CC BY
201
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СЕМЕЙСТВА M. TUBERCULOSIS
© ВАСИЛЕНКО Н.В., БУДРИЦКИЙ А.М., 2014
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СЕМЕЙСТВА M. TUBERCULOSIS
ВАСИЛЕНКО Н.В., БУДРИЦКИЙ А.М.
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Республика Беларусь
Резюме.
В обзорной статье представлены данные о современных методах классификации микобактерий, сполиго-типах и генетических семействах микобактерий туберкулеза, в том числе микобактерий с лекарственной устойчивостью, распространенных в различных странах мира, и клиническом значении микобактерий туберкулеза генетического семейства Beijing. Проанализированы материалы отечественных и зарубежных исследований по этой проблеме.
Ключевые слова: М/tuberculosis, сполиготипы, Beijing, лекарственная устойчивость.
Abstract.
This literature review concerns the data about present-day methods of classification of mycobacteria, spoligotypes and the genetical families of Мycobacterium tuberculosis including those with drug resistance which are spread in different countries of the world and also clinical significance of Мycobacterium tuberculosis of the genetic family Beijing. The results of home and foreign investigations in this field have been analyzed.
Key words: M. tuberculosis, spoligotypes, Beijing, drug resistance.
Методы типирования микобактерий туберкулеза (M.tuberculosis) подразделяют на фенотипические (выявляющие морфологические, биохимические, культуральные характеристики микобактерий) и генотипические (выявляющие структуру ДНК микобактерии). Согласно современным представлениям, идентификация микобактерий должна осуществляться преимущественно генотипическими методами. Это связано с тем, что экспрессия генов микобактерий, как и генов других микроорганизмов, изменяется в зависимости от различных внешних условий. В связи с этим возрастает роль генетических методов типи-рования возбудителя туберкулеза.
С целью фенотипирования М.tuberculosis традиционно используются: культуральные тесты (оценка типов выросших колоний, сроков их роста), биотипирование (ниациновый, каталазный тесты и т.д.), определение антибиограммы (определение лекарственной чувствительности микобактерий непрямым методом абсолютных концентраций на плотных
и жидких питательных средах), фаготипиро-вание. К генотипическим методам идентификации М.tuberculosis относятся: исследование полиморфизма длины рестрикционных фрагментов хромосомной ДНК (ПДРФ), саузерн-блоттинг, пульс-электрофорез, а также ряд методов ПЦР-типирования - ПЦР-ПДРФ, AFLP-ПЦР (определение полиморфизма длин амплифицированных фрагментов).
Одной из разновидностей ПЦР - типи-рования является метод сполиготипирования (spacer oligonucleotide typing, spoligotyping - англ.), основанный на выявлении полиморфизма DR локуса хромосомы, который содержит короткие прямые повторы (DR, direct repeats, - англ.) нуклеотидов размером 36 пар оснований, разделенные вариабельными по протяженности участками - спейсерами. Метод позволяет дифференцировать штаммы на основании наличия или отсутствия отдельных спейсеров. Метод является высокоспецифичным. Также он позволяет проводить одновременную идентификацию и генотипирование
16
ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, №»5
«не только культур, но и микробных клеток M. tuberculosis complex непосредственно в клиническом материале в течение 1-2 дней» [1, 2].
Основными этапами метода сполиготи-пирования являются: выделение ДНК исследуемого штамма M. tuberculosis, амплификация DR области хромосомы методом ПЦР, гибридизация полученных ПЦР-продуктов с 43 спейсерными олигонуклеотидами, фиксированными на мембране, детекция сигналов гибридизации с помощью светочувствительной пленки [1, 2, 3].
В настоящее время метод сполиготи-пирования используется для классификации M. tuberculosis на подвиды и таксоны [4]. Ге-нотипирование более 39 тысяч штаммов M. tuberculosis из 122 стран мира позволило создать международную базу данных SpolDB4.0 [4], в которую вошли 1939 профилей споли-готипирования. Эта база данных содержит октальный и двоичный коды описания спо-лиготипов всех микобактерий туберкулезного комплекса (M.tuberculosis, M.africanum, M.bovis, M.microti, M. canetti и др.).
В настоящее время выделяют 36 генетических семейств M. tuberculosis. Многочисленные исследования, проведенные в мире, позволили выделить девять суперсемейств микобактерий туберкулезного комплекса: Mycobacterium africanum, Beijing (пекинское семейство), M. bovis, EAI (англ., East African-Indian - восточноафрикано-индийское семейство), CAS (англ., Central Asian - центрально-азиатское семейство), T (широко распространенное, но недостаточно изученное семейство), Haarlem, X (европейское семейство с малым количеством копий IS6110, широко распространенное так же в США и Великобритании), LAM (англ., Latin American and Mediterranean - латиноамерикано-средизем-номорское семейство) [5].
Генетическое семейство Afri (nAfri = 180 штаммов) является субклассом M. tuberculosis complex и характеризуется отсутствием 8, 9 и 39 сигналов в профиле гибридизации по данным сполиготипирования [3]. Генетическое семейство Т является наиболее филогенетически древним [6] и наиболее многочисленных семейств, включает более 1,5 тысяч штаммов M.tuberculosis. Оно характеризуется наличием
31-го, а также 9 и 10 сигналов гибридизации, по крайней мере, одного сигнала в позициях с
21 по 24 и одновременным отсутствием 33-36 сигналов в профиле гибридизации [3].
Наиболее характерные представители генетического семейства Beijing (nBeijing = 1268 штаммов) имеют сполиготип R0/1, который характеризуется отсутствием с 1 по 34 сигналов в профиле гибридизации [3, 4]. По данным Brudey R. et al. (2006) этот сполиготип 1, генотипа Beijing, выявленный у 11% изолятов M.tuberculosis различного географического происхождения, является одним из наиболее распространенных в мире [4].
Генетическое семейство EAI (англ., East African-Indian - восточноафрикано-индийское семейство; nEAI = 907 штаммов) классифицируется по наличию по крайней мере одного сигнала в позициях 1 - 30 и одновременному отсутствию 29 - 32 и 34 сигналов в профиле гибридизации [3, 4]. Семейство Haarlem (nHaarlem = 1034 штаммов) характеризует наличие, по крайней мере, одного сигнала в позициях с 1 по 30 и одновременное отсутствие в профиле гибридизации 31, а также 33 - 36 сигналов [6]. Генетическое семейство LAM включает два подсемейства LAM-1 (nLAM-1 = 819 штаммов) и LAM-2 (nLAM-2 = 294 штамма) и характеризуется одновременным отсутствием 21 - 24 и 33 - 36 сигналов, а также присутствием по крайней мере одного сигнала в позициях с 1 по 30 [6]. Семейство X (nX = 1186 штаммов) имеет в профиле гибридизации одновременное отсутствие 18-го и 33 - 36 сигналов или, иногда одновременное отсутствие 18-го и 39 -42 сигналов [3, 4, 6].
Среди изученных профилей сполиго-типирования выделяют сполиготипы, распространенные повсеместно, и сполиготипы, характерные для отдельных географических территорий. Наиболее распространенными в мире, по данным Sola C. и соавт. [7], являются штаммы M.tuberculosis генотипа Beijing, обнаруженные впервые в Китайской провинции Beijing, где их удельный вес составил 92% среди всех исследованных изолятов M.tuberculosis [8]. В последующем было выявлено распространение данного генотипа M.tuberculosis в других азиатских странах: Монголия, Таиланд, Южная Корея, Вьетнам, где, возможно, он является эндемичным [9]. Дальнейшие исследования показали распространение M. tuberculosis генотипа Beijing на территориях других континентов: в Южной Африке [8], Ка-
17
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СЕМЕЙСТВА M. TUBERCULOSIS
нарских островах [10], Колумбии [11], США
[12]. В целом, к генетическому семейству Beijing относится 11% всех представленных в международной базе сполиготипов M.tuberculosis [4, 5]. Одним из объяснений такого широкого распространения M.tuberculosis генотипа Beijing во всем мире считается недостаточная эффективность вакцины БЦЖ, которая не обеспечивает эффективной защиты против инфицирования штаммами генотипа Beijing [13].
Данные последних исследований показали, что частота встречаемости M.tuberculosis генотипа Beijing значительно варьирует в зависимости от географической локализации территории. Наиболее часто M.tuberculosis генотипа Beijing встречаются в странах Азии: в Гонконге - 70% [14], Вьетнаме - 53% [15], Таиланде - 38% [16], Индонезии - 34% [6], Азербайджане - 70% [17]. В США встречаемость данного генотипа значительно ниже и составляет 25% [18].
M.tuberculosis генотипа Beijing характеризуются наличием от 15 до 20 копий вставочных элементов IS6110, выявляемых методом RFLP IS6110. При сполиготипировании штаммы этого генотипа характеризуются наличием 9 последних спейсеров (с 35-го по 43-й) при отсутствии всех остальных спейсеров [3]. К генотипу Beijing относится также семейство W-штаммов [19], обладающих множественной лекарственной устойчивостью и вызвавших несколько внутрибольничных вспышек туберкулеза в США [20, 21]. Изучение распространенности M.tuberculosis генотипа Beijing и компьютерный анализ степени сходства данных штаммов с расчетом коэффициента Диса был проведен так же в Эстонии, где коэффициент Диса составил 65% [22], в Индонезии -66% [6], во Вьетнаме - 68% [15], на Канарских островах - 75% [10], на северо-западе России -76% [23].
Генотипирование лекарственно-устойчивых M.tuberculosis, проведенное О.В. Нарв-ской, выявило преобладание полирезистентных и мультирезистентных штаммов генотипа Beijing на территории Северо-Запада России [23]. В результате изучения автором 345 штаммов M.tuberculosis, выделенных на территории Санкт-Петербурга и Северо-Запада России в 1998 - 2001 г., было определено 69 вариантов профилей сполиготипирования, 30 из которых были представлены кластерами, остальные
сполиготипы являлись уникальными, т. е. были выделены от одного больного. Автором также был установлен преобладающий на изучаемой территории сполиготип R0/1, выявленный у штаммов M.tuberculosis 49,9% больных, который относится к семейству Beijing. В дальнейшем была проанализирована географическая распространенность штаммов M.tuberculosis, имеющих сполиготип R0/1 семейства Beijing, и выявлена неравномерность его распространения в различных странах мира. Так, в Америке удельный вес данного сполиготипа составляет 2 - 16%, в странах Европы, Африки, центральной Азии и Среднего Востока - от трех до пяти процентов, в странах дальневосточного региона - до 45% и более [4, 5, 14, 15, 18, 24].
О.В. Нарвской [23] было установлено, что на территории Северо-Запада России к генетическому семейству Beijing относится 51,3% штаммов изученной популяции. Автором было также установлено, что помимо штаммов M. tuberculosis семейства Beijing на территории Северо-запада России циркулируют штаммы генетического семейства группы Т (17,7%), группы семейств Haarlem (13,3%) и штаммы латиноамерикано-среди-земноморских семейств (14,5%) - LAM (англ., Latin-American and Mediterranean). Проведенные исследования позволили создать российскую базу данных генотипов штаммов M. tuberculosis и выявить несколько сполиготи-пов, не имеющихся в международной базе данных, а следовательно, встречающихся преимущественно на территории России.
Для более детального анализа структуры популяции M.tuberculosis, циркулирующей в изучаемой географической территории, О.В. Нарвской использовались комплексные исследования: помимо метода сполиготипиро-вания, выполнен анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов IS6110. В результате была выявлена гетерогенность штаммов M.tuberculosis семейства Beijing по маркеру IS6110, тогда как по DR-локусу штаммы были фактически идентичны. Это позволило автору прийти к выводу, что для оценки генетического разнообразия популяции M.tuberculosis, в особенности штаммов семейства Beijing, целесообразно использовать независимые генетические маркеры.
Рассматриваемая научная работа ценна тем, что в ней имеются новые подходы к
18
ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, №»5
раскрытию теории вопроса значения геномного полиморфизма M.tuberculosis в эпидемическом процессе, выявлено клинико-патогенетическое и эпидемиологическое значение M.tuberculosis различных генотипов. Автором сделаны выводы о связи устойчивости к изони-азиду, рифампицину, стрептомицину и этам-бутолу с генотипом Beijing, что показывает возможность использования избранных методов для динамического слежения за популяцией лекарственно-резистентных M.tuberculosis. Это позволит разрабатывать научно-обоснованные программы мониторинга и борьбы с лекарственно-устойчивым туберкулезом, основываясь на популяционных исследованиях с помощью молекулярно-генетических методов.
Исследования распространенности M.tuberculosis генотипа Beijing проведены и в некоторых странах бывшего Советского Союза. В Эстонии частота встречаемости M.tuberculosis данного генетического семейства составляет 29,2% [22], в Баренц-регионе России - 42,0% [25], на Северо-западе России - 51,3% [26], в Центральном регионе России -43,4% [27], в Западной Сибири - 36,6% [28], в Республике Тыва - 50,0% [29].
ЦНИИТ РАМН совместно с Нью-Йоркским национальным институтом здравоохранения было протипировано методом IS6110-RFLP более 1000 штаммов M. tuberculosis на территории России, классификация которых осуществлялась по базе данных PHRI (Нью-Йорк) [30]. Наибольшее число протипированных штаммов относилось к W-семейству (37,9%), причем преобладали W148 штаммы, ранее обнаруженные в Пекине и Нью-Йорке. Вторыми по распространенности были штаммы AI-семейства (20,2%), кроме того, были выявлены M.tuberculosis, не относящиеся ни к одному из семейств, т.е. обладающие уникальным профилем гибридизации (19,7%). Предварительные результаты не позволили выделить преобладание какого-либо генотипического варианта M.tuberculosis на исследованных территориях России [30].
Генотипирование штаммов M.tubercu-losis из Республики Тыва, проведенное методами IS6110-RFLP и сполиготипирования, выявило преобладание в исследованной популяции штаммов M. tuberculosis W-семейства (60,6%), что превышало распространенность подобных штаммов в целом по России (37,9%)
[29]. Штаммы M.tuberculosis AI-семейства авторами работы были выявлены в 19,7% случаев.
Дальнейшие исследования позволили выявить особенности инфекции, вызванной штаммами M.tuberculosis различных генотипов, в том числе штаммами генотипа Beijing. Этими особенностями явились: более тяжелое течение туберкулезного процесса, сравнительно небольшая давность заболевания, возраст больных до 30 лет, высокая трансмиссивность лекарственно-резистентных штаммов данного семейства [23, 31-34]. Так, в результате обследования 144 больных туберкулезом органов дыхания на территории Санкт-Петербурга и Северо-Запада России [34] было выявлено, что M.tuberculosis генотипа Beijing вызывают распространенные полисегментарные (в 82,4% случаев) деструктивные процессы, характеризующиеся прогрессирующим течением (40,5% случаев) и обильным бактериовыделением (77,0% случаев). Это, в свою очередь, связано с более высокой вирулентностью M.tuberculosis генотипа Beijing (64,7%) и с полирезистентностью, наиболее часто встречающейся у M.tuberculosis данного генетического семейства. По данным Н. В. Сапожниковой [34], 75,6% штаммов M.tuberculosis генотипа Beijing характеризовалось наличием полирезистентности, тогда как только 51,1% M.tuberculosis индивидуальных генотипов были устойчивы к двум и более препаратам. Ценным выводом данной работы явилось заключение о том, что значительно чаще первичная лекарственная устойчивость выявляется в том случае, когда заболевание туберкулезом вызвано микобактериями генетического семейства Beijing. Результаты исследования, приведенные автором, свидетельствуют, что первично множественной лекарственной устойчивостью обладало 53,7% штаммов M.tuberculosis генотипа Beijing и только 22,2% штаммов M.tuberculosis индивидуальных генотипов.
В исследованиях Ю. Н. Левашева и со-авт. [31] в результате изучения 293 штаммов M.tuberculosis, выделенных от 148 впервые выявленных и 135 больных хроническим туберкулезом органов дыхания, было убедительно доказано, что туберкулез легких, вызванный M.tuberculosis генотипа Beijing, характеризуется выраженными симптомами интоксикации, двусторонним полисегментарным
19
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СЕМЕЙСТВА M. TUBERCULOSIS
поражением легочной ткани по данным рентгенологического исследования, массивным бактериовыделением, в том числе методом прямой бактериоскопии (92,6%), неуклонным прогрессирующим течением заболевания. В работе было также показано, что первичная мультирезистентность M.tuberculosis генотипа Beijing в 2 раза превышала таковую у M.tuberculosis индивидуальных генотипов, также, как и устойчивость к резервным противотуберкулезным препаратам (41,5% - к этио-намиду, 29,3% - к рифабутину) [31].
Данные о высокой частоте лекарственной устойчивости M.tuberculosis генотипа Beijing были подтверждены многочисленными исследованиями в различных странах мира. В Иране 36% M.tuberculosis генотипа Beijing обладали лекарственной устойчивостью к одному из основных противотуберкулезных препаратов [36]. Во Вьетнаме M.tuberculosis генотипа Beijing были устойчивы к изониази-ду в 28% случаев, стрептомицину - в 42% случаев, рифампицину - в 3% случаев, этамбуто-лу - 3% случаев [15]. В Эстонии M.tuberculosis данного генетического семейства обладали лекарственной резистентностью к одному из основных противотуберкулезных препаратов в 70,5% случаев, а множественную лекарственную устойчивость имели 34,4% изученных штаммов M.tuberculosis генотипа Beijing [22].
С более частым наличием лекарственной устойчивости у M.tuberculosis генотипа Beijing связана, по-видимому, и достаточно низкая эффективность лечения больных, туберкулез у которых вызван микобактериями этого генетического семейства. Так, Н. В. Сапожникова [34] отмечает у больных, выделяющих M. tuberculosis генотипа Beijing, к концу стационарного этапа лечения сохранение интоксикационного синдрома в 35,1% случаев (у больных, выделяющих M.tuberculosis индивидуальных генотипов - 12,9%), сохранение бактериовыделения в 52,7% случаев (что в 2,5 раза чаще, чем у больных, выделяющих M.tuberculosis индивидуальных генотипов), сохранение полостей распада - 63,5%.
В целом, в литературе имеются скудные данные об эффективности лечения туберкулеза органов дыхания, вызванного M.tuberculosis различных генотипов.
В 2001 году в Республике Беларусь было впервые проведено молекулярное типиро-
вание лекарственно-резистентных штаммов M.tuberculosis, циркулирующих в пенитенциарных учреждениях [30]. В результате ПДРФ IS6110 анализа 44 штаммов M.tuberculosis авторами было выявлено преобладание в пенитенциарных учреждениях микобактерий W-семейства (63,3%) с высоким процентом смешанных культур (11,4%, в отличие от общелечебной сети, где процент смешанных культур составляет 0,2%) [30].
В дальнейшем в 2006 году Василенко Н.В. с соавт. [37] также было проведено генотипи-рование 194 лекарственно-устойчивых штаммов M.tuberculosis, выделенных в различных областях Республики Беларусь. Это исследование показало, что на территории Беларуси наиболее распространены M.tuberculosis генетических семейств Beijing - 43,8% и семейства Т - 34,0%. Если данные по распространенности M.tuberculosis семейства Beijing в Беларуси отражают ситуацию в России и в странах бывшего Советского Союза в целом, то причины широкого распространения штаммов Т-семейства требуют дальнейшего изучения.
Таким образом, современные молекулярно-генетические методы типирования возбудителя туберкулеза позволили доказать, что популяция микобактерий генотипически гетерогенна, при этом в пределах каждой географической территории можно выделить как наиболее эпидемически значимые семейства микобактерий, которые представляют наибольшую опасность, так и менее значимые генетические семейства. Дальнейшее изучение причин преимущественного распространения тех или иных генетических семейств M.tuberculosis позволит разрабатывать методы, способствующие улучшению эпидемиологической ситуации.
Литература
1. Генотипирование возбудителя туберкулеза методом сполиготипирования : пособие для врачей / О. В. Нарвская [и др.] ; Санкт-Петербургский НИИЭМ имени Пастера. -СПб., 2004. - 19 с
2. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kamerbeek [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1997 Apr. - Vol. 35, N 4. - P. 907914.
3. Spacer oligonucleotide typing of bacteria of
20
ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, №»5
the Mycobacterium tuberculosis complex: recommendations for standardised nomenclature / J. W. Dale [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. -
2001 Mar. - Vol. 5, N 3. - P. 216-219.
4. Mycobacterium tuberculosis complex genetic
diversity: mining the fourth international
spoligotyping database (SpolDB4) for classification, population, genetics and epidemiology / K. Brudey [et al.] // BMC Microbiol.
- 2006 Mar. - Vol. 6. - P. 23.
5. Snapshot of moving and expanding clones of Mycobacterium tuberculosis and their global distribution assessed by spoligotyping in an international study / I. Filliol [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2003 May. - Vol. 41, N 5. - P. 19631970.
6. Global distribution of Mycobacterium tuberculosis spoligotypes / I. Filliol [et al.] // Emerg. Inf. Dis. -
2002 Nov. - Vol. 8, N 11. - P. 1347-1349.
7. Spoligotype database of Mycobacterium
tuberculosis: biogeographic distribution of
shared types and epidemiologic and phylogenetic perspectives / C. Sola [et al.] // Emerg. Infect. Dis.
- 2001 May-Jun. - Vol. 7, N 3. - P. 390-396.
8. Worldwide occurrence of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review / J. R. Glynn [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2002 Aug. - Vol. 8, N 8. - P. 843-849.
9. Молекулярная эпидемиология туберкулеза / О. В. Нарвская [и др.] // Большой целевой журнал о туберкулезе. - 2000. - № 7/8. - С. 4-6.
10. Epidemiological evidence of the spread of a Mycobacterium tuberculosis strain of the Beijing genotype on Gran Canaria island / J. A. Caminero [et al.] // Am. Respir. Crit. Care Med. - 2001 Oct.
- Vol. 164, N 7. - P. 1165-1170.
11. Clinical and programmatic mismanagement rather than community outbreak as the cause of chronic, drug-resistant tuberculosis in Buenaventura, Colombia, 1998 / K. F. Laserson [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2000 Jul. - Vol. 4, N 7. - P. 673-683.
12. Tuberculosis among the homeless, United States, 1994-2010 / S. Bamrah [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2013 Nov. - Vol. 17, N 11. - P. 14141419.
13. Шилова, М. В. Туберкулез в России в конце ХХ века / М. В. Шилова // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 5. - С. 8-13.
14. Seventy percent of the Mycobacterium tuberculosis isolates in Hong Kong represent the Beijing genotype / M. Y. Chan [et al.] // Epidemiol. Infect.
- 2001 Aug. - Vol. 127, N 1. - P. 169-171.
15. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype emerging in Vietnam / D. D. Anh [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2000 May-Jun. - Vol. 6, N 3. - P.
302-305.
16. Restriction fragment length polymorphism study of Mycobacterium tuberculosis in Thailand using IS6110 as probe / P. Palittapongarnpim [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 1997 Aug. - Vol. 1, N 4. - P. 370-376.
17. Multidrug-resistant tuberculosis in prison inmates, Azerbaijan / G. E. Pfyffer [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2001 Sep-Oct. - Vol. 7, N 5. - P. 855-861.
18. Characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in Houston, Texas by, spoligotyping / H. Soini [et al.] // J. Clin. Microbiol.
- 2000 Feb. - Vol. 38, N 2. - P. 669-676.
19. Van Soolingen, D. Molecular epidemiology of tuberculosis and other mycobacterial infections: main methodologies and achievements / D. Van Soolingen // J. Intern. Med. - 2001 Jan. - Vol. 249, N 1. - P. 1-26.
20. Origin and interstate spread of a NewYork City multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clone family / P. J. Bifani [et al.] // JAMA. - 1996 Feb. - Vol. 275, N 6. - P. 452-457.
21. Spread of strain W, a higly drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis, across the United States / T. Agerton [et al.] // Clin. Infect. Dis. -1999 Jul. - Vol. 29, N 1. - P. 85-92.
22. Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia / A. Kruuner [et al.] // J. Clin. Microbiol.
- 2001 Sep. - Vol. 39, N 9. - P. 3339-3345.
23. Нарвская, О. В. Геномный полиморфизм Mycobacterium tuberculosis и его значение в эпидемическом процессе : автореф. ... дис. д-ра мед. наук : 03.00.07 / О. В. Нарвская ; ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера МЗ РФ». -СПб., 2003. - 35 с.
24. Spread of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype in the Archangel oblast, Russia / O. S. Toungoussova [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2002 Jan. - Vol. 40, N 6. - P. 1930-1937.
25. Drug resistance of mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients with pulmonary tuberculosis in Archangelsk, Russia / S. Toungoussova [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -
2002. - Vol. 6, N 5. - P. 406-414.
26. Характеристика циркулирующих на Северо-Западе России штаммов Mycobacterium tuberculosis с использованием сполиготипиро-вания / О. В. Нарвская [и др.] // Проблемы туберкулеза. - 2002. - № 4. - С. 44-47.
27. Жилин, Ю. Н. Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области / Ю. Н. Жилин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 2. - С. 31-37.
21
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СЕМЕЙСТВА M. TUBERCULOSIS
28. Киншт, В. Н. Молекулярно-эпидемиологический анализ штаммов M. tuberculosis, циркулирующих в Западно-Сибирском регионе / В. Н. Киншт, Ю. Н. Курунов, О. И. Альховик // Материалы VII Российского съезда фтизиатров, Москва, 3-5 июня 2003 г. - Москва, 2003. - С. 110.
29. Генотипическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis из Республики Тыва / А. Г. Матракшин [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 3. - С. 37-40.
30. Генотипирование микобактерий, выделенных от больных туберкулезом из пенитенциарного учреждения / Л. Н. Черноусова [и др.] // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 7. - С. 60-62.
31. Клиническое значение штаммов Mycobacterium tuberculosis различных генотипов, циркулирующих на северо-запада России / Ю. Н. Левашев [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2004. - Т. 4, № 1. - С. 56-61.
32. Нарвская, О. В. Возбудитель туберкулеза в современных условиях / О. В. Нарвская, И. В. Мокроусов, А. Б. Жебрун // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2003. - Т. 4, № 11. - С.
13-15.
33. Сапожникова, Н. В. Особенности течения туберкулеза легких в зависимости от биологических свойств возбудителя : автореф. ... дис. канд. мед. наук : 14.00.26 / Н. В. Сапожникова. - СПб, 2003. - 22 с.
34. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / Н. В. Сапожникова [и др.]. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 10. - С. 13-15.
35. Вишневский, Б. И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на СевероЗападе России / Б. И. Вишневский, Е. Б. Вишневская // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 5. - С. 42-45.
36. Evaluation of tuberculosis transmission in Tehran: using RFLP and spoloigotyping methods / P. Farnia [et al.] // J. of Infect. - 2004 Aug. - Vol. 49, N 2. - Р. 94-101.
37. Сполиготипирование лекарственно-устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis циркулирующих на территории Беларуси / Н. В. Василенко [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2006. - № 4. - С. 70-73.
Поступила 03.06.2014г. Принята в печать 05.12.2014 г.
Сведения об авторах:
Василенко Н.В. - к.м.н., доцент кафедры фтизиопульмонологии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»;
Будрицкий А.М. - к.м.н., доцент, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, г. Витебск, ул. Лазо, д.97, кв.3. Тел.моб.: +375 (29) 33375-35 - Василенко Наталья Владимировна.
22
