CC BY
105
ОБЗОРЫ
«Вестник хирургии»^2009
© Е.О.Тихановская, 2009 УДК 616.136-007.64-02-092
Е.О.Тихановская
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ АНЕВРИЗМ БРЮШНОЙ АОРТЫ
Кафедра общей хирургии (зав. — проф. А.Е.Барсуков) и кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии (зав. — проф. А.А.Лойт) Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова
Ключевые слова: аневризмы брюшной аорты, этиология, патогенез, воспаление, матриксные металло-протеиназы.
В диагностике и лечении аневризм брюшной аорты (АБА) достигнуты определенные успехи, однако до настоящего времени остаются нерешенными ряд вопросов, касающихся прежде всего причин возникновения и развития этого патологического процесса.
За последние 100 лет значительно изменилась структура заболеваний, приводящих к развитию АБА. Так, в начале XX в. большинство аневризм были сифилитического происхождения, в середине века — соотношение сифилитических и атеросклеротических аневризм составило уже 1:1. В настоящее время доминируют аневризмы атеросклеротического и дегенеративного происхождения [1-5, 8, 14]. Значительно реже как причина АБА встречаются аортоартериит и воспаление. Врожденная неполноценность аортальной стенки (синдром Марфана и фибромускулярная дисплазия стенки аорты) также может служить причиной развития АБА. Частота наследственных (семейных) АБА [40].
Несмотря на многочисленные исследования, механизмы развития АБА остаются до конца неясными [14, 43]. Со второй половины ХХ в. основной причиной считались дегенеративные атеросклеротические изменения в стенке аорты. Это являлось общепризнанным, так как, во-первых, по данным гистологических исследований, в стенке аорты выявляются типичные атеросклеротические бляшки; во-вторых, у больных с АБА часто имеются окклюзирующие поражения других артериальных бассейнов. Кроме того, атеросклеро-тические изменения в стенке аорты нарастают с возрастом, параллельно с которым увеличивается и частота АБА, что свидетельствует о взаимосвязи этих патологических процессов [19], причем факторы риска АБА и атеросклероза во многом совпадают [9].
Склонность к формированию аневризм преимущественно в инфраренальном отделе аорты многими авторами объясняется следующими причинами: значительное снижение кровотока ниже отхождения почечных артерий, нарушение кровотока по vasa vasorum, вызывающее дегенеративные и некротические изменения в стенке аорты с замещением ее рубцовой тканью, постоянная травматизация бифуркации о жесткие предлежащие структуры (позвонки), близкое расположение бифуркации от парных висцеральных вет-
вей — первого непосредственного препятствия на пути кровотока, где возникает отраженная волна.
Существует вполне обоснованное мнение [46], что атеросклероз является первопричиной дегенеративных процессов в стенке аорты. Атеросклероз вызывает уплотнение и утолщение интимы, резко нарушающие трофику медии, что, в свою очередь, приводит к вторичному некрозу гладкомы-шечных клеток. Затем развивается постепенная дегенерация эластических и коллагеновых волокон среднего слоя. Если при этом не формируется заместительная рубцовая ткань, то может начаться развитие аневризмы или расслоение аорты, причем риск разрыва такой аневризмы весьма высок [12].
В то же время между АБА и атеросклерозом существуют ряд принципиальных различий. В частности, атеросклероз первично локализуется в интиме аорты, а при АБА процесс характеризуется воспалительными изменениями в среднем и адвентициальном слое с обширной дегенерацией медии и уменьшением количества эластических волокон и гладкомы-шечных клеток.
На сегодняшний день с развитием и прогрессированием АБА принято связывать четыре основных механизма: про-теолитическую деградацию соединительной ткани стенки аорты, воспаление и иммунные реакции в ее стенке, биомеханический стресс и молекулярно-генетические факторы [47].
Последовательность биохимических процессов и изменений на клеточном уровне в эволюции АБА большей частью остается неизвестной. Большинство патоморфоло-гических описаний АБА производятся на тканях, взятых у больных на конечных стадиях развития заболевания. Этот подход дает ценную информацию о морфологии АБА, однако, исследования при терминальных стадиях не дают данных о возникновении и этапах формировании аневризмы [27].
Выявлено, что главную роль в генезе аневризм играет структура белков аортальной стенки. Давно известно, что устойчивость аортальной стенки к разрыву зависит от расположения эластина и коллагена и их количества. При атеросклерозе протеиновые волокна в стенке аорты истончаются, их количество постепенно уменьшается, причем на передней стенке коллагена и эластина больше, чем на задней. Содержание эластина в стенке аневризмы, как правило, снижено, а образование коллагена повышено [6, 44]. Количественный анализ показывает, что эластин составляет 35% сухого вещества нормальной аорты и лишь 8% — в области аневризмы [28]. При этом активность эластазы повышена и обычно сочетается с нарастанием уровня предвестника эластина.
In vivo модель аневризмы была создана интраартери-альным введением эластазы животным, однако оказалось, что избыточное разрушение эластина абсолютно не влияло на диаметр аневризмы. Поэтому возникло предположение, что деструкция эластина является лишь начальной стадией патологического процесса. У пациентов с аневризмой было выявлено увеличение активности эластазы в стенке аорты и было доказано, что активность эластазы и количество эластина реципрокно связаны между собой. Кальций индуцированный выброс эластазы нейтрофилами остается повышенным у пациентов после резекции АБА, что говорит о первичности повышения уровня эластазы и никак не может быть своего рода ответом на аневризму. Дальнейшие неинва-зивные исследования эластических свойств АБА показали, что дилатация аорты сопровождается снижением эластичности стенки аневризмы, которая связана со снижением уровня эластина в аортальной стенке. Таким образом, механические свойства человеческой аорты изначально зависят от концентрации эластина [28].
Роль коллагена в патогенезе аневризм сегодня стоит под вопросом. Известны исследования, которые доказывают, что с ростом диаметра АБА содержание эластина в стенке аорты снижается, а содержание коллагена увеличивается [39].
Предложенная теория редкоземельных металлов основана на экспериментальных исследованиях, свидетельствующих о том, что у мышей развитие аневризм обусловлено дефектом Х-связанной хромосомы, которая ведет к ненормальному метаболизму меди. У больных с АБА выявлен дефицит меди в коже при биопсии [45]. Дефицит медной лизил-оксидазы может вызвать дефицит коллагена и эластина в стенке аорты, ослабление ее матрицы и формирование аневризм.
В настоящее время широко обсуждается вопрос о роли Chlamidia pneumoniae в развитии аневризм. С одной стороны, это подтверждается наличием антител к Ch.pneumoniae у больных с АБА [11, 21, 24, 26], причем рост малых аневризм напрямую зависит от их количества [25]. Роль этих микроорганизмов в развитии АБА доказана также их наличием в стенке аневризмы [11, 21]. Они обнаружены в макрофагах, in vitro в эндотелии сосудов и гладко-мышечных клетках аорты [16, 23]. Из стенки воспалительных аневризм нередко выделяют Salmonella [20, 49]. В стенке аневризмы и атеросклеротически измененной стенке аорты обнаружены и другие возбудители: Porphyromonas gigivalis, Treponema denticola, Campylobacter rectus [22, 32]. Многие современные авторы считают, что Ch. pneumonie могут активировать каскадный механизм матриксных металлопротеиназ (МПП) [33, 37].
В подтверждение этого некоторые исследования показывают эффективность применения антибиотиков тет-рациклинового ряда, действующие на этого возбудителя, для торможения процессов, ведущих к расширению и разрыву аневризм аорты [37].
С другой стороны, G.Sodek и соавт. [42] считают, что Ch. pneumonie не играют значимой роли в развитии патологии аорты.
В то же время обнаружение Ch. pneumonie в тканях атеросклеротически измененной сосудистой стенки является скорее совпадением и может являться не причиной атеросклероза, а причиной формирования аневризмы или расслоения [31]. Таким образом, несмотря на неоднозначность взглядов, все же нельзя исключить роль Ch. pneumonie в формировании аневризм аорты, и это должно быть исследовано в дальнейшем.
В межклеточном веществе одновременно идут два процесса — деструкции и строительства новых коллагеновых
и эластических волокон. Процессы деструкции осуществляются при активном участии ММП, организованные в каскадный механизм, чувствительный к наличию воспалительного инфильтрата в стенке аорты, особенно в адвентиции: чем более выражен воспалительный инфильтрат, тем активнее ММП [33].
В развитии аневризм аорты наибольшее значение, по данным литературы, имеют желатиназа А (ММП-2), желати-наза В (ММП-9), стромелизин-1 (ММП-3) и металлоэластаза (ММП-12). Считается, что ММП-9 играет значительную роль в развитии и прогрессировании АБА до разрыва [34, 35, 38], так как она обладает значимой эластолитической и коллагенолитической способностью, а плазмин напрямую активирует про-ММП-9. Эластолитическая активность ММП-9 в стенке АБА зависит от общего количества активированной ММП-9, что, в свою очередь, зависит от количества активированной про-ММП-9, в активации которой принимает участие плазмин. Липопротеин А влияет на превращение плазминогена в плазмин [36].
Уровень содержания ММП-1, -2, -3 и -9 значительно выше у больных с АБА, чем у здоровых людей [10, 17, 29, 41, 48].
Обнаружено увеличение уровня ММП-9 в ткани малых АБА по сравнению с окклюзией аортоподвздошного сегмента и с нормальной аортой [2, 15, 29]. Уровень ММП-3 и -9 у больных после эндоваскулярного и открытого оперативного вмешательства снизился за время лечения до одинакового уровня. Снижение уровня ММП у больных после операции может являться показателем эффективности эндоваскуляр-ного вмешательства [41]. Отмечено увеличение ММП-2 не только в тканях аневризмы, но и в тканях сосудистой стенки, значительно удаленной от аорты, что подтверждает системную природу аневризматической патологии и роль ММП-2 в ее развитии [17].
Прямым антагонистом ММП является доксициклин, что подтверждено в эксперименте [7] и может быть использовано в клинической практике [13]. Низкомолекулярный гепарин уменьшает активность ММР-9 у больных с аневризмой брюшной аорты [18].
Фактор некроза опухоли, интерлейкин-1р, продукты активированных макрофагов и Т-клетки увеличивают продукцию ферментов, разрушающих матрикс. Причем при АБА отмечено увеличение количества фактора некроза опухоли, интерлейкина-1р в тканях аневризмы [30].
Таким образом, к настоящему времени формирование АБА можно свести к следующим механизмам: атероскле-ротические изменения стенки аорты; изменения в матриксе аортальной стенки; активация протеолиза в стенке брюшной аорты; воспалительные изменения в стенке аорты; генетические дефекты в синтезе фибриллярных белков брюшной аорты.
Так как механизмы развития до настоящего время остаются во многом неизвестными или малодоказательными, не существует и надежных медикаментозных методов лечения и профилактики АБА. Единичные экспериментальные исследования [50] по использованию ингибитора стресс-акти-вируемой протеинкиназы (SP600125) требуют дальнейшего исследования in vivo.
Такое положение требует проведения скрупулезных научных изысканий, учитывая возрастание частоты АБА и далеко неудовлетворительные результаты хирургического лечения.
Разработка патогенетических принципов лечения, в том числе с применением ингибиторов ММП, позволит предупре-
Е.О.Тихановская
«Вестник хирургии»^2009
дить рост АБА, улучшить результаты лечения и уменьшить
число осложнений после операций.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Белов Ю.В., Степаненко А.Б., Генс А.П. Хирургическое лечение больных аневризмой аорты в сочетании с ишемической болезнью сердца // Хирургия.—2004.—№ 9.—С. 4-9.
2. Затевахин И.И. К вопросу о патогенезе и риске разрыва абдоминального отдела аорты // Ангиология и сосуд. хир.— 2006.—№ 1.—С. 17-24.
3. Казанчян П.О., Попов В.А. Осложнения в хирургии аневризм брюшной аорты.—М.: МЭИ, 2002.—300 с.
4. Казанчян П.О., Попов В.А., Сотников П.Г. Разрывы аневризм брюшной аорты. Особенности клинического течения и классификация // Ангиология и сосуд. хир.—2003.—№ 1.—С. 8489.
5. Константинов Б.А., Белов Ю.В., Соборов М.А. Аневризма аорты с аортальной недостатоностью: патоморфология и хирургическая тактика // Кардиология.—1999.—№ 11.— С. 4-8.
6. Abdul-Hussein H., Soekhoe R., Weber E. et al. Collagen degradation in the abdominal aneurysm // Am. J. Pathol.—2007.— Vol. 170, № 3.—P. 809-817.
7. Bartoli M.A., Parodi F.E., Chu J. et al. Localized administration of doxycycline suppesss aortic dilatation in experimental mouse model of abdominal aortic aneurysm // Ann. Vasc. Surg.— 2006.—Vol. 20, № 2.—P. 228-236.
8. Borst H.G., Heinemann M.K., Stone C.D. Pathogenesis. In: Surgical treatment of aortic dissection.—Edinburgh: Churchill Livingstone, 1996.—P. 47-54.
9. Burchfiel C.M., Laws A., Benfante R. et al. Combined effects of HDL cholesterol triglyceride and total cholesterol concentrations on 18-year risk of atherosclerotic disease // Circulation.—
1995.—Vol. 92, № 6.—P. 1430-1436.
10. Carrell T., Kevin G., Graham M.A. et al. Stromelysin-1 (matrix metalloproteinase-3) and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 are overexpressed in the wall of abdominal aortic aneurysms // Circulation.—2002.—Vol. 105, № 4.—P. 477-482.
11. Cheuk B.L., Ting A.C., Cheng S.W. Detection of Ch.pneumonie by polymerase chain reaction-enzyme immunoassay in abdominal aortic aneurysm walls and its association with rupture // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.—2005.—Vol. 29, № 2.—P. 150-155.
12. Chile L., Leseche G. Penetrating atheromatous ulcer of the aorta // Presse Med. Mar.—2000.—Vol. 29, № 5.—P. 611-618.
13. Curci J.A., Mao D., Bohner A. et al. Preoperative treatment with doxicycline reduces aortic wall expression and activation of matrix metalloproteinases in patients with abdominalaortic aneurysms // J. Vasc. Surg.—2000.—Vol. 31, № 2.—P. 325-342.
14. Ergloff L., Laske A., Siebenmann R. et al. Das Bauchaortenaneurysma // Schweiz.Med.Wochenschr.—1999.— Bd. 129, H 44.—S. 1643-1649.
15. Freestone T., Turner R.J., Coady A. et al. Inflammation and matrix metalloproteinases in the enlarging abdominal aortic aneurysm // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.—1995.—Vol. 15, № 8.—P. 11451151.
16. Gaydos C.A., Summersgill J.T., Sahney N.N. et al. Replication of Chlamidia pneumonia in vitro in human macrophages endothelial cells and aortic artery smooth muscle cells // Infect. Immun.—
1996.—Vol. 64, № 5.—P. 1614-1620.
17. Goodall S., Crowster M., Hemingway D.M. et al. Ubiquitous elevation of matrix metalloproteinases in vascular matrix metallopro-teinases in vasculature of patients with abdominal aneurysms // Circulation.—2001.—Vol. 104, № 3.—P. 304-309.
18. Grzela T. Low molecular weight heparin treatment decreases MMP-9 plasma activity in patients with abdominal aortic aneu-
rysm // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.-2008.-Vol. 35, № 2.— P. 159-161.
19. Hollier L.H., Taylor L.M., Ochsner J. Recommended indications for operative treatment of abdominal aortic aneurysms: report of a subcommittee of the Joint Council of the Society for vascular surgery and the north American Chapter of the international Society for cardiovascular surgery // J. Vasc. Surg.—1992.—Vol. 15, № 6.—P. 1046-1056.
20. Hsu R.B. Management of aortic aneurysm infected with Salmonella // Br. J. Surg.-2003.-Vol. 90, № 9.—P. 1080-1084.
21. Juvonen J., Juvonen T., Laurila A. et al. Demonstration of Chlamidia pneumonia in the walls of abdominal aortic aneurysms // J. Vasc. Surg.-1997.-Vol. 25, № 3.—P. 499-505.
22. Kurihara N., Inoue Y, Iwai T. et al. Detection and localization of periodontopethic bacteria in abdominalaortic aneurysms // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.-2004.-Vol. 28, № 5.—P. 553-558.
23. Kuroda S., Kobayashi T., Ishii N. et al. Role of Chlamidia pneu-moniae-infected macrophages in atherosclerosis developments of the carotid artery // Neuropathology.-2003.-Vol. 23, № 1.— P. 1-8.
24. Lindholt J.S., Ashton H.A., Scott R.A. Indicators of infection with Chlamidia pneumoniae are associated with expansion of abdominal aortic aneurysms // J. Vasc. Surg.—2001.—Vol. 34, № 2.—P. 212-215.
25. Lindholt J.S., Jorgensen B., Shi G.P. et al. Relationships between activators and inhibitors of plasminogen, and the progression of small abdominal aortic aneurysms // Eur. J. Endovasc. Surg.— 2003.—Vol. 25, № 6.—P. 546-551.
26. Lindholt J.S., Juul S., Vammen S. et al. Immunoglobulin A antibodies against Chlomydia pneumoniae are associated with expansion of abdominal aortic aneurysm // Br. J. Surg.—1999.—Vol. 86, № 5.—P. 634-638.
27. Manning M.W., Cassis L.A., Huang J. et al. Abdominal aortic aneu-rysms: fresh insights from a novel animal of the disease // Vasc. Med.-2002.-Vol. 7, № 1.—P. 45-54.
28. MacSweeney S.T., Powell J.T., Greenhalgh R.M. Pathogenesis of abdominal aortic aneurysm // Br. J. Surg.—1994.—Vol. 81, № 7.—P. 935-941.
29. McMilan W.D., Pearce W.H. Increased plasma levels of metallo-proteinase-9 are associated with abdominal aortic aneurysms // J. Vasc. Surg.-1999.-Vol. 29, № 1.—P. 122-129.
30. Newman K.M., Claude J.J., Li H. et al. Cytokines that activate proteolysis are increased in abdominal aortic aneurysms // Circulation.-1994.-Vol. 90, № 1.—P. 224-227.
31. Ngen J., Anand V., Gupta S. Chlamidia pneumoniae and atherosclerosis — what we know and what we don't // Clin. Microbiol. Infect.-2002.-Vol. 8, № 1.—P. 2-13.
32. Okuda K., Ishihara K., Nakagawa T. et al. Detection of Treponema denticola in atherosclerotic lesions // J. Clin. Microbiol.—2001.— Vol. 39, № 3.—P. 1114-1117.
33. Parsons S.L., Watson S.A., Brown P.D. et al. Matrix metalloproteinases // Br. J. Surg.-1997.-Vol. 84, № 2.—P. 160-166.
34. Petersen E., Gineitis A., Wagberg F. et al. Activity of matrix metal-loproteinase-2 and -9 in abdominal aortic aneurysms. Relation to size and rupture // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.-2000.-Vol. 20, № 5.—P. 457-461.
35. Petersen E., Wagberg F., Angquist K.A. Proteolysis of the abdominal aortic aneurysms // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.—2002.— Vol. 23, № 2.—P. 153-157.
36. Petersen E., Wagberg F., Angquist K.A. Does lipoprotein A inhibit elastolysis in abdominal aortic aneurysms // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.-2003.-Vol. 26, № 4.—P. 423-428.
37. Petrinec D., Liao S., Holmes D.R. et al. Doxycycline inhibition of aneurysmal degeneration in an elastase-induced rat model of abdominal aortic aneurysm: Preservation of aortic elastin associ-
ated with suppressed production of 92 kD gelatinase // J. Vasc. Surg.-1996.-Vol. 23, № 2.-P. 336-346.
38. Pyo R., Lee J.K., Shipley J.M. et al. Targeted gene disruption of matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B) supresses abdominal aortic aneurysm // J. Clin. Invest.-2000.-Vol. 105, № 11.-P. 1641-1649.
39. Sakalihasan N., Heyeres A., Nusgens B.V. et al. Modification of the extracellular matrix of aneurysmal abdominal aortas as a function of their size // Eur. J. Vasac. Endovasc. Surg.-1993.-Vol. 7, № 6.-P. 633-637.
40. Salo J.A. Familial occurrence of abdominal aortic aneurysm // Ann. Intern. Med.-1999.-Vol. 130, № 8.-P. 637-642.
41. Sangiorgi G., D'Averio R., Mauriello A. et al. Plasma levels of metalloproteinases-3 and-9 as markers of successful abdominal aortic aneurysm exclusion after endovascular graft treatment // Circulation.-2001.-Vol. 104, Suppl. 1.-P. 288-295.
42. Sodek G., Domanovits H., Khanakah G. et al. The role of Chlamidia pneumoniae in human aortic disease - a hypothesis revisited // Eur. J. Vasc .Endovasc. Surg.-2004.-Vol. 28, № 5.-P. 547552.
43. Thompson E.W. Basic science of abdominal aortic aneurysms: emerging therapeutic strategies for an unresulted clinical problem // Current Opinion in Cardiology.-1996.-Vol. 11, № 4.-P. 504-518.
44. Thompson R.W., Geraghty P.J., Lee J.K. Abdominal aortic aneurysms: basic mechanisms and clinical implications // Curr. Probl. Surg.-2002.-Vol. 39, № 1.-P. 110-130.
45. Tilson M.D., Davis G. Deficiencies of copper and compound with ionexchange characteristics of pyridinoline in skin from patients with abdominal aortic aneurysms // Surgery.—1983.—Vol. 94, № 2.—P. 134-141.
46. Vilacosta I., Roman J.A., Aragoncillo P. Atherosclerotic aortic rupture: documentation by transesophageal echocardiography // J. Am. Soc. Echocardiogr.-2001.-Vol. 14, № 1.—P. 152-154.
47. Wassef M., Baxter B.T., Chisholm R.L. et al. Pathogenesis of abdominal aortic aneurysms: a multidisciplinary research program supported by National Heart,Lung and Blood Institute // J. Vasc. Surg.-2001.-Vol. 34, № 4.-P.730-738.
48. Wilson W., Anderton M., Schwalbe E. et al. Matrix metalloprotein-ase-8 and -9 are increased at the site of abdominal aortic aneu-rysm rupture // Circulation.-2006.-Vol. 113, № 3.—P. 438-445.
49. Yang C.-Y et al. Mycotic aortic aneurysm presenting initially as an aortic intramural air pocket // Am. J. Roetgenol.—2005.— Vol. 185, № 2.—P. 463-465.
50. Yoshimura K., Aoki H., Ikeda Y et al. Regression of abdominal aortic aneurysm by inhibition of c-Jun N-terminal kinase // Nat. Med.-2005.-Vol. 11, № 12.—P. 1330-1338.
Поступила в редакцию 21.06.2008 г.
