CC BY
65
ОБЗОР
Современные возможности терапии псориатического артрита
Т.В. Коротаева
ГУ институт ревматологии РАМН, Москва
Представлены современные данные о распространенности, иммунопатогенезе, основных клинических проявлениях псориатического артрита (ПсА). На основании результатов рандомизированных клинических исследований дан сравнительный анализ традиционных и современных методов терапии ПсА биологическими агентами.
Псориатический артрит (ПсА) — хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, которое встречается у 5—42% больных псориазом. Исходя из того, что распространенность псориаза в популяции составляет 1—3%, частота ПсА может достигать 1% [1]. Точная оценка этого показателя затруднена из-за особенностей популяционных исследований, гетерогенности заболевания и отсутствия длительное время общепринятых диагностических и классификационных критериев.
Псориаз и ПсА считают заболеваниями, обусловленными нарушением Т-клеточного иммунитета. В биоптатах синовии и кожи обнаруживают высокий уровень интерлейкина 1а (ИЛ 1а), интерлейкина 10 (ИЛ 10), интерферона у (ИФ у), интерлейкина 2 (ИЛ 2). При раннем ПсА в синовиальной жидкости в высокой концентрации определяют ФНО а, некоторые матриксные металлопротеиназы (ММП), интерлейкин 1р (ИЛ 1р), который считают фактором неблагоприятного прогноза для развития полиартикулярной формы ПсА. Основная роль в иммунопатогенезе ПсА отводится ФНО а — ключевому провоспалительному цитокину. ФНО а регулирует многие биологические процессы с помощью разнообразных механизмов — экспрессии генов, миграции, дифференциации, пролиферации клеток, апопто-
за, — стимулирует продукцию других цитокинов (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), участвует в остеокластоге-незе, влияет на обмен липидов и ангиогенез через экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) и его рецептора СЭФР Р2. С высокой концентрацией ФНО а связывают такие клинические проявления ПсА, как лихорадка, энтезопатии, остеолиз, ишемический некроз костей [2].
В последнее время мнение о ПсА как медленно прогрессирующем заболевании изменилось: через 10 лет после появления первых признаков артрита у половины пациентов развивается деформация 5 суставов и более, а у 47% больных с ранним ПсА (длительность до 2 лет) появляются рентгенологические признаки деструкции суставных поверхностей. По данным проспективного исследования Б. 01аёшап и со-авт. (1997), за 15 лет наблюдения у 67% больных обна-
ружены эрозии кистей и стоп, а у 30% — изменения, соответствующие IV рентгенологической стадии (по Штейнброкеру), включая анкилоз [3, 4]. Установлено пять клинических вариантов ПсА:
1) преимущественное поражение дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп (> 50% от общего суставного счета). Изолированный артрит этих суставов встречается у 8—10% больных;
2) симметричный полиартрит, подобный ревматоидному артриту (РА), но отрицательный по ревматоидному фактору — РФ (>50% пораженных суставов — парные, вовлечение а 5 суставов). Необходимо отметить, что РФ может обнаруживаться у 5—9% больных ПсА, однако по сравнению с РА при ПсА замечена тенденция к костному анкилозу дистальных и проксимальных межфаланговых суставов;
3) олигоартрит (вовлечение <5 суставов) — характеризуется асимметричным вовлечением крупных и мелких суставов. В 16—48% случаев наблюдается дактилит (воспаление пальца) с формированием «сосискообразной» дефигурация пальцев. Дактилит развивается главным образом в результате теносиновита сгибателей пальцев, но может отмечаться и осевой артрит — одновременное поражение 3 суставов одного пальца;
4) мутилирующий артрит — определяют как распространенный остеолиз межфаланговых, пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов с укорочением пальцев кистей и/или стоп. «Настоящий» мутилирующий артрит встречается довольно редко — в 5% случаев, в то же время ограниченный остеолиз (уникальный признак ПсА) наблюдают при различных клинических формах периферического артрита;
5) псориатический спондилоартрит (ПсСА) — преимущественное поражение позвоночника в сочетании или без периферического артрита. Клинически напоминает анкилозирующий спондилоартрит (АС): отмечаются воспалительная боль, ограничение подвижности в любом из трех отделов позвоночника (поясничном, грудном или шейном). Изменения локализуются в связочном аппарате позвоночника, илеосакральных сочленениях. Рентгенологически обнаруживают признаки двустороннего асимметричного или одностороннего са-кроилеита не менее II стадии, реже — анкилоз, формиро-
ОБЗОР
Таблица 1. Выбор препарата для лечения различных клинических проявлений ПсА (по L. Brulhart/D. Veale, European Muskuloskeletal Review, 2007)
Препарат Псориаз Периферический Спондилит Энтезит Дактилит
кожи артрит
НПВП
ГК
МТ
СФС
ЛФ
ЦсА
Анти-ФНО a
Местно
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/—
+/—
Инъекции
+/—
+/—
+
+
+
вание грубых синдесмофитов и паравертебральных осси-фикатов, часто без заметных ограничений функции.
При всех клинических формах ПсА может наблюдаться энтезит — воспаление в местах прикрепления связок и сухожилий к костям с последующей резорбцией субхондральной кости. Для ПсА характерны эн-тезиты пяточных костей в месте прикрепления к ним ахиллова сухожилия и подошвенного апоневроза, а также в области бугристости большеберцовой кости.
Идеальным препаратом для лечения ПсА можно считать тот, который одинаково положительно влияет как на кожу, так и на артрит (табл. 1). Согласно международным рекомендациям лечение ПсА складывается из двух основных направлений: традиционная терапия и терапия биологическими агентами — БА. В последние годы Международной группой по изучению ПсА предложены рекомендации для лечения ПсА (рис. 1) [5]. Цель терапии ПсА — уменьшение воспаления в суставах, позвоночнике, энтезисах, признаков псориаза
▲ Периферический артрит — НПВП (А), ВСГК (Ф),
БПВП: МТ (В), ЦсА (В), СФС (А), ЛФ (А), при отсутствии эффекта и прогрессировании артрита — анти-ФНО а -терапия (А).
▲ Псориаз кожи и ногтей — стероидные мази, ПУВА-те-рапия, УВА-терапия, системное применение МТ (А), ЦсА (А), ЛФ (А), при отсутствии эффекта — анти-ФНО а -терапия (А).
▲ Псориатический спондилоартрит — НПВП (B), ФТ (A), при отсутствии эффекта — анти-ФНО а -терапия (A).
▲ Дактилит — НПВП (D), ВСГК (D), при отсутствии эффекта — анти-ФНО а -терапия (A).
▲ Энтезит — НПВП, ВСГК, при отсутствии эффекта — анти-ФНО а -терапия (A).
ФТ — физиотерапия; анти-ФНО а — препараты-ингибиторы фактора некроза опухоли а. ПУВА-терапия — фотохимиотерапия; УВА-терапия — фототерапия; А—Ф — уровни доказательности
Рис. 1. Алгоритм терапии ПсА
кожи и ногтей, замедление рентгенологического прогрессирования, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов. В рамках стандартной терапии используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), главным образом, внутрисуставные ГК (ВСГК), базисные противовоспалительные препараты (БПВП).
Метаанализ результатов рандомизированных пла-цебоконтролируемых когортных и наблюдательных исследований (РКИ) по оценке эффективности и переносимости традиционных препаратов, которые используются для лечения ПсА, показал, что НПВП вызывают уменьшение симптомов артрита, в то же время доказательства эффективности системных ГК и ВСГК отсутствуют. Среди БПВП клинически эффективными считают сульфасалазин (СФС) и лефлуномид (ЛФ; уровень доказательности А), а также циклоспорин А (ЦсА) и метотрексат (МТ; уровень доказательности В). Однако ни один из них не вызывал замедления рентгенологического прогрессирования деструкций.
НПВП. В клинической практике наиболее часто используют диклофенак (ДИК), индометацин (ИНД), нимесулид (НИМ), мелоксикам (МЕЛ). НПВП обеих групп (селективные и неселективные) считают лекарственными средствами первой линии для лечения артрита слабой или средней степени выраженности без признаков рентгенологической деструкции суставов. Применение этих препаратов способствует уменьшению симптомов воспаления в суставах (уровень боли и скованности; уровень доказательности А), снижению активности заболевания. В ряде случаев использование НПВП ограничено из-за нежелательных явлений со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Проведено одно сравнительное РКИ НИМ и плацебо. На фоне лечения НИМ в дозе 200 и 400 мг/сут значимо уменьшилась выраженность боли, скованности в суставах, активность ПсА (по ВАШ), снизился счет болезненных и припухших суставов. Наиболее распространенное нежелательное явление — гепатотоксичность, в некоторых случаях фатальная (табл. 2).
ОБЗОР
В РКИ, посвященных сравнению эффективности ИНД в дозе 75—150 мг и других НПВП, в частности ДИК в дозе 75—150 мг (суточные дозы), для обоих препаратов показано значимое уменьшение боли в суставах, активности ПсА (по ВАШ, мм). При этом не выявлено преимущества ИНД перед другими НПВП. Побочные эффекты (гастралгии, тошнота, обострение признаков язвенной болезни) зарегистрированы в основном со стороны ЖКТ Ни в одном РКИ не показано отрицательного влияния НПВП на псориаз, в то же время описаны случаи усиления псориатических высыпаний на фоне лечения ибупрофеном или ИНД.
ГК. Доказательств эффективности системных ГК и ВСГК при ПсА, основанных на данных РКИ, нет. Вместе с тем ВСГК применяют для лечения артрита при олигоартикулярной форме ПсА (уровень доказательности D). При ПсА, клинических признаках сакроиле-ита возможно введение ГК в крестцово-подвздошные сочленения (уровень доказательности А) [б].
БПВП. СФС. Эффективность СФС доказана в б РКИ. В наиболее крупном РКИ D. Cleg и соавт. (199б) сравнивали эффективность СФС в дозе 2 г/сут и плацебо у 221 пациента с активным ПсА в течение Зб нед. Эффективность терапии определяли по критериям PsARC, оценивали рентгенологическую прогрессию. В основной группе по критериям PsARC на терапию ответили 57,8% больных, в группе плацебо — 44,б%. В группе СФС отмечались значимое уменьшение утренней скованности, снижение уровня СОЭ и СРБ. СФС не оказывал положительного влияния на дактилит, подвижность позвоночника, не замедлял рентгенологическое прогрессирование. СФС хорошо переносился больными. Наиболее частые побочные эффекты — повышение уровня трансами-наз крови (АСТ, АЛ^, жалобы со стороны ЖКT (га-стралгии, тошнота, рвота) [7].
МТ. Эффективность МT при ПсА впервые продемонстрирована в 19б4 г. в двойном плацебоконтроли-руемом исследовании у 21 пациента с активным псориазом и ПсА. МT вводили внутривенно (пульс-терапия) дробно с интервалом в 10 дней в суммарной дозе 1—3 мг/кг по сравнению с плацебо. Общий срок наблюдения — 3 мес. Отмечались достоверное уменьшение боли в суставах, увеличение их подвижности, уменьшение выраженности псориаза. Нежелательные явления (увеличение уровня АСТ/АЛХ тромбопения, тошнота) были выражены умеренно и не требовали прекращения лечения. Однако 1 пациент погиб от аплазии костного мозга. В другом РКИ показано, что лечение низкими дозами МT в таблетках (7,5 или 15 мг/нед) в течение 12 нед снижает показатель активности ПсА (оценка врачом по ВАШ) по сравнению с плацебо.
Эффективность МT в дозе 7,5—15 мг/нед в течение
1 года оказалась выше, чем ЦсА в дозе 3—5 мг/кг ежедневно, что проявилось в уменьшении числа болезненных и припухших суставов, индекса Ричи, длительно-
сти и выраженности утренней скованности, индекса РАБІ, показателя активности ПсА по ВАШ. Но несмотря на явное клиническое улучшение, МТ не задерживал рентгенологическое прогрессирование, что показано в небольшом случай—контроль исследовании 38 больных ПсА. При ретроспективном анализе данных 40 больных ПсА, которые принимали МТ в средней дозе 11,2 мг/нед в течение 12 лет, оказалось, что у 38 из них отмечается «отличный» или «хороший» результат в отношении симптомов артрита, у 36 — уменьшились явления псориаза; 2 пациента прекратили прием МТ из-за лейкопении или афтозного стоматита.
При анализе переносимости МТ побочные явления зарегистрированы у 83 из 104 пациентов. Наиболее часто выявлялись изменения со стороны картины крови (лейкопения, тромбопения) — у 27% больных, гепатотоксичность — у 27%, тошнота и рвота — у 33%; наблюдался также афтозный стоматит. Гепатотоксич-ность в большинстве случаев проявлялась увеличением уровня АСТ/АЛТ, однако у части больных поражение печени протекало без изменения показателей ее функции. При метаанализе оценки риска гепатоток-сичности на фоне лечения МТ оказалось, что у больных ПсА риск возникновения заболевания печени выше, чем при РА (7,7/2,7% соответственно; ^=0,003).
ЦсА. В открытое исследование Бієішбои и соавт. включено 8 пациентов ПсА, у 7 из которых терапия МТ была неэффективна. Лечение ЦсА проводили в течение 6 мес в дозе 3,5 мг/кг ежедневно. Через 2 мес после начала терапии у 7 из 8 больных значимо уменьшились число припухших суставов и проявления псориаза. Один больной прекратил лечение из-за отсутствия эффекта, 3 пациентам уменьшили дозу ЦсА на 25% из-за повышения уровня креатинина на 50%.
В РКИ БаБег и соавт. (2004) рандомизировали 72 пациентов с ПсА с недостаточной эффективностью МТ в группу ЦсА (п=38) и плацебо + МТ (п=34). Лечение проводили в течение 12 мес, доза ЦсА — 3 мг/кг ежедневно. В группе МТ/ЦсА отмечалось достоверное уменьшение количества припухших суставов, выраженности артрита по данным УЗИ, уровня СРБ, индекса РАБІ, однако количество болезненных суставов и показатель HAQ не изменились. Треть пациентов прекратили участие в исследовании, причем большинство из группы ЦсА в основном из-за повышения уровня креатинина и АД.
В открытом исследовании у 15 пациентов с активным ПсА, получавших ЦсА в дозе 3 мг/кг ежедневно в течение 2 лет, показана способность ЦсА замедлять рентгенологическое прогрессирование. Наиболее частый побочный эффект — дисфункция почек — наблюдался у 28% больных.
ЛФ. Противовоспалительный иммуномодулирующий препарат с 2005 г. рекомендован для лечения ПсА в России. СисИасоушИ и Бо1о (2002) показали способность ЛФ задерживать рентгенологическое прогресси-
ОБЗОР
рование и вызывать ремодуляцию кости при ПсА. Наиболее значимым считают РКИ TOPAS (Treatment of Psoriatic Arthritis Study), в котором участвовало 190 больных с активным ПсА (> 3 болезненных и припухших суставов) и псориазом (площадь псориатического поражения кожи >3%; 98 больных — в группе ЛФ и 92 — в группе плацебо) [9]. У большинства пациентов была неэффективна предшествующая терапия 1 БПВП, у нескольких пациентов — 4 БПВП, включая МТ. ЛФ назначали в нагрузочной дозе 100 мг/сут в течение 3 дней, далее — по 20 мг/сут в течение 24 нед. Результаты проанализированы у 186 пациентов (95 — в группе ЛФ и 91 — в группе плацебо). Через 24 нед в основной группе по критериям PsARC на терапию ответили достоверно больше пациентов, чем в группе плацебо: 58,9% (56/95) и 29,7% (27/91) соответственно, а по критериям ACR 20 —
36,3% (29/80) и 20% (16/80) соответственно. На фоне лечения ЛФ отмечалось значимое улучшение показателей качества жизни: изменение счета HAQ составило —0,19+0,51 (в группе плацебо этот показатель равнялся —0,05+0,46). В основной группе 52,6% больных отметили улучшение при оценке активности заболевания по ВАШ, в группе плацебо — 31,1%. Лечение ЛФ приводило к уменьшению выраженности и активности псориаза: изменение PASI после начала терапии составило —2,1±5,9 (в группе плацебо —0,6±6,1; р=0,0030). Количество больных с изменением индекса PASI на 50 и 75% на фоне лечения ЛФ составило 30,4 и 17,4%, в группе плацебо — 18,9 и 7,8% соответственно.
В целом больные удовлетворительно переносили ЛФ. Побочные эффекты, потенциально связанные с приемом препарата, зарегистрированы у 61 (63,5%) пациента в группе ЛФ и у 37 (40,2%) пациентов в группе плацебо. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 13,5% больных в группе ЛФ и у 5,4% в группе плацебо. Наиболее распространенной реакцией было повышение уровня АЛТ/АСТ и нейтропения, реже отмечались диарея, головная боль, тошнота.
Препараты солей золота, аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил) при ПсА неэффективны.
Биологическая терапия. Применение БА показано при отсутствии эффекта от терапии двумя БПВП в комбинации или монотерапии в адекватных терапевтических дозах, при стабильной клинической активности заболевания (число болезненных суставов >3, причем дактилит считают как 1 сустав), остром дакти-лите, генерализованной энтезопатии, а также псориа-тическом спондилоартрите, изолированном или с периферическим артритом [10].
Исходя из общих принципов развития иммунопатологических реакций, биологическую терапию при ПсА и псориазе проводят в нескольких направлениях (рис. 2): 1) блокирование костимуляции (абатасепт — мишень CD80/CD86; проведены клинические испытания 2-й фазы при псориазе, нет завершенных РКИ при ПсА); 2) деплеция активированных CD4+,
CD25+T-лимфоцитов через воздействие на высокоаффинные ИЛР 2 или CD3-рецепторы (алефасепт — мишень CD2; разрешен для лечения псориаза в США; завершены РКИ 2-й фазы при ПсА; HuOKT3y 1 — ala-ala — моноклональные антитела к CD3-рецепторам T-лимфоцитов; показана эффективность при псориазе и ПсА в пилотном исследовании у 7 пациентов с ПсА); 3) подавление миграции лейкоцитов в места воспаления посредством влияния на молекулы адгезии — селектины/интегрины (эфализумаб — мишень CD11a — LFA 1; разрешен для лечения псориаза в США; завершены РКИ 2-й фазы при ПсА; 4) блокирование ключевых воспалительных цитокинов, в частности ФНО a (инфликсимаб — ИНФ — зарегистрирован в России для лечения ПсА и псориаза, адалиму-маб — АДА — зарегистрирован в России для лечения ПсА; этанерсепт — ЭТС — разрешен для лечения псориаза и ПсА в США; онерсепт — ОНС — завершено РКИ 2-й фазы при ПсА, прекращены РКИ 3-й фазы при ПсА из-за септических осложнений); 5) восстановление баланса T-хелперных клеток (Th1—Th2) через ИЛ 10 и ИЛ 4 (блокаторы р-ИЛ 10, р-ИЛ 11) [11].
К настоящему времени наиболее изучено применение препаратов с анти-ФНО a эффектом — ЭТС, ОНС, ИНФ и АДА. Первые два препарата представляют собой растворимые рецепторы к ФНО a, другие — моноклональные (химерные и человеческие) антитела к ФНО a.
Эффективность ЭТС показана в 2 двойных слепых РКИ, включавших более 250 пациентов с ПсА. ЭТС вводили 2 раза в неделю подкожно по 25 мг в течение 12 нед. В первом двойном-слепом РКИ (п=б0) процент ответивших на лечение в группах ЭТС/плацебо по критериям ACR 20 и PsARC оказался 73/13 и 87/23 соответственно. Во втором РКИ (n=205) показано положительное влияние ЭТС по сравнению с плацебо как на периферический артрит, так и на псориаз: ACR 20 — 59/15, PsARC — 72/31, PASI 50 — 47/18, PASI 75 — 23/3. Отмечена способность ЭТС задерживать рентгенологическое прогрессирование, но не обнаружено влияния на остеолиз и периоститы.
Для оценки эффективности ОНС при ПсА проводили двойное слепое РКИ 2-й фазы (n=127) в параллельных группах — плацебо, ОНС 50 мг, ОНС 100 мг подкожно 3 раза в неделю в течение 12 нед. Пациентов, ответивших на лечение ОНС в дозе 100 мг 3 раза в неделю, оказалось больше, чем в группе плацебо: ACR 20 — б7/З1 и PsARC — 8б/45.
Недавно опубликованы результаты (часть двойного слепого РКИ 2-й фазы, ОНС 50 мг, 100 мг/плацебо) демонстрирующие, влияние ОНС на традиционные и новые факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ПсА. Изучали изменение уровня атероген-ных липидов — липопротеида (а) — Lip a, триглицеридов, аполипопротеидов A1 —Apo A1, гомоцистеина, hs-CRP на фоне лечения ОНС 50, 100 мг и плацебо. На фоне ОНС 100 мг отмечено значимое снижение
ОБЗОР
presenting " T cell T ce“ Inhibition of T-cell activation
B -—TR/CD3 <i>: 7 CD2~ T cell \ interleukin-2 receptor Depletion of pathogenic T cells
C Adhecion molecules \] Inhibition of T leukocyte recruitment
D Release of chemokines and cytokines i\i<< Inhibition of key inflammatory cytokine
E Th2 Th1 Interleukin-10 Interleukin-4 \7 Th1 Th2 Immune deviation
А — препятствие взаимодействию антигенпрезен-тирующих клеток и Т-лим-фоцитов (блокада костиму-ляции)
В — удаление активированных СФ4+, СФ25+Т-лим-фоцитов через воздействие на высокоаффинные ИЛР 2-рецепторы или СФ3-рецепторы
С — подавление миграции лейкоцитов в места воспаления посредством влияния на молекулы адгезии (селек-тины или интегрины)
Ф — ингибирование ключевых воспалительных цито-кинов, в частности ФНО а
Е — восстановление баланса Т-хелперных клеток (ТН1—ТН2) через влияние на ИЛ 10 и ИЛ 4
Рис. 2. Патогенетическая терапия ПсА и псориаза (M.P. Shone, W. Boehneke. Psoriasis. N Engl JMed 2005; 352:1899—912)
—23,6+9,8 и —1,8±9,2 соответственно. В группе ИНФ по сравнению с группой плацебо отмечались значимая по-
уровня Lip а, гомоцистеина, hs-CRP и повышение содержания Apo A1 и триглицеридов [12].
В России для лечения ПсА зарегистрированы 2 биологических препарата, блокирующих ФНО а), — моноклональные антитела к ФНО а: ИНФ (ремикейд, «Ше-ринг-Плау», США) и АДА (хуми-ра, «Эбботт Лабораторис»,
США). Для оценки эффективности ИНФ проводилось несколько наблюдательных исследований и
2 мультицентровых плацебоконт-
ролируемых исследования
Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT,
IMPACT 2).
Из наблюдательных исследований наибольший интерес представляют не только те, которые демонстрируют влияние ИНФ на основные клинические проявления ПсА, но и те, которые указывают на участие ФНО а в патогенезе этого заболевания.
Известно, что при ПсА в синовии и коже обнаруживают значительные морфологические изменения сосудов микроциркулятор-ного русла: усиление извитости, появление плазматических капилляров и аваскуляр-ных зон. Учитывая роль ФНО а в регуляции неоанги-огенеза, изучали влияние ИНФ на СЭФР и ангиопоэ-тин 2 (АП 2) [13].
В наблюдательном исследовании у 9 пациентов с ПсА с активным артритом коленных суставов при имму-ногистохимическом исследовании образцов синовии показано значимое снижение уровня СЭФР, АП 2 после
3 инфузий ИНФ в дозе 5 мг/кг.
Достоверное уменьшение уровня ММП 9, ММП 2, СЭФР и Е-селектина в сыворотке и коже больных ПсА установлено на фоне лечения 12 больных ИНФ в режиме монотерапии через 6 и 12 мес после терапии [14].
В IMPACT приняли участие 104 пациента с ПсА, 64% из которых продолжали принимать БПВП (46% — МТ). Больные были рандомизированы в группы ИНФ и плацебо (по 52 пациента в группе), в которых проводили ин-фузии ИНФ или плацебо в дозе 5 мг/кг на 0, 2, 6 и 14-й неделе. На 16-й неделе проводили первичную оценку эффективности по критериям ACR 20/50/70: в группе ИНФ на терапию ответили 65,4/46/15%, в группе плацебо —9,6/0/0%. По критериям PsARC — 75 и 21% соответственно. Если счет болезненных суставов в группе ИНФ составил 55,2+9,7, припухших суставов — 59,9+9,1, то в группе плацебо наблюдалась отрицательная динамика
ложительная динамика со стороны дактилита (счет 0—60) уже с 16-й недели лечения: 84,5+10,1 и 29,2+10,1 соответственно и уменьшение числа пациентов с энтези-тами. К 16-й неделе в группе ИНФ наблюдалось улучшение РАБ1 на 86%, в группе плацебо — ухудшение на 12%.
С 16-й недели 50 пациентов из группы плацебо и 49 из группы ИНФ перевели в открытую фазу, всем продолжили инфузии ИНФ в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед до 50 нед. К окончанию лечения (50 нед) основные показатели эффективности терапии стали одинаковыми в обеих группах. ACR 20/50/70: в группе ИНФ/ИНФ на терапию ответили 70/53/39%; в группе плацебо/ИНФ — 68/42/34% соответственно. Счет болезненных суставов в группе ИНФ/ИНФ составил 66,9+9,7, припухших суставов — 72,5+5,1; в группе плацебо/ИНФ — соответственно 62,3+5,9 и 76,8+5,1.
Больные переносили ИНФ в основном хорошо. В течение 1-й фазы (16 нед) трансфузионные реакции в группе ИНФ встречались реже — на 16-й неделе у 4 пациентов (в группе плацебо — у 5). Часто отмечались головная боль (у 3 — в группе плацебо и у 4 — в группе ИНФ), бронхит — у 4 и 3, сыпь — у 2 и 3 соответственно. Во время 2-й фазы у 23 больных наблюдались рес-
ОБЗОР
Taблицa 2.
Препарат
Наиболее частые нежелательные эффекты препаратов, применяемых для лечения ПсА (по L. Brulhart/D. Veale, European Muskuloskeletal Review, 2007)
Нежелательные эффекты
НПВП
ГК
МT
СФС
ЛФ
ЦсА
Анти-ФНО а
Кровотечения из ЖКТ, диспепсия, поражение почек, повышение АД
Усиление псориаза, ожирение, остеопороз, повышение АД
Гепатотоксичность, гастралгии, гранулоцитопения, пневмониты, афтозный стоматит, тератогенный эффект, азооспермия
Гепатотоксичность, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гастралгии, диарея, головокружение, сыпь
Гепатотоксичность, гранулоцитопения, тромбоцитопения, диарея, повышение АД, сыпь
Нефротоксичность, повышение уровня креатинина, повышение АД, малигнизация
Инфекции, включая туберкулез, инфузионные реакции, демиелиниза-ция, сердечная недостаточность, гепатотоксичность, лейкоцитопения, малигнизация (?)
пираторные инфекции, головная боль (7), головокружение (6), гриппоподобный синдром (5), гипертензия (4). Серьезные побочные эффекты (ректальное кровотечение, инфекционный синовит, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, сальмонеллезный гастроэнтерит) отмечались у 2 пациентов во время 1-й фазы и у 4 во время 2-й. Не было ни одного случая серьезной инфекции, включая туберкулез, в течение всего срока наблюдения. В исследовании IMPACT не наблюдали признаков рентгенологического прогрессирования в обеих группах на 50-й неделе лечения, что связано с коротким курсом плацеботерапии [15].
Крупное плацебоконтролируемое исследование в параллельных группах 3-й фазы (IMPACT 2) также продемонстрировало высокую эффективность ИНФ по сравнению с плацебо. Рандомизировано 200 человек (по 100 в группу). ИНФ или плацебо вводили в дозе 5 мг/кг на 0, 2, 6, 14 и 22-й неделе. На 24-й неделе пациентов группы плацебо переводили в открытую фазу ИНФ в дозе 5 мг/кг, большинству больных лечебной группы продолжали введение ИНФ в дозе 5 мг/кг, кроме 15 пациентов, которым увеличили дозу ИНФ до 10 мг/кг на 38 и 46-й неделе из-за недостаточного эффекта. Общая длительность наблюдения — 54 нед. Доля пациентов, продолжающих лечение МТ, была одинакова в обеих группах (45% — плацебо, 47% — ИНФ). Пациенты из группы плацебо с недостаточным эффектом (уменьшение счета болезненных и припухших суставов менее чем на 10%) выбывали из исследования на 16, 18 и 22-й неделе и продолжали лечение ИНФ в дозе 5 мг/кг.
На 14-й неделе в группе ИНФ по критериям ACR 20/50/70 ответили на лечение 58/36/15% больных, в группе плацебо — 11/3/1%, а по критериям PsARC — соответственно 77/27% больных. PASI 50/ 75/90 в группе ИНФ оказался у 82/64/41% паци-
ентов, в группе плацебо — 9/2/0%. В группе ИНФ значимо уменьшилось количество больных с дактилитом по сравнению с группой плацебо, улучшились показатели качества жизни. Положительное влияние на периферический артрит, дактилит, энте-зит и псориаз в группе ИНФ сохранялось в течение всего срока наблюдения. К 54-й неделе, после завершения открытой фазы, основные показатели ответа на терапию ACR 20/50/70, PASI 50/75/90 в обеих группах значимо не отличались.
При оценке динамики модифицированного счета Шарпа показана способность ИНФ в дозе 5 мг/кг задерживать рентгенологическое прогрессирование даже у пациентов с изначально высоким уровнем СРБ: к 50-й неделе у 84% пациентов, получавших лечение ИНФ, этот счет не ухудшился.
К новому поколению биологических агентов относится АДА (хумира), который может применяться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с МТ
Наиболее крупным является РКИ ADEPT (Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis) — АДА в лечении пациентов с умеренным и активным ПсА.
Пациенты получали АДА или плацебо подкожно в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. Длительность лечения — 24 нед. Рандомизировано 313 пациентов (151 — АДА, 162 — плацебо), у которых предшествующее лечение НПВП было неэффективно. Половина пациентов принимала МТ к моменту начала терапии. Первичная оценка эффективности проводилась через 12 нед лечения на основании изменения ACR 20 (78/76 суставов) и модифицированного счета Шарпа для оценки рентгенологического прогрессирования через 24 нед.
Вторичная оценка эффективности проводилась на 24-й неделе с помощью критериев ACR 20, 50, 70, критериев ответа на терапию PsARC, динамики HAQDI, SF 36, индекса усталости (FACIT-Fatigue).
К 12-й неделе в группе АДА по критериям ACR 20 ответили 58% больных, в группе плацебо — 14%, к 24-й неделе — 57 и 15% соответственно. Лечение АДА сопровождалось значительным уменьшением выраженности и активности псориаза по сравнению с плацебо. Изменение PASI 50/75/90 в группе АДА к 12-й неделе наблюдали у 72/49/30%, в группе плацебо — 15/4/0%; к 24-й неделе — у 75/59/42% и 12/1/0% соответственно. На основании динамики счета Шарпа установлено достоверное отсутствие прогрессирования рентгенологических изме-
ОБЗОР
нений в группє АДА начиная ужє с 12-й недели. Не отмечалось разницы в улучшении показателей ACR 2G/5G/7G у больных, получавших АДА в комбинации с МT и в режиме монотерапии. В группе комбинированной терапии улучшение по критериям ACR 2G/5G/7G наблюдалось у 55/36/17% пациентов, в группе монотерапии — у 61/36/23% соответственно. Среди больных, получавших АДА, по критериям PsARC через 12 нед на терапию ответили 62% больных, через 24 нед — 6G%, в группе плацебо — 26 и 23%.
Отдельно анализировали изменение основных показателей, характеризующих качество жизни в обеих группах. Наиболее заметные позитивные сдвиги произошли в группе АДА, это относится к индексу усталости, оценке физического состояния по SF 36, оценке боли пациентом и оценке активности заболевания врачом [17, 18].
Недавно опубликованы результаты открытой фазы исследования ADEPT. Всем пациентам «слепой» фазы в течение следующих 24 нед проводили инъекции АДА подкожно в дозе 4G мг 1 раз в 2 нед. На 48-й
неделе (n=151) изменения по критериям ACR 20/50/70 составили 56/44/30% соответственно. Индекс PASI 50/75/90/100 — 67/58/46/33% соответственно. Динамику модифицированного счета Шарпа оценивали на 24-й и 48-й неделе: у пациентов группы АДА/АДА (n=133) изменение составило —0,1/0,1 , а у пациентов группы плацебо/АДА (n=141) оно равнялось 0,9/1,0 соответственно [19].
В основном АДА хорошо переносился пациентами. Наиболее распространенное побочное явление — постинъекционная реакция в месте введения препарата. Усиления псориаза или случаев респираторных инфекции не наблюдалось. В группе АДА участились случаи транзиторного повышения уровня АЛТ, которое было связано с употреблением алкоголя или других гепатотоксичных веществ. Таким образом, исследование ADEPT показало, что АДА эффективно подавляет клинические симптомы ПсА как в режиме монотерапии, так и в сочетании с МТ, достоверно ингибирует рентгенологическую деструкцию суставов, улучшает качество жизни больных ПсА и хорошо переносится.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gladman D. Effectiveness of Psoriatic Arthritis Therapies. Semin Arthr Rheum 2003; 33(1): 29-37.
2. Brand J., Braun J. Anti-TNF-a agents in the treatment of Psoriatic Arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2006; 6(2):99-107.
3. Gladman D., Shuckett R., Russel M. et al. Psoriatic Arthritis — clinical and laboratory analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62(238): 127—141.
4. Kane D., Stafford L., Bresnihan B., FitzGerald O. A prospective, clinical and radiological study of early psoriatic arthritis: an early synovitis clinical experience. Rheumatology (Oxford) 2003; 42(12): 1460—8.
5. Kavanaugh A., Ritchlin C. Group for Research and Assesment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): Systematic Review of Treatments of Psoriatic Arthritis. J Rheumatology 2006; 33 (7): 1417—56.
6. Soriano E., McHugh N. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic Review. J Rheum 2006; 33:1—9.
7. Cleg D., Reda D., Mejias E. et al.
Comparison of sulfasalasin and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthr Rheum 1996; 39(12): 2013—20.
8. Willkens R., Williams H., Ward J. et al.
Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthr Rheum 1984; 27(4): 376—84.
9. Kaltwasser J., Nash P., Gladman D. et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized placebo controlled clinical trial. Arthr Rheum 2004;
50(6): 1939—50.
10. Kyle S., Chandler D., Griffiths C.E. et al. Guideline for anti-TNF-a in psoriatic arthritis. Rheumatology 2005; 44: 390—7.
11. Tukriewicz A., Moreland L.. Psoriatic Arthritis. Current Concepts on Pathogenesis-Oriented Therapeutic Options. Arthr Rheum 2007; 56(4): 1051—66.
12. Sattar N., Crompton Ph., Cherry L. et al. Effects of Tumor Necrosis Factor Blocade on Cardiovascular Risk Factor in Psoriatic arthritis. A double-blind, placebo-controlled Study. Arthr Rheum 2007; 56(3): 831—9.
13. Canete J., Pablos J., Sanmarti R. et al. Antiangiogenic Effects of Anti-Tumor Necrosis Factor a Therapy With Infliximab in Psoriatic arthritis. Arthr Rheum 2004; 50(5): 1636—41.
14. Cordiali-Fei P., Trento E., DAgosto G. et al. Effective therapy with anti-TNF-alpha in psoriatic arthritis is associated with decreased levels of metalloproteinases and angiogenic cytokines in
the sera and skin lesions. Ann N Y Acad Sci 2007 Sep; 1110: 578—89.
15. Antoni C., Kavanaugh A., Kirkhan B. et al. Sustained benefits of infliximab therapy for der-matological and articular manifiestations of psoriatic arthritis: results from the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthr Rheum 2005; 52: 1227—36.
16. Antoni C., Krueger G.G., de Vlam K. et al. IMPACT 2 Trial Investigators. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 Trial. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1150—57.
17. Mease P., Gladman D., Ritchlin C. et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis. Arthr Rheum 2005; 52(10): 3279—89.
18. Gladman D., Mease P., Rithlin Ch. et al. Adalimumab imroves joint-and skin-related functional impairement in patients with psoriatic arthritis: Patients-reported outcomes of the Adalimumab Effectivness in psoriatic arthritis trials (ADEPT). Ann Rheum Dis 2006; 9: 1—6.
19. Gladman D., Mease P., Rithlin Ch. et al. Adalimumab for Long-Term Treatment of Psoriatic Arthritis. Forty-Eight Wek Data From the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic ArthritisTrial. Arthr Rheum 2007; 56(2): 476—88.
