CC BY
113Современные возможности применения торасемида в клинической практике
Г.А.Батищева, О.А.Мубаракшина^, М.Н.Сомова, А.С.Евстигнеева
ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н.Бурденко» Минздрава России. 394036, Россия, Воронеж,
ул. Студенческая, д. 10
emubarakshina@mail.ru
Представитель нового поколения петлевых диуретиков торасемид демонстрирует высокую эффективность и высокий профиль безопасности при лечении пациентов с сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией. Препарат не только оказывает влияние на симптомы, но и вмешивается в патогенез сердечно-сосудистого континуума, улучшает качество жизни и прогноз кардиологических пациентов. Подтвержденная в клинических исследованиях эффективность и хорошая переносимость позволяют широко рекомендовать отечественный препарат торасемида Тригрим® в терапии пациентов с артериальной гипертензией, отечным синдромом, в том числе на фоне хронической сердечной недостаточности. Ключевые слова: диуретики, хроническая сердечная недостаточность, торасемид, Тригрим®.
Для цитирования: Батищева Г.А., Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Евстигнеева А.С. Современные возможности применения торасемида в клинической практике. Consilium Medicum. 2017; 19 (5): 64-67.
Review
Modern possibilities of torasemide application in clinical practice
G.A.Batishcheva, O.A.Mubarakshina^, M.N.Somova, A.S.Evstigneeva
Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10 emubarakshina@mail.ru
Abstract
Torasemide is a representative of a new generation of loop diuretics, which shows high efficacy and safety in the treatment of patients with heart failure and arterial hypertension. This drug does not only affect the symptoms, but also intervenes in the pathogenesis of cardiovascular disease continuum, improves the quality of life and the prognosis of cardiac patients. The clinical studies showed the efficacy and good tolerability of Trigrim® (local drug torasemide) which could be widely recommend in the treatment of patients with arterial hypertension, edema syndrome, and in presence of chronic heart failure. Key words: diuretics, chronic heart failure, torasemide, Trigrim®.
For citation: Batishcheva G.A., Mubarakshina O.A., Somova M.N., Evstigneeva A.S. Modern possibilities of torasemide application in clinical practice. Consilium Medicum. 2017; 19 (5): 64-67.
Применение средств с мочегонным действием берет начало в XVIII в., когда Ш'ШШег^ описал диуретический эффект растения наперстянка [1]. Долгое время это был практически единственный метод борьбы с отечным синдромом на фоне сердечной недостаточности, заболеваний печени и почек. В начале XX в. появились ртутные диуретики [2], в 1956 г. - тиазидные, а затем, в 1959 г., и петлевые мочегонные средства [3].
Диуретики (мочегонные средства) и в настоящее время продолжают оставаться одной из базовых групп лекарств в терапии сердечной недостаточности, артериальной гипер-тензии (АГ), отечного синдрома при заболеваниях печени и почек. К этой группе препаратов относятся соединения разной химической структуры, обладающие общим свойством увеличивать объем выводимой из организма жидкости и электролитов, а также уменьшать содержание жидкости в тканях организма. Усиление мочеотделения связано со специфическим действием диуретиков на почки. Оно заключается, прежде всего, в торможении реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что сопровождается уменьшением реабсорбции воды. Определенную, но менее значимую роль играет усиление фильтрации в клубочках [4].
Мочегонные средства подразделяются на следующие основные группы: ингибиторы карбоангидразы, петлевые, тиазидные и тиазидоподобные, калийсберегающие, осмотические диуретики.
Диуретики оказывают разное по силе и продолжительности влияние на мочеобразование, что зависит от их физико-химических свойств, механизма действия и его локализации в разных участках нефрона [4, 5].
Наиболее мощными по силе мочегонного эффекта являются петлевые диуретики. К этой группе относятся следующие препараты: фуросемид, этакриновая кислота, то-расемид. По химической структуре они представляют собой производные сульфамоилантраниловой и дихлорфе-ноксиуксусной кислот. Петлевые диуретики подавляют активность специального №-С1-К-транспортера в клетках канальцев на протяжении толстого участка восходящего колена петли Генле, что нарушает реабсорбцию ионов №+, К+, С1-, вследствие чего существенно увеличиваются натри-йурез, калийурез и экскреция воды, в меньшей степени возрастает кальцийурез и магнийурез [5].
Петлевые диуретики короткого действия (фуросемид, эта-криновая кислота) при назначении 1 раз в день приводят к выраженному диуретическому эффекту, значительному повышению экскреции натрия и воды, что продолжается около 4-6 ч и сменяется задержкой № и воды в остальное время суток [5]. В течение 1-2 ч после приема возникают императивные позывы на мочеиспускание, отмечается ортоста-тическая гипотензия на пике активности препарата, все это вызывает нарушение качества жизни пациентов и может существенно снижать приверженность лечению [6, 7].
Кроме того, было показано, что резкое повышение экскреции натрия может провоцировать развитие воспаления и фиброза в клетках почечных канальцев. В исследовании на крысах продемонстрировано, что пикообразное повышение секреции натрия приводит к повышению содержания биомаркеров воспаления и фиброза (трансформирующий фактор роста рь RANTES, ангиотензин II) в клетках почечных канальцев [8].
Наличие целого ряда нежелательных эффектов фуросемида и этакри-новой кислоты диктовало необходимость создания нового препарата этой группы, лишенного упомянутых недостатков.
В 1980 г. на фармацевтическом рынке появляется новый петлевой диуретик - торасемид. Препарат отличается по химической структуре от фуросемида, относится к классу суль-фанилпиридинов, как и все петлевые салуретики, тормозит ренальную ре-абсорбцию ионов натрия и хлора в восходящей части петли Генле. В то же время торасемид в отличие от предыдущих препаратов обладает способностью положительно влиять на активность ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) [7].
Важным преимуществом торасеми-да является высокая, стабильная, не зависящая от приема пищи биодоступность при пероральном применении, которая составляет более 80% и превосходит таковую у фуросемида. Биотрансформация торасемида происходит в печени с образованием нескольких метаболитов. При этом лишь 25% торасемида выводится с мочой в неизмененном виде, в то время как при приеме фуросемида эта цифра составляет около 60-65%. Выведение торасемида практически не зависит от функции почек, а период полувыведения фуросемида у больных почечной недостаточностью увеличивается. Этот факт имеет клиническое значение, так как при выраженном застое крови по большому кругу кровообращения функция почек обычно ухудшается.
Эффект торасемида, как и других петлевых диуретиков, начинается быстро, но пролонгируется по времени. Доза торасемида 10-20 мг эквивалентна 40 мг фуросемида. Высокая и предсказуемая биодоступность определяет надежность диуретического действия торасемида и позволяет успешно применять препарат перораль-но даже в случаях тяжелых форм хронической сердечной недостаточности (ХСН) [6, 7]. Важной особенностью торасемида является уменьшение риска рикошетной гиперактивации нейрогормональной системы. Вместе с тем однократный прием торасемида в сутки повышает на 13% приверженность пациентов лечению согласно данным исследования в сравнении с терапией фуросемидом [9].
В ряде экспериментальных и клинических исследований 1990-2000-х годов было показано наличие у тора-семида «плейотропных» свойств. В частности, он угнетает эффекты ан-гиотензина II - вазоконстрикцию и стимуляцию синтеза альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечни-
ков [10], может блокировать рецепторы альдостерона [11].
Способность торасемида вступать в связь с рецепторами ангиотензина II связана со структурным сходством молекулы с новыми нететразолино-выми антагонистами рецепторов ангиотензина II. Блокада рецепторов ангиотензина II приводит к уменьшению активности РААС и способствует торможению апоптоза [12].
В масштабном постмаркетинговом нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive heart failure) сравнивали эффективность и профиль безопасности торасемида 10 мг/сут и фуросемида 40 мг/сут, а также других диуретиков у 1377 больных с ХСН II-III функционального класса (ФК). Результаты исследования свидетельствуют о более высокой клинической эффективности и луч-
шем профиле безопасности торасемида по сравнению с фуросемидом. Торасемид достоверно превзошел фуро-семид как по способности улучшать клинико-функциональное состояние, так и по влиянию на смертность больных ХСН, хотя в данном исследовании это и не было запланированной конечной точкой [13].
Еще в одном рандомизированном открытом 6-месячном исследовании [11] сопоставили эффективность торасемида и фуросемида у 50 больных с ХСН II-III ФК, у которых не было эффективного ответа на лечение фу-росемидом в низкой дозе и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Торасемид в основной группе был использован в дозе 4-8 мг/сут, в то время как в группе сравнения пациенты продолжали прием фуросемида в прежней дозе
тпдагрим
Lr ■ торасемид
торасемид
Три доказанных
преимущества
торасемида
О Снижает сердечно-сосудистую смертность1
о Замедляет развитие фиброза миокарда и сосудов2
О Снижает риск гипокалиемии, метаболически нейтрален12
1. Cosin J., Diez J. and TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. - 2002. - 4 (4). - 507-13.
2. Lopez В., Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology Vol. 43. No. 11, 2004;2028-35.
Информация для медицинских и фармацевтических работников
АО «АКРИХИН»
142 450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29, телефон/факс (495) 702-95-03 www.akrikhin.ru
^ акрихин
(20-40 мг/сут). В результате терапии торасемидом в течение 6 мес отмечалось уменьшение конечного диастоличе-ского размера и индекса массы миокарда левого желудочка, улучшение параметров его наполнения в диастолу, а также снижение концентрации альдостерона и натрийуре-тического пептида в плазме крови. В группе, получавшей фуросемид, схожие изменения отсутствовали, что подтверждает способность торасемида вмешиваться в работу РААС.
В открытом исследовании были сопоставлены результаты терапии в течение года торасемидом и фуросемидом у больных с ХСН [14]. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была на 20% ниже в группе больных, получавших торасемид. Применение торасемида сопровождалось более выраженным снижением индексов одышки и утомляемости, при этом достоверная разница между группами была выявлена только при оценке утомляемости через 2, 8 и 12 мес. Упомянутые результаты были подтверждены при ретроспективном анализе годового опыта применения торасемида и фуросемида в Германии и Швейцарии более чем у 1200 больных с ХСН [15]. В обеих странах частота госпитализаций при лечении торасемидом была ниже, чем при применении фуросемида. Сокращение среднего числа дней пребывания в стационаре пациентов, принимавших торасемид, позволило уменьшить общие затраты на лечение больных примерно в 2 раза. В проспективном рандомизированном исследовании K.Muller и со-авт. [16] сопоставили влияние торасемида и фуросемида на качество жизни и частоту госпитализаций у 237 больных с ХСН. Терапия торасемидом обеспечивала более значительное улучшение качества жизни больных, хотя частота госпитализаций по поводу ХСН достоверно не отличалась между группами.
В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное открытое исследование IV фазы TORNADO, целью которого является сравнение влияния торасемида и фуросемида на биохимические параметры гемодинамиче-ской и нейрогормональной компенсации, ремоделирова-ние миокарда, клинические исходы и качество жизни у пациентов с ХСН. Исследование включает 120 пациентов с сердечной недостаточностью в ФК II-IV NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), получающих оптимальную терапию сердечной недостаточности, с показаниями к применению петлевых диуретиков. Предварительные результаты демонстрируют благоприятное воздействие торасемида по сравнению с фуросемидом по влиянию на число госпитализаций пациентов с ХСН и смертность [17].
Торасемид оценивался в сравнении с фуросемидом по влиянию на течение ХСН у пациентов с дилатационной кардиомипатией и частоту развития аритмий. Через 3 мес после окончания лечения сердечная функция в обеих группах улучшилась, частота и тяжесть аритмии в обеих группах были снижены. Однако торасемид показал более эффективное по сравнению с фуросемидом влияние на сократимость миокарда и предупреждение развития нарушений ритма сердца [18].
Торасемид обладает антигипертензивными свойствами, которые обусловлены снижением общего периферического сопротивления за счет нормализации нарушенного электролитного баланса и в основном - снижения содержания кальция в клетках мышечного слоя артерий [19].
Антигипертензивный эффект торасемида подтвержден в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [20, 21]. В исследовании [21] проводилось длительное (48 нед) наблюдение за больными АГ, принимавшими торасемид. Пациенты были разбиты на две группы: «низких доз» — исходная доза 2,5 мг/сут, при неэффективности доза удваивалась; «высоких доз» — исходная доза 5 мг/сут, которая также при необходимости удваивалась. В процессе наблюде-
ния различия в величине антигипертензивного эффекта в двух группах отсутствовали. На основании данного и некоторых других сравнительных исследований [22, 23] можно сделать вывод, что доза торасемида 2,5 мг/сут для лечения АГ является оптимальной. У больных мягкой и умеренной АГ эта доза эффективна в 60-70% случаев, что сопоставимо с эффективностью наиболее часто назначаемых антигипер-тензивных препаратов.
Торасемид подтвердил свою антигипертензивную активность в нескольких исследованиях. Препаратами сравнения выступали диуретики и калийсберегающие комбинации. Торасемид не вызывает выраженного пикового снижения артериального давления, эффект развивается медленнее, чем у тиазидных диуретиков. Мягкий ан-тигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать выраженные ортостатические реакции. При лечении АГ препарат можно успешно комбинировать с ИАПФ и ß-адреноблокаторами [24].
В России торасемид зарегистрирован под названием Тригрим® (фармацевтическая компания АО «Акрихин»), выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг. Основные показания к применению Тригрима: отечный синдром разного генеза, включая ХСН, и АГ. В исследовании СТАРТ [25] у больных АГ 1-2-й степени сравнили эффективность препаратов Тригрим® и Арифон Ретард при применении в течение 12 нед (максимальная доза торасемида составляла 5 мг/сут, а индапамида ретард - 1,5 мг/сут). В исследовании приняли участие 60 больных АГ 1-2-й степени. Итоговая эффективность была сопоставима в обеих группах, однако у пациентов, получавших Тригрим®, целевой уровень систолического и диастолического артериального давления достигался быстрее. В обеих группах не было отмечено отрицательного влияния фармакотерапии на электролитный баланс, липидный и углеводный обмен. Результаты, по мнению авторов исследования, позволяют рекомендовать Тригрим® для более широкого использования в составе комбинированной терапии АГ, а также у пациентов с изолированной систолической АГ и у пожилых [25]. Начальная доза составляет, как правило, 5 мг 1 раз в сутки. При отсутствии адекватного снижения артериального давления в течение 4-6 нед дозу увеличивают до 10 мг 1 раз в сутки. При необходимости в схему лечения можно добавить антигипертензивный препарат другой группы.
Таким образом, торасемид является препаратом нового поколения петлевых диуретиков. Особенности фармако-кинетики торасемида обеспечивают постепенное возрастание концентрации препарата в крови, медленное развитие диуретического и антигипертензивного эффектов. То-расемид по сравнению с салуретиками быстрого короткого действия вызывает меньшее количество мочеиспусканий и ургентных позывов, не провоцирует пиковый диурез и рикошетную задержку натрия, меньше ограничивает повседневную активность пациента. Торасемид характеризуется наиболее высоким профилем безопасности среди прочих петлевых диуретиков. В частности, по сравнению с фуросемидом, торасемид обладает меньшим риском развития электролитных и метаболических нарушений, не снижает качество жизни пациентов. В то же время он превосходит фуросемид по эффективности лечения пациентов с ХСН, вызывает стабильный антигипертензивный эффект даже при применении в низких дозах, снижает частоту и продолжительность госпитализаций, улучшает прогноз пациентов с АГ и сердечной недостаточностью.
Литература/References
1. Withering W. An acconnt ot the fox-glove and some of its medical uses; with practical remarks of dropsy and other diseases. Birmingham, 1885.
2. Hutchen DE, Mehta D, Romano A. Diuretic action of furosemide. Arch Intern Med 1965; 115: 542.
3. Saxl P, Heiling R. Uber die diuretiche Wircung von Novasurol und anderen Quecksiberinjektionen. Wein Klin Wochenschr 1920; 33: 943.
4. Roush GC, Kaur R, Ernst ME. Diuretics: a review and update. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19 (1): 5-13.
5. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: МИА, 2005. / Metelitsa V.I. Spravochnik po klinicheskoi farma-kologii serdechno-sosudistykh lekarstvennykh sredstv. M.: MIA, 2005. [in Russian]
6. Мареев В.Ю., Выгодин В.А., Беленков Ю.Н. Диуретическая терапия Эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением Хронической Сердечной Недостаточности (ДУЭЛЬ - ХСН). Сердечная недостаточность. 2011; 12 (3): 3-10. / Mareev V.Iu., Vygo-din V.A., Belenkov Iu.N. Diyreticheskaia terapiia Effektivnymi dozami peroral'nykh diure-tikov torasemida (diuvera) i furosemida v lechenii bol'nykh s obostreniem Khronicheskoi Serdechnoi Nedostatochnosti (DUEL'' - KhSN). Serdechnaia nedostatochnost'. 2011; 12 (3): 3-10. [in Russian]
7. Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Талызина И.В., Патарая С.А. Торасемид -петлевой диуретик нового поколения: особенности фармакологии и клиническая эффективность при сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2010; 11 (5): 294-300. / Preobrazhenskii D.V., Nekrasova N.I., Talyzina I.V., Pataraia S.A. Torasemid - petlevoi diuretik novogo pokoleniia: osobennosti farmakologii i klinicheskaia effektivnost' pri serdechnoi nedostatochnosti. Serdechnaia nedostatochnost'. 2010; 11 (5): 294-300. [in Russian]
8. Roson M, Cavallero S, Della Penna S et al. Acute sodium overload produces renal tubu-lointerstitial inflammation in normal rats. Kidney Int 2006; 70 (8): 1439-46.
9. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 1296-10.
10. Goodfriend TL, Ball DL, Oelkers W et al. Torasemide inhibits aldosterone secretion in vitro. Life Sci 1998; 63 (3): L45-50.
11. Yamato M, Sasaki T, Honda K et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circulat J 2003; 67 (Suppl. 5): 384-90.
12. Goodfriend TL, Ball DL, Oelkers W et al. Torasemide inhibits aldosterone secretion in vitro. Life Sci 1998; 63 (3): L45-50.
13. Cosin J, Diez J. and TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002; 4 (Suppl. 4): 507-13.
14. Murray M, Deer M, Ferguson J et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111 (Suppl. 7): 513-20.
15. Spannheimer A, Muller K, Falkenstein P et al. Long-term diuretic treatment in heart failure: are there differences between furo-semide and torasemide? Schweiz Rundsch Med Prax 2002; 91 (Suppl. 37): 1467-75.
16. Muller K, Gamba G, Jaquet F, Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV - efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail 2003; 5 (Suppl. 6): 793-801.
17. Balsam P, Ozieranski K, Tyminska A et al. The impact of torasemide on haemodynamic and neurohormonal stress, and cardiac remodelling in heart failure - TORNADO: a study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017; 18 (1): 36.
18. Han LN, Guo SL, Lin XM et al. Torasemide reduces dilated cardiomyopathy, complication of arrhythmia, and progression to heart failure. Genet Mol Res 2014; 13 (3): 7262-74.
19. Knauf H, Mutschler E, Velazquez H, Giebisch G. Tora semide significantly reduces thi-azide-induced potassium and magnesium loss despite supra-additive natriuresis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 465-72.
20. Porcellati C, Verdecchia P, Schillaci G et al. La torasemide, nuovo diuretico del'ansa, nell trattamento dell'ipertensione ar-teriosa: Studio con trolla to in doppla cecita. Bas Razion Terapia 1990; 20: 407-10.
21. Baumgart P, Walger P, von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. In: Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag, 1990; 8: 169-81.
22. Boelke T, Piesche L. Influence of 2,5-5 mg torasemide o.d. versus 25-50 mg HCTZ/50-100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Amsterdam: Excerpta Medica, 1993; p. 279-82.
23. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamtere-ne/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag, 1990; 8: 211-20.
24. Теблоев К.И., Евдокимова А.Г., Ложкина М.В., Евдокимов В.В. Современные возможности оптимизации лечения больных АГ и ХСН при применении торасемида. РМЖ. 2013; 27: 1388. / Tebloev K.I., Evdokimova A.G., Lozhkina M.V., Evdoki-mov V.V. Sovremennye vozmozhnosti optimizatsii lecheniia bol'nykh AG i KhSN pri pri-menenii torasemida. RMZh. 2013; 27: 1388. [in Russian]
25. Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э., Коростовцева Л.С. и др. Сравнительная оценка эффективности и безопасности Тригрима и Арифона Ретард у больных с артериальной гипертонией в слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах (исследование СТАРТ). Сердце. 2014; 13 (6): 389-95. / Sviriaev Iu.V., Zvartau N.E., Korostovtseva L.S. i dr. Sravnitel'naia otsenka effektivnosti i bezopasno-sti Trigrima i Arifona Retard u bol'nykh s arTerial'noi gipertoniei v slepom randomiziro-vannom issledovanii v parallel'nykh gruppakh (issledovanie START). Serdtse. 2014; 13 (6): 389-95. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Батищева Галина Александровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н.Бурденко».
Мубаракшина Ольга Алексеевна - канд. мед. наук, ассистент каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н.Бурденко». E-mail: mubarakshina@mail.ru Сомова Марина Николаевна - канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н.Бурденко». E-mail: somova_marina@inbox.ru Евстигнеева Анастасия Сергеевна - клин. ординатор каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н.Бурденко»
