CC BY
20
УДК 616-071+616.72-002 Рекалов Д. Г.
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЯАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Национальный научный центр «Институт кардиологии им. М.Д. Стражеско» АМН Украины
Обследовано 56 пациентов с длительностью ревматоидного артрита не более 6 месяцев в сравнении с 21 больным ревматоидным артритом с анамнезом болезни более 12 месяцев, а также 24 практически здоровыми лицами. Показано, что у больных с ранними проявлениями ревматоидного артрита повышен титр антител к циклическому цитруллинированному пептиду, что сопровождалось наличием эрозий суставов кисти по данным магнитно-резонансной томографии, снижением качества жизни. Выявлена взаимосвязь между уровнем антител к циклическому цитру ллинированному пептиду и патогномоничными изменениями у больных с ревматоидным артритом.
Ключевые слова: ранний ревматоидный артрит, интерлейкин-1,6, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, фактор некроза опухоли -а.
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [2]. Заболевание характеризуется выраженным воспалением с пролиферацией синовиальной оболочки суставов, поражением внутренних органов и систем, многолетним персистированием активности воспаления и постепенным разрушением структур суставов и периартикулярных тканей. До последнего времени в течение первых 5 лет болезни более 40% больных РА становились инвалидами [1].
Учитывая быстрое прогрессирование заболевания, а также определенные сложности в верификации диагноза, особенно на ранних этапах заболевания, вызывает научный интерес определение характерных особенностей развития и прогрессирования заболевания.
Целью исследования явилось изучение лабораторных, инструментальных показателей, анкетирования пациентов с дальнейшим выделением имеющих наиболее важное значение в ранней диагностике патологического процесса у больных РА.
Материал и методы исследования
В настоящее исследование было включено 56 пациентов (31 женщина и 25 мужчин, средним возрастом 47,6±1,6 лет, с верифицированным диагнозом РА [3]. Длительность заболевания у обследованных лиц не превышала 6 месяцев. В качестве контроля был обследован 21 пациент с анамнезом РА более 12 месяцев, (13 женщин и 8 мужчин, со средним возрастом 46,9±1,6 лет). Вторую контрольную группу составили 24 лица (12 женщин и 12 мужчин, средний возраст 43,3±1,4 лет) без признаков органического поражения костно-суставной системы. Контрольные группы были сопоставимы по полу и возрасту с основной группой.
Всем обследуемым лицам проводили исследование лабораторных показателей крови (ин-терлейкина-1 (ИЛ-1(3), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), антител к
циклическому цитруллинированному пептиду (антиЦЦП) методом иммуноферментного анализа согласно прилагаемых к диагностическим наборам инструкций.
Обследуемым проводили магнитно-резонасную томографию (МРТ) области кисти и запястья доминирующей руки на аппарате Airis (HITACHI, Япония) (0.2 Тл) с приспособлением для изучения области запястья, анализировали Т1-взвешенные изображения корональных и аксиальных срезов, а также Т2-взвешенные изображения после инъекций гадолиния. Всем пациентам рутинно проводили рентгенографию пораженных суставов с последующим определением индекса Шарпа.
Для оценки активности патологического процесса у пациентов с РА проводился подсчет индекса DAS28 [11], включающего счет болезненных и припухших суставов из 28 возможных, СОЭ (по методу Вестергрена).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программного обеспечения SPSS Inc. 16.0. Достоверность различий определялась с использованием непараметрического критерия Mann-Whitney, статистически значимыми считали расхождения при значениях р<0,05. Оценку степени взаимосвязи между парами независимых признаков, выраженных в количественной шкале, осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона.
Результаты исследования
При оценке уровня ИЛ-1(3 было установлено, что у пациентов основной группы уровень данного показателя был достоверно выше, чем во второй контрольной группе (табл.1) на 478,15%. У пациентов с длительным диагнозом РА (контрольная группа 1) уровень ИЛ-1(3 был достоверно выше, чем в основной группе на 35,37%. Эти данные дают основание предположить прогрессирующий рост рассматриваемого показателя по мере увеличения длительности заболевания. Как видно из предложенной таблицы, между практически здоровыми лицами и пациентами с ранними проявлениями РА отмечена
В1СНИК ВДНЗУ « Украгнсъка медична стожатологгчна акадежЬя»
многократная разница по уровню ИЛ-1р, в то достоверно выше, чем в контрольной группе 2
время как дальнейшим рост данного цитокина по мере увеличения длительности заболевания замедлялся.
Содержание ИЛ-6 у лиц с ранним РА было
(табл.1), при сравнении с первой контрольной группой статистически значимых различий получено не было.
Таблица 1
Характеристика лабораторных показателей у обследованных лиц
Показатель Контрольная группа 1 (п=21) Контрольная группа 2 (п=24) Основная группа (п=56)
Интерлейкин-1|3, пг/мл 223,52±13,74 28,56±2,11* 165,12±10,15*#
Интерлейкин-6, пг/мл 75,28±3,06 5,23±0,48* 69,44±5,03*
ФНО-а, пг/мл 463,55±26,17 41,11±2,05* 229,62±11,27*#
аЦЦП, Ед 140,5±5,2 11,05+1,21* 134,2±7,7*
Примечания: 1.*-разница с контрольной группой 1 достоверна (р<0,05);
2*-разница с контрольной группой 2 достоверна (р<0,05).
По мере прогрессирования РА отмечен неуклонный рост уровня ФНО-а в плазме крови. Данный показатель у пациентов основной группы в несколько раз превышал соответствующее значение практически здоровых лиц, тогда как уровень ФНО-а в контрольной группе 1 был практически вдвое выше данных основной группы.
Титр анти-ЦЦП был повышен как в основной группе, так и первой контрольной группе, между ними достоверных различий получено не было. В то же время, значение второй контрольной группы было существенно ниже.
При анализе результатов МРТ-исследования области кисти и запястья доминирующей руки были зафиксированы утолщение синовиальной оболочки, деструкция суставного хряща и суб-хондральные кисты, начальные костные эрозии.. В основной группе эрозирование костной ткани было зарегистрированы у 26 лиц (46,43%), пролиферация суставного синовия (89,4%), субхон-дральные кисты (44,1%). В то же время при рентгенологическом исследовании были визуа-
лизированы только костные изменения в 5 (8,93%) случаев. Количество эрозий в основной группе составило в среднем 12,5±1,7. Синовиты по данным Т2-взвешенных изображений наблюдались в основной группе у 38 пациентов (67,85%), тендиниты - у 51 пациентов (91,07%). Соответствующие МРТ-исследования в первой контрольной группе показали, что начальные костные эрозии выявлены у всех пациентов, хотя при рентгенологическом исследовании они были отмечены у 40 пациентов (71,43%), среднее число эрозий в этой группе составило 24,0±1,8. Процентное соотношение синовитов и тендинитов в первой контрольной группе составило 71,43% и 90,48%, соответственно. Гипертрофия синовиальной оболочки наблюдалась в 81,3%, кистовидная перестройка субхондраль-ной кости у 51,9% случаев. На нижепредстав-ленных рисунках 1 и 2 показана взаимосвязь концентрационных значений ФНО-а и уровня анти-ЦЦП у больных с РА по мере прогрессирования костно-деструктивных изменений.
Н и
■ ю
□ 9
□ 8
□ 7
□ 6 □ 5
■ 4
Рис. 1. Ассоциациативная направленность изменений цитокиновой активации и выраженности иммунной реакции против белков, содержащих цитруллин, у больных с РА 1 подгруппы по мере
прогрессирования костной деструкции.
□ 10
i \ о I I Q
Об 04 EJ2 Г~1 о
Рис. 2. Сопряженность динамики цитокиновой активации и выраженности иммунной реакции против белков, содержащих цитруллин, у больных с РА 2 подгруппы по мере прогрессирования костной деструкции.
Представленные 3-Р визуализационные диа-
граммы указывают на наличие достоверной тесной взаимосвязи между агрессивностью эрозивного процесса пациентов с РА 1 подгруппы и повышением уровня как ФНО-а, так и анти-ЦЦП. Так у больных с количеством костных эрозий более 8, более чем в 95% случаев регистрировалось статистически значимое повышение активности как ФНО-а (более 400 пг/мл), так и резкой активацией аутоиммунизации с повышением антител к цитруллин-содержащим пептидам (более 150 ЕД), свидетельствующие о существенной и достоверной сопряженности нарушений метаболизма ФНО-а/анти-ЦЦП и увеличением числа костных эрозий (индекс Шарпа) по мере прогрессирования патологического процесса у больных РА.
Обсуждение полученных результатов
В работе были исследованы важнейшие характеристики, отражающие клиническую симптоматику и патогенетические аспекты, сопровождающие возникновение и дальнейшее развитие РА. Нами были проведены целый ряд клинических, лабораторных и инструментальных обследований.
При определении ключевых цитокинов, ответственных за возникновение и дальнейшее развитие РА, мы безусловно выделили р-фракцию ИЛ-1р, поскольку существует значительный массив данных, подтверждающий роль данного цитокина как маркера острого и хронического воспаления [4]. Из многочисленных функций, которые выполняет ИЛ-1р, по нашему мнению, следует особо подчеркнуть потенцирование и стимуляцию синтеза провоспалительных про-стагландинов, экспрессию молекул адгезии на
синовии, потенцирование оксидативного стресса, активную неоваскуляриацию синовиальной оболочки [24]. Важнейшим моментом функциональной активности ИЛ-1р является индукция синтеза ИЛ-6, который, в свою очередь, опосредованно через гепатоциты, способствует гиперпродукции острофазовых белков (фибриноген, С-реактивный белок (СРВ) и др.), а также активизирует остеопоротические процессы, способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и синтезу ревматоидного фактора (РФ) [6]. По данным нашего исследования, содержание интерлейкинов у пациентов основной группы и первой контрольной группы существенно превышали соответствующие значения группы практически здоровых лиц. В тесном взаимодействии с цитокинами состоит и ФНО-а. Последовательность секреции цитокинов при воспалении начинается с ФНОП, затем ИЛ-1 и ИЛ-6 [7,21], потом ИЛ-6 начинает подавлять активность других вышеуказанных цитокинов [17] и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [10], таким образом регулируя воспалительный процесс. ИЛ-6 тесно связан с некоторыми клиническими симптомами РА - данный цитокин коррелирует не только с уровнем СОЭ и СРВ, [23,18], но и выраженностью генерализованного или околосуставного остеопороза, часто наблюдаемого при тяжелом течении заболевания [9,19]. Кроме того, по данным ряда клинических исследований, применение рекомбинантных антител к ИЛ-6 сопровождается улучшением как клинических, так и лабораторных показателей [26].
Еще одним важным лабораторным показателем, который имеет ведущее значение в ранней диагностике РА, считается уровень анти-ЦЦП
BiCHHK ВДНЗУ « Украгнсъка медична стожатологгчна ак аде Mi я»
[16], поскольку его чувствительность сходна с РФ, а специфичность достигает 99% [27]. В ряде работ показано, что наличие анти-ЦЦП предвещает развитие РА у здоровых людей [13] и трансформацию недифференцированного артрита в РА [22]. В основе высокой специфичности анти-ЦЦП для РА лежит взаимосвязь между ША-гаплотипом, характерным для РА, и выработкой антител к цитруллинированным белкам. Подобная комбинация указанных признаков рассматривается в качестве фактора высокого риска развития РА [25]. Предположительно ан-ти-ЦЦП участвуют в патогенезе РА [20], учитывая ассоциацию цитруллинирования с апопто-зом, а также появление анти-ЦЦП до развития клинической картины. По результатам многоцентровых исследований [8,15,28] уровень анти-ЦЦП стабильный в первые годы РА, наличие анти-ЦЦП при ранней диагностике РА является прогностическим признаком более агрессивного течения заболевания, что в дальнейшем проявляется прогрессированием рентгенологических изменений независимо от проводимой терапии. В дальнейшем анти-ЦЦП не отражает изменения активности заболевания. По нашим данным достоверной разницы между уровнем анти-ЦЦП между лицами основной и первой контрольной группы выявлено не было. Суммируя вышеизложенное, уровень анти-ЦЦП имеет весомую диагностическую ценность в ранней диагностике РА, учитывая его тесную корреляцию с количеством костных эрозий, поражением субхонд-ральной кости, пролиферацией суставного синовия, как наиболее важного маркера наличия и степени тяжести РА, что позволяет отождествлять его с маркером прогрессирования патологического процесса.
Использование метода МРТ, позволяет определять не только краевую костную узурацию, но и диагностировать на ранних этапах хондроде-струкцию, патологическую пролиферацию синовиальной оболочки, субхонд рал ьные кисты, си-новиты, тендиниты, что делает вышеуказанное обследование более предпочтительным методом в сравнении с рентгенологическим методом визуализации при РА [5]. В нашей работе было продемонстрировано, что на ранних этапах развития болезни преобладают утолщение синовиальной оболочки, деструкция суставного хряща и субхонд рал ьные кисты, начальные костные эрозии. В последующем, по мере прогрессирования заболевания, число эрозий возрастает, что подтверждается литературными данными [12]. И к 48-й неделе, практически у всех пациентов с РА костную деструкцию возможно определить и рентгенологическим методом [6].
Вывод
Таким образом, у пациентов с ранним РА отмечается каскад патологических реакций, характеризующийся лабораторными (достоверное повышение концентрации уровня антител к цик-
лическому цитруллинированному пептиду, повышение уровня интерлейкин-1р, интерлейкин-6, фактора некроза опухоли а), а также выраженными костно-деструктивными процессами в пораженных суставах. При этом костная и хонд-родеструкция, патологическая пролиферация синовиальной оболочки, и субхонд рал ьные кисты имели четкую взаимосвязь с уровнем продукции провоспалительных цитокинов, что расширяет горизонты в плане ранней диагностики и прогонозирования течения ревматоидного артрита.
Литература
1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн.: В.А.Насонова, Н.Б.Бунчук (ред.) Ревматические болезни.-М.:Медицина, 1997,-
C.257-294.
2. Насонова B.A. Ревматология: национальное руководство / В.А.Насонова, Е.Л.Насонов. - М.: Гэотар-медиа, 2008.-С.290-331.
3. Arnett F.C. The ARA 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C.Arnett, S.M.Edworthy, D.A.BIoch [et al.] // Arthritis Rheum.-1988.-V.31 .-P.315-324.
4. Braquet P. PAF/cytokine auto-generated feedback networks in microvascular immune injury: consequences in shock, ischemia and graft rejection / P.Braquet, M.Paubert-Braquet, R.Bourgain [et al.]// J.Lipid Mediators.-1989.-P. 1 -38.
5. Gilkeson G. Early detection of carpal erosions in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study of magnetic resonance imaging / G.Gilkeson, R.Polisson, H.Sinclair [et al.]// J.Rheumatol.-1988.-VI. 15.-P. 1361-1366.
6. Heinrich P.C. lnterleukin-6 and the acute phase response / P.C.Heinrich, J.V.Castell, T.Andus // Biochem. J.-1990.-V.265.-P.621-636.
7. Hesse D.G. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia / D.G.Hesse, K.J.Tracey, Y.Fong [et al.] // Surg.Gynecol.Obstet.-1988.-V. 166.-P. 147-153.
8. Kastbom A. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) / A.Kastbom, G.Strandberg, A.Lindroos, T.Skogh // Ann.Rheum.Dis.-2004.-V.63.-P.1085-1089.
9. Kotake S. lnterleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation / S.Kotake, K.Sato, K.J.Kim [et al.] // J.Bone Miner.Res.-1996.-V.11 .-P.88-95.
10. Lyson K. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro / K.Lyson, S.M.McCann // Neuroendocrinology.-1991 .-V.54.-P.262-266.
11. Man der Heijde D.M. The original "DAS" and the "DAS28" are not interchangeable: comment on the articles by Prevoo et al. /
D.M.Man der Heijde, J.W.Jacobs // Arthritis Rheum.-1998.-V.41, Suppl.5.-P.942-945.
12. McQueen F.M. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high prevalence of erosions at four months after symptom-onset / F.M.McQueen, N.Stewart, J. Crabbe [et al.] //Ann.Rheum.Dis.-1998.-V.57.-P.350-356.
13. Nielen M.M.J. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors / M.M.J.Nielen, D.van Schaardenburg, H.W.Reesink [et al.] // Arthritis Rheum.-2004.-V.50.-P.380-386.
14. Ramey D.R. Quality of Life and Pharmacoleconomics in Clinical Trials. 2nded. / D.R.Ramey, J.F.Fries, G. Singh //The Health Assessment Questionnaire 1995. Status and Review.-Philadelphia: Lippincott-Raven Pub., 1996.-P.227-237.
15. Ronnelid J. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression / J.Ronnelid, M.C.Wick, J.Lampa [et al.] // Ann.Rheum.Dis.-2005.-V.64, №.12.-P.1744-1749.
16. Schellekens G.A. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide / G.A.Schellekens, Visser H., de Jong B.A. [et al.] //Arthritis Rheum.-2000.-V.43.-P. 155-163.
17. Schindler R. Correlations and interactions in the production of inter-leukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF / R.Schindler, J.Mancilla, S.Endres [et al.] // Blood.-1990.-V.75,-P.40-47.
18. Smolen J.S. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthr itis: aggressive therapy, methotrexate and quantitative measures / J.S.Smolen, T.Sokka, T.Pincus, F.C. Breedveld // Clin.Exp.Rheumatol.-2003.-V.21 ,Suppl.31 .-P.209-210.
19. Tanabe M. Remarkable elevation of interleukin-6 and interleukin-8 levels in the bone marrow serum of patients with rheumatoid arthritis / M.Tanabe T.Ochi, T.Tomita [et al.] // J.Rheumatol.-1994.-V.21 .-
P.830-835. 24.
20. Van Boekel M.A. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value / M.A.Van Boekel, E.R. Vossenaar, F.van den Hoogen, W.J.van Venrooij // Arthritis Res.-
2002.-V.4.-P.87-93. 25.
21. Van Deventer S.J. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways / S.J.Van Deventer, H.R.Buller, J.W.ten Gate [et al.] // 26 Blood.-1990.-V. 76.-P.2520-2526.
22. Van Gaalen F.A. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferenti- 27. ated arthritis: a prospective cohort study / F.A.Van Gaalen, S.P.Linn-Rasker, W.J.van Venrooij [et al.] // Arthritis Rheum.-2004.-
V.50.-P.709-715.
23. Van Leeuwen M.A. Clinical significance of interleukin-6 measurement in early rheumatoid arthritis: relation with laboratory and clini-
cal variables and radiological progression in a three year prospective study / M.A.Van Leeuwen, W J.estra, P.C.Limburg [et al.] // Ann.Rheum.Dis.-1995.-V.54.-P.674-677.
Verstrepen L. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme" / L.Verstrepen, T.Bekaert, T.L. Chau [et al.] // Cellular and molecular life sciences.-2008.-V.65, Suppl. 19.-P.2964-2978.
Vossenaar E.R. Citrullination and autoimmune disease: 8th Bertine koperberg meeting / E.R.Vossenaar, W.H. Robinson // Ann.Rheum.Dis.-2005.-V.64.-P.1513-1515.
Wendling D. Treatment of severe rheumatoid arthritis by anti-interleukin-6 monoclonal antibody / D.Wendling, E.Racadot, J.Wijdenes // J.Rheumatol.-1993.-V.20.-P.259-262. Zendman A.J. Autoantibodies to citrullinated (polypeptides: a key diagnostic and prognostic marker for rheumatoid arthritis / A.J.Zendman, E.R.Vossenaar, W.J.van Venrooij // Autoimmunity.-2004.-V.37.-P.295-299.
Реферат
СУЧАСН1 ПОГЛЯДИ НА ЛАБОРАТОРНО-1НСТРУМЕНТАЛЬН1 ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦ1СНТ1В 3 РЕВМАТОЩНИМ АРТРИТОМ Рекалов Д. Г.
Ключов1 слова: раннш ревматощний артрит, ¡нтерлейкш-1, 6, антитта до циюмчного цитрулшованого пептиду, фактор некрозу пухлини-а
Обстежено 56 пац1ент1в з тривалютю ревматощного артриту не бтьш 6 мюяц1в пор1вняно з 21 хво-рим ревматощним артритом з анамнезом хвороби бтьше 12 мюяц1в, а також24 практично здоровими особами. Показано, що ухворихз раншми проявами ревматощного артриту е шдвищений титр антитт до цикл1чного цитрулшованого пептиду, що супроводжувалося наявнютю кюткових ерозш за даними магштно-резонансноТ томографи, зниженням якосп життя. Виявлений взаемозв'язок м1ж р1внем антитт до цикл1чного цитрулш1ваного пептиду i патолопчними зм1нами у хворих на ревматощний артрит.
Summary
MODERN VIEWS ON LABORATORY AND INSTRUMENTAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS Rekalov D.G.
Key words: early rheumatoid arthritis, interleukin-1, 6, cyclic citrullinated peptide antibodies, tumor necrosis factor-a
56 patients with the experience of rheumatoid arthritis no more than 6 months were examined and compared with 21 patients having rheumatoid arthritis longer than 12 months and 24 healthy persons. It has been shown that the level of antibodies to cyclic citrullinated peptide is promoted in patients with the early manifestations of rheumatoid arthritis that is accompanied by the presence of MRT detected joint erosions and by the lowering of life quality. There is the interrelation between the antibodies level, cyclic citrullinated peptide and pathologic changes in patients with rheumatoid arthritis.
