профилактики возникновения увеита у пациентов с АС. Однако после разделения пациентов на группы «имеющие увеит в анамнезе» и «не имеющие увеита в анамнезе», превентивные преимущества иФНО-а сохранялись в первой группе и исчезали во второй. Также терапия НПВП в сочетании с иФНО-а снижала на 61% риск возникновения увеита по сравнению с монотерапией НПВП, несмотря на то, что данный эффект не сохранялся в группе пациентов «без увеита в анамнезе». Более выраженный эффект от комбинированной терапии наблюдался при применении высоких доз НПВП. Стоит отметить, что исполь-

зование ЭТА сочеталось со значительно большей частотой увеита, по сравнению как с пациентами, принимающими НПВП, так и с группой, принимающей иФНО-а, кроме ЭТА. У пациентов, принимающих НПВП, которые в дальнейшем перешли на использование иФНО-а, было отмечено достоверное снижение риска развития увеита (IRR 0.54; 95% CI 0.34-0.84). Максимальное снижение риска развития увеита отмечено при переходе пациентов на комбинированную терапию НПВП и иФНО-а (IRR 0.44; 95% CI 0.27-0.68). Опираясь на эти данные, авторы сделали вывод о том, что комбинация НПВП+ иФНО-а является оптимальной для вторичной профилактики увеита, тогда как монотерапия НПВП может быть достаточной в качестве средства первичной профилактики [30].

Голимумаб

Faez S и соавт. в небольшой серии случаев описал опыт лечения СпА-ассоциированного увеита у

3 пациентов (1 - АС, и 2 - ПсА). У первого пациента ранее отмечена неэффективность ЭТА, имелась непереносимость АДА. При использовании ГЛМ был достигнул удовлетворительный контроль как увеита, так и основного заболевания. Второй пациент ранее лечился ИНФ, АДА, ЭТА. Все 3 препараты были прекращены из-за недостаточной эффективности. Пациент не достиг контроля основного заболевания, при достижении ремиссии увеита. Из-за нежелательных реакций ГЛМ был отменен. У третьего пациента комбинация ИНФ + МТ была ранее отменен из-за непереносимости. ЦЛМ и АДА оказались неэффективными. При терапии ГЛМ отмечена эффективность в купировании увеита, но контроль основного заболевания не был достигнут [31].

Эффективность ГЛМ в лечении увеита оценивалась в небольшом ретроспективном исследовании Miserocchi et al (n=10) - 20 пораженных глаз. У

4 пациентов был верифицирован диагноз HLA-B27 ассоциированный увеит. Передний увеит - у 4 пациентов, панувеит - у 7. Отмечены следующие осложнения: макулярный отек - 6 глаз, катаракта - 6 глаз, глаукома - 4 глаза. Все пациенты ранее использовали не менее одного ГИБП с недостаточной эффективностью. Период наблюдения - 8.2±2.3 месяца. Острота зрения за период ведения не изменилась в 15 глазах, улучшилась в 4, ухудшилась в одном. Средняя активность увеита в начале лечения 2±0.7, в конце 0.5±0.8. Средняя доза системного преднизолона снизилась с 13.5 мг/сут до 6 мг/ сут. Неактивный увеит был у 8 из 10 пациентов на последнем осмотре [32].

Эта же группа исследователей позже опубликовала результаты еще одного ретроспективного исследования. Когорта исследуемых состояла из 17 пациентов (34 пораженных глаза) с рефрактерным, как минимум, к одному биологическому

агенту увеитом. 13 пациентов имели диагноз иди-опатический ювенильный артрит, 4 - СпА. У 8 из них диагностирован передний увеит, в то время как у 9 - панувеит. У всех, кроме 2 больных, имелись глазные осложнения, среди наиболее часто встречались: хронический макулярный отек (10 глаз), катаракта (10 глаз), глаукома (6 глаз), эпире-тинальная мембрана (4 глаза) и фтизис (3 глаза). Средний срок наблюдения составил 21.9±5.5 месяцев. Острота зрения была неизменной в 26 глазах, улучшилась в 7 и ухудшилась в одном глазу. Средние значения клеточной реакции влаги передней камеры были 2±0.8 до лечения и 0.5±0.4 на момент последнего осмотра. По шкале обострения увеита оценки были соответственно 3.1±0.5 и 0.8±0.2. Средняя доза системного преднизолона до терапии ГЛМ составляла 12.5 мг/день, в конце исследования

- 3.5 мг/день [33].

В исследовании серии случаев (n=3) V. Calvo-Río и соавт. Отметили эффективность ГЛМ в лечении неинфекционного увеита, рефрактерного к другим иФНО-а. Из 3 пациентов, включенных в исследование, только 1 имел диагноз HLA-B27 ассоциированного увеита в комбинации с псориазом [34].

Santos Gómez M. и соавт. опубликовали результаты многоцентрового исследования терапии СпА-ассоциированного увеита рефрактерного к, как минимум, к одному иммуносупрессивному препарату. Под наблюдением на протяжении 6 месяцев находилось 9 пациентов (11 глаз). Паттерны воспаления глаза распределились следующим образом: передний увеит (n=5) и передний+промежуточный увеит (n=5). По течению: острый (n=1), хронический (n=4), рецидивирующий (n=4). В качестве предшествующего лечения использовались БМАРП - МТ, азатиоприн, ССЗ, лефлунамид. Большинство пациентов имели в анамнезе недостаточно эффективное применение биологических препаратов, в связи с чем пациенты переведены на терапию ГЛМ. За период участия в исследовании отмечено достоверное снижение медианы клеточной реакции влаги передней камеры с 1,0 до 0 на 2 неделе (p=0.01) и 0 на 6 месяце терапии (p=0.01). Также, наблюдалось улучшение средней остроты зрения, которая составила 0.75±0.24 в отправной точке исследования, 0.77±0.26 на 3 месяце (p=0.1) и 0.85±0.27 (p=0.1) на 6 месяце. Средняя центральная толщина макулы снизилась с 280±30 до 263±16 на 6 месяце. Последние 2 показателя не достигли статистически значимых различий. Авторы также отметили снижение дозы принимаемых ГКС: в начале исследования -31±20 мг/день, 27±18 - на 2 неделе, 14±11 мг/сут

- на 6 месяце [35].

В другом ретроспективном исследовании оценивалась эффективность ГЛМ в лечении АС-ассоциированного увеита. Исследовалось 13 глаз

11 пациентов с медианой ведения 11 месяцев. Было отмечено достоверное улучшение остроты зрения. Все пациенты достигли полной ремиссии с клеточной реакцией влаги передней камеры соответствующей 0. Ни один пациент не использовал топические ГКС, только 2 пациента принимали системные ГКС в низких дозах [36].

Calvo-Río V и соавт. оценили эффективность ГЛМ у пациентов с СпА-ассоциированным уве-итом (15 пациентов, 18 глаз) в открытом многоцентровом исследовании. Увеит расценивался как острый рецидивирующий в 8 случаях и как хронический в 7. Корригированная острота зрения улучшилась с 0.62±0.3 (до лечения) до 0.84±0.3 (после 2 лет терапии ГЛМ). Медиана клеточной реакции влаги передней камеры снизилась с 1 до 0 (p=0.04). Центральная толщина макулы до и на второй год лечения составляла, соответственно 295±42.2 мкм и 259.2±10.3, хотя различия не обрели статистической значимости (p=0.36) [37].

S.C. Heslinga и соавт. продолжили изучение эффективности ГЛМ в снижении частоты атак увеита у больных с АС. В исследование включено 93 пациента с АС. Половина из них имело предшествующий опыт недостаточно эффективного лечения иФНО-а. Частота случаев увеита в год, предшествующий первому приему иФНО-а, составила 9.8/100 пациенто-лет, а на 12 месяц ведения с применением ГЛМ 2.2/100 пациенто-лет, что соответствует достоверному снижению на 78% (p<0.001) [38].

Исследование GO-EASY - мультицентровое проспективное исследование эффективности ГЛМ в отношении снижения частоты случаев острого переднего увеита у пациентов с АС (n=93). Срок наблюдения составил 12 месяцев. В период лечения ГЛМ, частота атак увеита снизилась с 11.1 до 2.2 случаев на 100 пациенто-лет [15].

Цертолизумаб Пэгол

Стали доступны результаты исследования Lloren^ V. et al. (n=7) лечения неинфекционного увеита с помощью ЦЛМ. Популяция пациентов была разнородная. Среди них было 2 пациента с АС и 2 - с ПсА. По распространенности большинство пациентов имело панувеит, 2 пациента - передний увеит, 1 пациент - с задним. У всех пациентов отмечался билатеральный процесс (всего - 14 глаз). Все пациенты принимали БМАРП, системные ГКС. Все испытуемые ранее принимали 2-3 биологических препарата и были переключены на ЦЛМ в связи с имеющейся токсичностью или неэффективностью ранее применяемых ГИБП. В результате проводимой терапии 5 пациентов достигли ремиссии, 3 пациента - отменили прием системных ГКС. У 3 пациентов отменен прием БМАРП. На 6 месяц терапии ЦЛМ клеточная реакция влаги передней камеры >1+ была только в

2 глазах. Степень помутнения стекловидного тела 0+ была у всех пациентов, за исключением одного пациента. По шкале Снеллена острота зрения улучшилась на 2 и более линии у 4 глаз, осталась стабильна (±1 линия) у 8 глаз и ухудшилась на 2 линии у 2 глаз. По шкале logMAR острота зрения достоверно улучшилась с начала исследования (0.52±0.68) и составила 0.45±0.68 (р=0.032) на 1 месяц наблюдения и 0.44±0.64 (р=0.035) на 6 месяц. Макулярный отек наблюдался в 4 глазах в отправной точке исследования и разрешился только в 1 глазу на 6 месяц терапии [39].

Эффективность ЦЛМ в отношении снижения частоты увеитов в популяции пациентов с аксиальным спондилоартритом (АксСпА) оценивалась в исследовании RAPID-AxSpA. В фазе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования частота обострений увеита была достоверно ниже в группе ЦЛМ - 3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ = 0.6-8.8), в сравнении с плацебо - 10 на 100 пациенто-лет (95% ДИ = 2.8-26.3). Такой тренд сохранялся и в расчете на когорту пациентов с увеи-том в анамнезе: 17.1 на 100 пациенто-лет в группе ЦЛМ и 38.5 - в группе плацебо. В заслепленной и в открытой фазах исследования частота атак увеита при терапии ЦЛМ оставалась на уровне, сравнимом с выявленным на 24 неделе исследования (4.9 на 100 пациенто-лет на 48 и 96 неделе исследования). Для популяции пациентов с анамнезом увеита - 20.8 на 100 пациенто-лет на 48 неделе и 16.4 на 100 пациенто-лет на 96 неделе [40].

Опубликованы результаты работы М.У. Hernfandez и соавт., которая имела дизайн обсервационного ретроспективного исследования. В исследование включено 22 пациента (40 глаз) с рефрактерным увеитом, которым был назначен ЦЛМ. 86.4% когорты ранее лечились биологическими препаратами, из них 59% использовало 2 и более агента. У 8 из них был подтвержден диагноз АС, у 4 - ПсА и АксСпА - у 1. Период наблюдения составил 17.3 ± 11.6 месяцев. Острота зрения улучшилась в 18 глазах, осталась неизменна в 17, ухудшилась - в 5. За период наблюдения 3 пациента испытали 7 атак увеита. Лечение было прекращено в 4 случаях: 2 - по причине ухудшения суставных симптомов, но без активного увеита; 1 - из-за отека макулы и 1 - из-за персистирующей активности увеита [41].

В этом же году вышла статья об эффективности ЦЛМ у пациентов с увеитом, ассоциированным со СпА. В исследование были включены 24 глаза (13 пациентов). Типы увеита распределялись на: передний, промежуточный и панувеит. В целом 84,6% пациентов ранее получали ГИБП, из них 46,1% - 2 и более ГИБП. Во всех случаях, кроме двух, ЦЛМ был назначен в связи с неэффективностью предыдущего лечения. Длительность наблюдения составляла

13.1±6.6 месяцев. Среди 10 глаз наблюдалось улучшение остроты зрения, у 10 - сохранялся стабильный показатель, у 2 - ухудшился. В 4 случаях ЦЛМ был отменен из-за нежелательных явлений (только в 1 из-за высокой активности увеита) [42].

Desiree van der Heijde и соавт. опубликовали результаты открытого исследования RAPID-AxSpA. Период наблюдения в нем был продлен до 4 лет (204 недели). В течение всего периода ЦЛМ показал значительную эффективность и безопасность в предотвращении случаев увеита у пациентов с Акс-СпА. На 204 неделе частота атак увеита составила 4.5 эпизодов на 100 пациенто-лет. В группе пациентов изначально рандомизированных на терапию ЦЛМ этот показатель был еще ниже и составил 3.8 эпизодов на 100 пациенто-лет. Результаты были сравнимы для субпопуляций пациентов как с рентгенологически подтвержденным АС, так и для пациентов с дорентгенологической стадией СпА [43].

По результатам метаанализа эффективности иФНО-а (ИНФ, АДА, ЭТА, ГЛМ, ЦЛМ) в лечении экстраартикулярных проявлений АС, основанного на 8 рандомизированных клинических исследованиях, только ЭТА достиг статистической значимости в предотвращении увеитов по сравнению с плацебо [44].

Выделение больных СпА из общей популяции пациентов с неинфекционными увеитами и изучение проблем предотвращения и лечения увеитов в этой узкой группе больных является относительно новым направлением. Информация об эффективности использования иммуносупрессивных препаратов в отношении лечения увеитов и предотвращения обострений ограничена небольшим количеством исследований. По имеющимся данным, приведенным в обзоре, наиболее изученными являются МТ и ССЗ. Оба препарата оказались эффективными в рамках предотвращения обострений, способность МТ уменьшать степень центрального отека макулы и улучшать зрительный прогноз оказалась выше, чем у ССЗ.

Несмотря на достаточно высокую эффективность традиционной терапии увеитов, нередки случаи рефрактерности к применяемым БМАРП. Это стало стимулом для исследования эффективности и безопасности ГИБП в этой сфере.

Большинство приведенных исследований АДА и ИНФ показывают достаточную эффективность в предотвращении и лечении атак увеита, а также в лечении некоторых осложнений при СпА. Однако эти исследования имеют ряд значительных недостатков, среди которых следует выделить:

• Нозологически гетерогенные когорты исследования. Так как явление резистентного к традиционной терапии увеита при СпА не является частым, исследователи добавляют в когорту больных с другими неинфекционными увеита (при бо-

лезни Бехчета, хореоретинит «выстрел дробью» и др.). В условиях такой неоднородной популяции трудно делать однозначные выводы об эффективности препарата, т.к. эти состояния имеют отличный от СпА патогенез, соответственно и разный ответ на терапию;

• Многие исследования включают только пациентов с АС, но отсутствуют исследования об эффективности этих препаратов в других субпопуляциях СпА (РеА, ПсА, ассоциированный с ВЗК спондилоартрит);

• Большинство исследований имеют ретроспективный дизайн. Отсутствуют рандомизированные клинические исследования, изучающие проблему увеита при СпА.

Результаты эффективности ЭТА очень противоречивы. Часть исследователей сообщает о его низкой эффективности в предотвращении атак увеита, по сравнению с другими агентами.

ЦЛМ и ГЛМ являются более новыми препаратами. В большинстве работ эти препараты оценивались в качестве резерва после неэффективности терапии другими иФНО-а, и оказались более эффективными. Эффективность ЦЛМ в предотвращении атак увеита показана в нескольких клинических исследованиях с небольшим количеством пациентов, однако долговременные результаты и безопасность подтверждены в открытой фазе исследования ЯАРГО-Ах8рА.

При анализе клинических исследований с применением ЦЛМ и ГЛМ следует выделить следующие недостатки:

• Большинство работ, посвященных исследованию эффективности и безопасности ЦЛМ и ГЛМ, представляют собой исследования серии случаев и ретроспективные исследования;

• Отмечается нозологическая неоднородность когорт исследования;

• Недостаточное количество исследований, в которых ЦЛМ и ГЛМ используются в качестве первого биологического агента;

• Не проводилось исследований сравнительной эффективности и безопасности ЦЛМ и ГЛМ с АДА, ИНФ, ЭТА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Проблема лечения внескелетных проявлений СпА сохраняет свою актуальность до настоящего времени. БМАРП не позволяют полностью решить эту проблему. Группа ГИБП показывает себя перспективным высокоэффективным направлением в лечении и предотвращении обострений увеита у больных СпА. Однако необходимо проведение дальнейших исследований с проспективным учетом спорных вопросов.

Информация о финансовой поддержке. Ни один из авторов не получил гонорар за статью.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Эрдес Ш. Ф., Бадокин В. В., Бочкова А. Г. и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;6:657-660.

2. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова, В.А. Насоновой. М: ГЭО-ТАР-Медиа; 2010.

3. Рудой А.С., Нехайчик Т.Х. Анкилозиру-ющий спондилит: эпидемиология, патоморфоло-гия, клинические проявления. Военная медицина. 2015;2(35):127-130.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. García-Vicuña R., Zarco P., González C. M., Vanaclocha F., Marín-Jiménez I., Cea-Calvo L. Two-year Incidence of Psoriasis, Uveitis and Inflammatory Bowel Disease in Patients With Spondyloarthritis: A Study in the AQUILES Cohort. Reumatología Clínica (English Edition). 2016;12(1):22-26. doi: 10.1016/j. reumae.2015.03.011

5. Bacchiega A. B. S., Balbi G. G. M., Ochtrop M. L. G., de Andrade F. A., Levy R. A., Baraliakos X. Ocular involvement in patients with spondyloarthritis. Rheumatology. 2017;56(12):2060-67. doi:10.1093/ rheumatology/kex057

6. Дубинина Т. В., Эрдес Ш. Ф. Эффективность голимумаба в лечении увеита у больных ан-килозирующим спондилитом. Современная ревматология. 2016;10(3):77-80. doi:10.14412/1996-7012-2016-3-77-80.

7. Van Denderen J. C., Visman I. M., Nurmohamed M. T., Suttorp-Schulten M. S. A., van der Horst-Bruinsma I.E. Adalimumab Significantly Reduces the Recurrence Rate of Anterior Uveitis in Patients with Ankylosing Spondylitis. The Journal of Rheumatology. 2014;41(9):1843-48. doi:10.3899/ jrheum.131289.

8. Sungur G., Yakin M., Uzman S., Balta O., Orman G., Ornek F. Clinical Features and Prognosis of Uveitis in a Turkish Patient Population with Ankylosing Spondylitis: Incidence and Management of Ocular Complications. Ocular Immunology and Inflammation. 2018;00(00):1-9. doi:10.1080/0927394 8.2018.1431290.

9. Oh B-L., Lee J. S., Lee E. Y., Lee H. Y., Yu H. G. Recurrent anterior uveitis and subsequent incidence of ankylosing spondylitis: a nationwide cohort study from 2002 to 2013. Arthritis Research & Therapy. 2018;20:22. doi:10.1186/s13075-018-1522-2.

10. Rosenbaum J. T. Uveitis in spondyloarthritis including psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, and inflammatory bowel disease. Clinical Rheumatology. 2015;34(6). doi:10.1007/s10067-015-2960-8.

11. Abbouda A., Abicca I., Fabiani C., Scappatura N., Peña-García P., Scrivo R., Paroli M. P. Psoriasis and Psoriatic Arthritis-Related Uveitis: Different Ophthalmological Manifestations and Ocular Inflammation Features. Seminars in Ophthalmology. 2016;32(6):715-720. doi:10.3109/08820538.2016.1170 161.

12. Дубинина Т. В., Дёмина А. Б., Эрдес Ш. Ф. Hla-b27-ассоциированные увеиты: эпидемиология, клиническая картина и осложнения. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):304-310. doi:10.14412/1995-4484-2014-304-310.

13. Charlton R. A., Snowball J. M., Nightingale A. L., Tillett W., Green A. C. A., Smith C. Risk of uveitis and inflammatory bowel disease in people with psoriatic arthritis: a population-based cohort study. Rheumatology. 2017;56(2). doi:10.1093/rheumatology/ kex062.048.

14. Годзенко А. А., Бочкова А. Г., Румянцева О. А., Разумова И. Ю., Бадокин В. В., Эрдес Ш. Ф. Течение и исходы увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):520-525. doi:10.14412/1995-4484-2014-520-525.

15. Van Bentum R. E., Heslinga S. C., Nurmohamed M. T., Gerards A. H., Griep E. N., Koehorst, C. B. J. M., van der Horst-Bruinsma I. E. Reduced Occurrence Rate of Acute Anterior Uveitis in Ankylosing Spondylitis Treated with Golimumab — The GO-EASY Study. The Journal of Rheumatology. 2018;46(2):153-159. doi:10.3899/jrheum.180312.

16. Lian F., Zhou J., Wei C., Wang Y., Xu H., Liang L., Yang X. Anti-TNFa agents and methotrexate in spondyloarthritis related uveitis in a Chinese population. Clinical Rheumatology. 2015;34(11):1913-1920. doi:10.1007/s10067-015-2989-8.

17. Демина А. Б., Дубинина Т. В., Эрдес Ш. Ф. HLA-B27-ассоциированный увеит: от патогенеза к терапии. Современная ревматология. 2015;9(4):98-105. doi:10.14412/1996-7012-2015-4-98-105.

18. Bachta A., Kisiel B., Tlustochowicz M., Raczkiewicz A., Rfkas M., Tlustochowicz W. High Efficacy of Methotrexate in Patients with Recurrent Idiopathic Acute Anterior Uveitis: a Prospective Study. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2016;65(1):93-97. doi:10.1007/s00005-016-0402-1.

19. Zu Hoerste M. M., Walscheid K., Tappeiner C., Zurek-Imhoff B., Heinz C., Heiligenhaus A. The effect of methotrexate and sulfasalazine on the course of HLA-B27-positive anterior uveitis: results from a retrospective cohort study. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2018;256(10):1985-1992. doi:10.1007/s00417-018-4082-x.

20. Румянцева О. А., Бочкова А. Г., Кузикянц К. Х., Левшакова А. В., Эрдес Ш. Ф., Насонов Е. Л. Опыт длительной терапии инфликсимабом у боль-

ных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2010;6:16-22.

21. Dobner B. C., Max R., Becker M. D., Heinz C., Veltrup I., Heiligenhaus A., Mackensen F. A three-centre experience with adalimumab for the treatment of non-infectious uveitis. British Journal of Ophthalmology. 2012;97(2):134-138. doi:10.1136/ bjophthalmol-2011-301401.

22. Diaz-Llopis M., Salom D., Garcia-de-Vicuna C., Cordero-Coma M., Ortega G., Ortego N., Arevalo J. F. Treatment of Refractory Uveitis with Adalimumab: A Prospective Multicenter Study of 131 Patients. Ophthalmology. 2012;119(8):1575-1581. doi:10.1016/j. ophtha.2012.02.018.

23. Годзенко А. А., Бочкова А. Г., Румянцева О. А., Разумова И. Ю., Эрдес Ш. Ф. Влияние терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а на частоту обострений увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):27-30. doi:10.14412/1995-4484-2014-27-30.

24. Wendling D., Joshi A., Reilly P., Jalundhwala Y. J., Mittal M., Bao Y. Comparing the risk of developing uveitis in patients initiating anti-tumor necrosis factor therapy for ankylosing spondylitis: an analysis of a large US claims database. Current Medical Research and Opinion. 2014;30(12):2515-2521. doi:10.1185/030079 95.2014.969368.

25. Годзенко А. А., Бочкова А. Г., Румянцева О. А., Бадокин В. В., Эрдес Ш. Ф. Эффективность противовоспалительной терапии увеита. Научно-практическая ревматология. 2016;S1:113.

26. Годзенко А. А., Бочкова А. Г., Румянцева О. А., Разумова И. Ю., Бадокин В. В., Эрдес Ш. Ф. Влияние сульфасалазина на течение увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил 1):33-37. doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-1S-33-37.

27. Kim M., Won J.-Y., Choi S. Y., Ju J. H., Park Y.-H. Anti-TNFa Treatment for HLA-B27-Positive Ankylosing Spondylitis-Related Uveitis. American Journal of Ophthalmology. 2016;170:32-40. doi:10.1016/j.ajo.2016.07.016.

28. Vallet H., Seve P., Biard L., Baptiste Fraison J., Bielefeld P., Perard L. Infliximab Versus Adalimumab in the Treatment of Refractory Inflammatory Uveitis: A Multicenter Study From the French Uveitis Network. Arthritis & Rheumatology, 2016;68(6):1522-1530. doi:10.1002/art.39667.

29. Lie E., Lindstrom U., Zverkova-Sandstrom T., Olsen I. C., Forsblad-d'Elia H., Askling J., Jacobsson L.T. H.. Tumour necrosis factor inhibitor treatment and occurrence of anterior uveitis in ankylosing spondylitis: results from the Swedish biologics register. Annals of the Rheumatic Diseases. 2017;76(9):1515-1521. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210931.

30. Kim M. J., Lee E. E., Lee E. Y., Song Y. W., Yu H. G., Choi Y., Lee E. B. Preventive effect of tumor necrosis factor inhibitors versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs on uveitis in patients with ankylosing spondylitis . Clin Rheum. 2018;37(10):2763-2770. doi: 10.1007/ s10067-018-4249-1.

31. Faez S., Lobo A.-M., Sobrin L., Papaliodis G. N. Treatment of seronegative spondyloarthropathy-associated uveitis with golimumab: retrospective case series. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2013;42(4):392-395. doi:10.1111/ceo.12207.

32. Miserocchi E., Modorati G., Pontikaki I., Meroni P.L., Gerloni V. Golimumab treatment for complicated uveitis. Clinical and Experimental Rheumatology. 2013;31(2):320-321.

33. Miserocchi E., Modorati G., Pontikaki I., Meroni P. L., Gerloni V. Long-term Treatment with Golimumab for Severe Uveitis. Ocular Immunology and Inflammation. 2013;22(2):90-95. doi:10.3109/092 73948.2013.844265.

34. Calvo-Rio V., de la Hera D., Blanco R., Beltran-Catalan E., Loricera J., Canal J. Golimumab in uveitis previously treated with other anti-TNF-alpha drugs: a retrospective study of three cases from a single centre and literature review. Clin Exp Rheumatol. 2014;32:864-868.

35. Santos Gómez M., Calvo-Río V., Blanco R., Rubio-Romero E., Cordero-Coma M., Gallego A., González-Gay M. A. AB0747 Golimumab in Refractory Uveitis Related to Spondyloarthritis. Multicenter Study of 9 Patients. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):1149.1-1149. doi:10.1136/ annrheumdis-2015-eular.5112.

36. Yazgan S., Celik U., I§ik M., Ye§il N. K., Baki A. E., §ahin H., Dogan Í. Efficacy of golimumab on recurrent uveitis in HLA-B27-positive ankylosing spondylitis. International Ophthalmology. 2016;37(1):139-145. doi:10.1007/s10792-016-0239-y.

37. Calvo-Río V., Blanco R., Santos-Gomez M. Golimumab in refractory uveitis related to spondyloarthritis. Multicenter study of 15 patients. Semin Arthritis Rheum. 2016;46Q):95-101. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.03.002.

38. Heslinga S. C., Nurmohamed M. T., Gerards A. H., Griep E. N., Koehorst C., Kok M. R., Van der Horst-Bruinsma I. E. SAT0416 Significantly Reduced Recurrence Rate of Acute Anterior Uveitis in Ankylosing Spondylitis during Treatment with Golimumab. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(Suppl 2):820.3-821. doi:10.1136/annrheumdis-2016-eular.3376.

39. Lloren^ V., Mesquida M., Sainz de la Maza M., Blanco R., Calvo V., Maíz O., Adán A. Certolizumab Pegol, a New Anti-TNF-a in the Armamentarium against Ocular Inflammation. Ocular Immunology and Inflammation. 2014;1-6. doi:10.3109/09273948.2014.9 67779.

40. Rudwaleit M., Rosenbaum J. T., Landewé R., Marzo-Ortega H., Sieper J., van der Heijde D., Davies H.Bartz O., Hoepken B., Nurminen T., Deodhar A. Observed Incidence of Uveitis Following Certolizumab Pegol Treatment in Patients With Axial Spondyloarthritis. Arthritis Care & Research. 2016;68(6):838-84. doi:10.1002/acr.22848.

41. Hernfandez M. V., Mesquida M., Llorens V. Effectiveness of Certolizumab Pegol in Patients with Uveitis Refractory to Other TumorNecrosis Factor Inhibitors. Report of 22 Cases. Arthritis & Rheumatism. 2016;68(10).

42. Hernández M., Mesquida M., Llorens V., Maza M. S., de la, Blanco R., Calvo V., Sanmartí R. THU0381 Certolizumab pegol is effective in uveitis associated to spondyloarthritis refractory to other tumour necrosis factor inhibitors. 2017. Poster Presentations. doi:10.1136/annrheumdis-2017-eular.4425.

43. Van der Heijde D., Dougados M., Landewé R., Sieper J., Maksymowych W. P., Rudwaleit M., Deodhar A. Sustained efficacy, safety and patient-reported outcomes of certolizumab pegol in axial spondyloarthritis: 4-year outcomes from RAPID-axSpA. Rheumatology. 2017;56(9): 1498-1509. doi:10.1093/rheumatology/kex174.

44. Wu D., Guo Y.-Y., Xu N.-N., Zhao S., Hou L.-X., Jiao T., Zhang, N. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy for extra-articular manifestations in patients with ankylosing spondylitis: a meta-analysis. BMC Musculoskeletal Disorders. 2015;16(1). doi:10.1186/s12891-015-0489-2.

REFFERENSES

1. Erdes Sh. F., Badokin V. V., Bochkova A. G. i dr. O terminologii spondiloartritov. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2015;6:657-660.

2. Revmatologiya: nacional'noe rukovodstvo / pod red. E. L. Nasonova, V.A. Nasonovoj. M: GEHOTAR-Media; 2010.

3. Rudoj A.S., Nekhajchik T.H. Ankiloziruyushchij spondilit: ehpidemiologiya, patomorfologiya, klinicheskie proyavleniya. Voennaya medicina. 2015;2(35):127-130.

4. García-Vicuña R., Zarco P., González C. M., Vanaclocha F., Marín-Jiménez I., Cea-Calvo L. Two-year Incidence of Psoriasis, Uveitis and Inflammatory Bowel Disease in Patients With Spondyloarthritis: A Study in the AQUILES Cohort. Reumatología Clínica (English Edition). 2016;12(1):22-26. doi: 10.1016/j. reumae.2015.03.011

5. Bacchiega A. B. S., Balbi G. G. M., Ochtrop M. L. G., de Andrade F. A., Levy R. A., Baraliakos X. Ocular involvement in patients with spondyloarthritis. Rheumatology. 2017;56(12):2060-67. doi:10.1093/ rheumatology/kex057

6. Dubinina T. V., EHrdes SH. F. EHffektivnost' golimumaba v lechenii uveita u bol'nyh

ankiloziruyushchim spondilitom. Sovremennaya revmatologiya. 2016;10(3):77-80. doi:10.14412/1996-7012-2016-3-77-80.

7. Van Denderen J. C., Visman I. M., Nurmohamed M. T., Suttorp-Schulten M. S. A., van der Horst-Bruinsma I.E. Adalimumab Significantly Reduces the Recurrence Rate of Anterior Uveitis in Patients with Ankylosing Spondylitis. The Journal of Rheumatology. 2014;41(9):1843-48. doi:10.3899/ jrheum.131289.

8. Sungur G., Yakin M., Uzman S., Balta O., Orman G., Ornek F. Clinical Features and Prognosis of Uveitis in a Turkish Patient Population with Ankylosing Spondylitis: Incidence and Management of Ocular Complications. Ocular Immunology and Inflammation. 2018;00(00):1-9. doi:10.1080/0927394 8.2018.1431290.

9. Oh B-L., Lee J. S., Lee E. Y., Lee H. Y., Yu H. G. Recurrent anterior uveitis and subsequent incidence of ankylosing spondylitis: a nationwide cohort study from 2002 to 2013. Arthritis Research & Therapy. 2018;20:22. doi:10.1186/s13075-018-1522-2.

10. Rosenbaum J. T. Uveitis in spondyloarthritis including psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, and inflammatory bowel disease. Clinical Rheumatology. 2015;34(6). doi:10.1007/s10067-015-2960-8.

11. Abbouda A., Abicca I., Fabiani C., Scappatura N., Peña-García P., Scrivo R., Paroli M. P. Psoriasis and Psoriatic Arthritis-Related Uveitis: Different Ophthalmological Manifestations and Ocular Inflammation Features. Seminars in Ophthalmology. 2016;32(6):715-720. doi:10.3109/08820538.2016.1170 161.

12. Dubinina T. V., Dyomina A. B., EHrdes SH. F. Hla-b27-associirovannye uveity: ehpidemiologiya, klinicheskaya kartina i oslozhneniya. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014;52(3):304-310. doi:10.14412/1995-4484-2014-304-310.

13. Charlton R. A., Snowball J. M., Nightingale A. L., Tillett W., Green A. C. A., Smith C. Risk of uveitis and inflammatory bowel disease in people with psoriatic arthritis: a population-based cohort study. Rheumatology. 2017;56(2). doi:10.1093/rheumatology/ kex062.048.

14. Godzenko A. A., Bochkova A. G., Rumyanceva O. A., Razumova I. YU., Badokin V. V., EHrdes SH. F. Techenie i iskhody uveita u bol'nyh ankiloziruyushchim spondilitom. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014;52(5):520-525. doi:10.14412/1995-4484-2014-520-525.

15. Van Bentum R. E., Heslinga S. C., Nurmohamed M. T., Gerards A. H., Griep E. N., Koehorst, C. B. J. M., van der Horst-Bruinsma I. E. Reduced Occurrence Rate of Acute Anterior Uveitis in Ankylosing Spondylitis Treated with Golimumab — The GO-EASY Study. The Journal of Rheumatology. 2018;46(2):153-159. doi:10.3899/jrheum.180312.

16. Lian F., Zhou J., Wei C., Wang Y., Xu H., Liang L., Yang X. Anti-TNFa agents and methotrexate in spondyloarthritis related uveitis in a Chinese population. Clinical Rheumatology. 2015;34(11):1913-1920. doi:10.1007/s10067-015-2989-8.

17. Demina A. B., Dubinina T. V., EHrdes SH. F. HLA-B27-associirovannyj uveit: ot patogeneza k terapii. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(4):98-105. doi:10.14412/1996-7012-2015-4-98-105.

18. Bachta A., Kisiel B., Tlustochowicz M., Raczkiewicz A., Rfkas M., Tlustochowicz W. High Efficacy of Methotrexate in Patients with Recurrent Idiopathic Acute Anterior Uveitis: a Prospective Study. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2016;65(1):93-97. doi:10.1007/s00005-016-0402-1.

19. Zu Hoerste M. M., Walscheid K., Tappeiner C., Zurek-Imhoff B., Heinz C., Heiligenhaus A. The effect of methotrexate and sulfasalazine on the course of HLA-B27-positive anterior uveitis: results from a retrospective cohort study. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2018;256(10):1985-1992. doi:10.1007/s00417-018-4082-x.

20. Rumyanceva O. A., Bochkova A. G., Kuzikyanc K. H., Levshakova A. V., EHrdes SH. F., Nasonov E. L. Opyt dlitel'noj terapii infliksimabom u bol'nyh ankiloziruyushchim spondilitom. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010;6:16-22.

21. Dobner B. C., Max R., Becker M. D., Heinz C., Veltrup I., Heiligenhaus A., Mackensen F. A three-centre experience with adalimumab for the treatment of non-infectious uveitis. British Journal of Ophthalmology. 2012;97(2):134-138. doi:10.1136/ bjophthalmol-2011-301401.

22. Diaz-Llopis M., Salom D., Garcia-de-Vicuna C., Cordero-Coma M., Ortega G., Ortego N., Arevalo J. F. Treatment of Refractory Uveitis with Adalimumab: A Prospective Multicenter Study of 131 Patients. Ophthalmology. 2012;119(8):1575-1581. doi:10.1016/j. ophtha.2012.02.018.

23. Godzenko A. A., Bochkova A. G., Rumyanceva O. A., Razumova I. YU., EHrdes SH. F. Vliyanie terapii ingibitorami faktora nekroza opuholi a na chastotu obostrenij uveita u bol'nyh ankiloziruyushchim spondilitom. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014;52(1):27-30. doi:10.14412/1995-4484-2014-27-30.

24. Wendling D., Joshi A., Reilly P., Jalundhwala Y. J., Mittal M., Bao Y. Comparing the risk of developing uveitis in patients initiating anti-tumor necrosis factor therapy for ankylosing spondylitis: an analysis of a large US claims database. Current Medical Research and Opinion. 2014;30(12):2515-2521. doi:10.1185/030079 95.2014.969368.

25. Godzenko A. A., Bochkova A. G., Rumyanceva O. A., Badokin V. V., EHrdes SH. F. EHffektivnost' protivovospalitel'noj terapii uveita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016;S1:113.

26. Godzenko A. A., Bochkova A. G., Rumyanceva O. A., Razumova I. YU., Badokin V. V., EHrdes SH. F. Vliyanie sul'fasalazina na techenie uveita u bol'nyh ankiloziruyushchim spondilitom. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016;54(Pril 1):33-37. doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-1S-33-37.