CC BY
75
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12304
Современные возможности применения a-липоевой кислоты
П.Р. Камчатное, А.В. Чугунов
Диабетическая полиневропатия (ДПН) - частое осложнение сахарного диабета, наличие которого связано с более тяжелым течением заболевания, системными и локальными поражениями, способными оказаться источником жизне-угрожающих состояний. Течение ДПН у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 носит более тяжелый характер и нередко связано с неблагоприятным исходом заболевания. В статье представлены современные сведения о проблеме ДПН, ее клинических проявлениях. Особое внимание уделено характеру и особенностям течения ДПН у пациентов с COVID-19. Освещены современные возможности применения a-липоевой кислоты (Берлитион) для лечения пациентов с ДПН. Приведены результаты клинических исследований, свидетельствующие об эффективности и безопасности a-липоевой кислоты в качестве медикаментозного средства лечения пациентов с ДПН, в том числе на фоне сопутствующей инфекции COVID-19.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая полиневропатия, COVID-19, a-липоевая кислота, Берлитион, лечение.
На протяжении нескольких последних десятилетий наблюдается неуклонное возрастание числа больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа [1]. Возможными причинами подобной негативной динамики могут являться неблагоприятная экологическая обстановка, недостаток физических нагрузок, нерациональное пищевое поведение, включая избыточную калорийность диеты, чрезмерное потребление животных жиров, легкоусвояемых углеводов, воздействие стресса [2, 3]. Определенную роль могут играть улучшение диагностики заболевания вследствие внедрения новых диагностических алгоритмов и технологий, настороженность в отношении заболевания как медицинского сообщества, так и населения. Результаты математического моделирования позволяют предполагать, что при сохраняющихся темпах прироста новых случаев заболевания к 2030 г. в мире будет насчитываться до 366 млн. больных СД [4].
Сахарный диабет 2-го типа сопровождается поражением различных органов и систем организма, при этом наиболее часто страдают сосуды, почки, сетчатка глаза, центральная и периферическая нервная система. Наличие СД 2-го типа повышает риск развития сопутствующих заболеваний, делая организм пациента более восприимчивым к воздействию различных патогенных факторов, течение заболеваний - более тяжелым, а исходы - менее благоприятными. Так, убедительно продемонстрирована связь СД 2-го типа
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Павел Рудольфович Камчатнов - докт. мед. наук, профессор.
Александр Вильмирович Чугунов - канд. мед. наук, профессор.
Контактная информация: Камчатнов Павел Рудольфович, pavkam7@gmail.com
и риска развития COVID-19, более тяжелого течения заболевания и значительного повышения количества летальных исходов [5]. Отмечено, что более высокая частота неблагоприятных исходов COVID-19, более длительное течение заболевания и необходимость в респираторной поддержке в условиях отделения интенсивной терапии наблюдаются у пациентов как непосредственно с СД 2-го типа, так и с его осложнениями и сопутствующими заболеваниями.
Проблема диабетической полиневропатии
Одним из частых осложнений СД 2-го типа, связанным со значительным снижением качества жизни пациентов и возникновением серьезной угрозы для их жизни, является диабетическая полиневропатия (ДПН). Патогенетические механизмы развития ДПН сложны и разнообразны, среди них ключевое значение имеют оксидантный стресс, накопление конечных продуктов гликирования, нарушения микроциркуляции, различные метаболические расстройства [6]. Вероятность развития ДПН помимо указанных механизмов в некоторой степени определяется качеством контроля факторов риска поражения нервной системы (эффективность контроля гликемии, липидного обмена, характер проводимой терапии и пр.), а также генетической предрасположенностью к развитию осложнений СД [7]. Морфологически ДПН характеризуется поражением как непосредственно нейронов, в первую очередь аксонов (аксональная невропатия), так и шванновских клеток, формирующих миелиновую оболочку (демиелинизирующая невропатия). Следует отметить, что именно шванновские клетки обладают высокой чувствительностью к действию повреждающих факторов, в частности гипергликемии, избыточному количеству свободных радикалов и конечных продуктов гликирования [8].
Наблюдающиеся при СД избыточное образование свободных радикалов, активация перекисного окисления ли-
пидов вызывают развитие повреждений ДНК, клеточных мембран, митохондриальной дисфункции [9]. Снижение эффективности энергообразования, нарушение гомеостаза кальция являются пусковыми механизмами процессов апоп-тоза, который приводит к гибели шванновских клеток. Более агрессивное течение патологического процесса наблюдается в условиях недостаточности эндогенной антиоксидантной системы, эффективность которой снижается вследствие самого СД, хронического воспаления, недостатка ряда необходимых для нормального метаболизма веществ [10].
Одним из ключевых механизмов развития ДПН служит активация гексозаминового пути утилизации глюкозы, сопряженная с накоплением в клетках промежуточных продуктов обмена. Активация некоторых ферментов (протеин-киназа С и др.) способствует образованию значительного количества стойких соединений - конечных продуктов гли-кирования, нарушающих функции клеток, что в итоге приводит к их гибели [11].
Клинические проявления ДПН
Различные по распространенности и тяжести проявлений поражения периферических нервов, включая ДПН, имеют место практически у половины больных СД 2-го типа [12]. Часто у больных СД наблюдается асимптомная (субклиническая) ДПН, которая выявляется только при дополнительном клинико-инструментальном обследовании и в последующем способна трансформироваться в клинически выраженную ДПН. Широко распространена болевая форма ДПН, обусловленная поражением тонких нервных волокон и проявляющаяся невропатическим болевым синдромом с гиперпатией, гипералгезией, аллодинией на фоне снижения болевой чувствительности в дистальных отделах конечностей. Частой, но не всегда своевременно диагностируемой формой поражения периферических нервов при СД 2-го типа является вегетативная (автономная) полиневропатия, для которой характерны локальные трофические нарушения, а также генерализованные расстройства регуляции функций внутренних органов, протекающие, как правило, по типу парасимпатической денервации [13]. В патогенезе развития диабетической стопы принимают участие расстройства микроциркуляции, стенозирующее поражение артерий нижних конечностей, воспалительная реакция, нарушения походки, однако исключительно важную роль играет поражение периферической нервной системы вследствие СД, в частности снижение болевой чувствительности и нарушение вегетативной иннервации [14]. При СД 2-го типа возможны и другие формы поражений периферической нервной системы, включая проксимальную ДПН, мононевропатии, в том числе множественные и пр.
Диабетическая полиневропатия и ДО^-19
Исключительно широкая распространенность новой коронавирусной инфекции COVID-19, нередко тяжелое те-
чение заболевания обусловили интерес исследователей к изучению поражений различных органов и систем организма при данной инфекции. Имеется значительное количество публикаций, свидетельствующих о частом вовлечении в патологический процесс при COVID-19 центральной и периферической нервной системы. Так, установлено, что одним из наиболее частых проявлений COVID-19 служит поражение обонятельного анализатора с развитием гипосмии или аносмии. Также имеется информация об относительно частом поражении периферической нервной системы с развитием синдрома Гийена-Барре, мононевропатий, плексопатий и пр. [15, 16].
Значительные нарушения обмена веществ, включение аутоиммунных механизмов способствуют более быстрому прогрессированию предшествующих поражений периферической нервной системы, в частности описано ухудшение течения ДПН на фоне COVID-19 [17]. Вместе с тем следует отметить, что убедительные данные о способности вируса SARS-CoV-2 поражать непосредственно периферическую нервную систему, за исключением обонятельного и вкусового анализаторов, на сегодняшний день отсутствуют. Скорее всего, вирус играет роль пускового механизма, инициирующего аутоиммунный процесс или дисметаболи-ческие нарушения.
Учитывая особенности нарушений микроциркуляции и воспалительного ответа при COVID-19, высказываются обоснованные предположения о более тяжелом течении локальных трофических нарушений (диабетическая стопа) у больных СД. В частности, отмечено, что у больных COVID-19 наблюдаются более длительные сроки заживления имеющихся повреждений, повышение частоты проведения ампутаций и увеличение числа летальных исходов, связанных с этим состоянием [18]. Также, по мнению исследователей, более тяжелое течение диабетической стопы, как и многих других осложнений СД, в условиях пандемии ассоциировано и со снижением доступности медицинской помощи.
Если нарастание частоты и тяжести течения неврологических нарушений у пациентов с ДПН на фоне COVID-19 представляется вполне ожидаемым, то заслуживает внимания та точка зрения, что предшествующая ДПН, в частности с поражением вегетативной нервной системы, является фактором риска более тяжелого течения коронави-русной инфекции [19]. По мнению авторов, поражение как афферентного, так и эфферентного звеньев дуги вегетативных рефлексов, обеспечиваемых блуждающим нервом, приводит к повышению чувствительности органов и тканей к индукторам воспаления, провоспалительным цитокинам. Это обусловлено тем, что в нормальных условиях активация ацетилхолинергической системы посредством взаимодействия с ретикулоэндотелиальной системой способна приводить к уменьшению секреции провоспалительных цито-кинов макрофагами [20]. В соответствии с предположением авторов, дисбаланс между активностью симпатическо-
го и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы способен активировать воспалительный процесс у пациентов с СД и COVID-19, приводя к нарушениям врожденного и адаптивного иммунитета. Также имеются сведения о том, что дисфункция вегетативной нервной системы способна приводить к нарушению легочного газообмена у пациентов с СД 1-го типа [21]. Интересно, что выраженность нарушений легочного газообмена тесно коррелирует с изменениями вариабельности сердечного ритма - важного маркера состояния вегетативной нервной системы, значения которого в значительной степени изменяются у пациентов с ДПН [22]. Вероятно, при вегетативной ДПН имеет место нарушение как бронхомоторного тонуса, так и непосредственного контроля функции дыхания [23].
Характер и особенности течения ДПН у пациентов с COVID-19, несомненно, требуют дальнейшего изучения и накопления фактических сведений об отсроченных последствиях заболевания. Вместе с тем опубликованные результаты клинических исследований, свидетельствующие о частом вовлечении в патологический процесс периферической нервной системы при COVID-19, общность патогенетических механизмов поражения периферических нервов, спинальных корешков и сплетений, имеющиеся трудности оказания медицинской помощи пациентам с ДПН в условиях пандемии дают основание ожидать увеличения числа таких больных. В этой связи представляется, что раннее начало лечения таких больных, коррекция потенциальных факторов риска способны замедлить темпы прогрессиро-вания заболевания и уменьшить степень инвалидизации.
Лечение пациентов с ДПН
Основными направлениями терапии и ведения пациента с ДПН являются коррекция углеводного обмена, устранение или уменьшение влияния других факторов сердечно-сосудистого риска, медикаментозная терапия, направленная на восстановление структуры и функции нервных волокон. Вместе с тем убедительно доказано, что контроль гликемии и коррекция факторов риска оказывают предупреждающее влияние в отношении развития ДПН у больных СД 1-го типа и намного менее эффективны у больных СД 2-го типа [24]. Исключительное значение имеет симптоматическая терапия, направленная, в частности, на купирование невропатического болевого синдрома. Симптоматическая противоболевая терапия, включающая назначение антидепрессантов, противоэпилептических препаратов и слабых опиоидов, позволяет добиться 50% снижения интенсивности болевого синдрома у половины пациентов с ДПН, при том что она не оказывает значимого влияния на дальнейшее прогрессиро-вание заболевания [25].
В связи с вышеизложенным патогенетически обоснованным и перспективным является воздействие на компоненты периферической нервной системы за счет препаратов, обеспечивающих ее протекцию у пациентов с СД. Применение такого рода лекарственных средств может не
только позволить добиться контроля выраженности ряда симптомов, в первую очередь боли, но и изменить течение самого заболевания, в частности ДПН. Одним из таких препаратов является тиоловое производное - а-липоевая кислота (АЛК, Берлитион).
а-липоевая кислота выполняет функции кофермента ряда митохондриальных мультиферментных комплексов, принимая участие в окислительном декарбоксилировании как пировиноградной кислоты, так и а-кетокислот. Вследствие оказываемого влияния на метаболизм энергетических субстратов введение в организм АЛК сопровождается снижением содержания в крови глюкозы и повышением уровня гликогена в печени. Также отмечена способность АЛК уменьшать явления инсулинорезистентности [26]. Считается, что положительный эффект препарата у больных СД обусловлен повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением уровня глюкозы крови, а также мощным антиоксидантным эффектом [27]. Положительный эффект препарата реализуется при его назначении как в качестве монотерапии, так и в качестве лекарственного средства, обеспечивающего повышение эффективности немедикаментозной терапии, в частности в условиях систематического воздействия анаэробных физических нагрузок [28]. Внимание исследователей привлекает способность АЛК уменьшать образование свободных радикалов, тем самым предупреждая развитие оксидантного стресса и его повреждающего воздействия на клетки различных тканей организма [29]. Предполагается, что положительные эффекты, связанные с нормализацией образования свободных радикалов, способствуют восстановлению функции клеточных органелл, сохранности белковых и ли-пидных структур, молекул ДНК, нормализации функционирования эндотелия [30]. Угнетение активности процессов свободнорадикального окисления обусловлено способностью АЛК связывать избыточное количество свободных радикалов, а также восстановлением пула витамина Е - одного из основных естественных антиоксидантов [31].
По результатам экспериментальных исследований, АЛК способна оказывать защитное действие в отношении не только непосредственно нейронов и их аксонов, но также и шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку периферических нервов и обеспечивающих скорость и качество передачи нервных импульсов. Было установлено, что защитный эффект АЛК проявляется повышением выживаемости шванновских клеток глии в условиях как пер-систирующей, так и интермиттирующей гипергликемии, которая связана с повышенным образованием свободных радикалов, формированием оксидантного стресса, прочими цитотоксическими эффектами [32].
Кроме того, как сама АЛК, так и ее производное - ди-гидролипоевая кислота, принимают активное участие в целом ряде других биохимических процессов в организме. В частности, указанные субстанции обладают способ-
ностью связывать металлы, обеспечивая восстановление окисленных форм таких антиоксидантов, как аскорбиновая кислота (витамин С) и глутатион. a-липоевая кислота оказывает модулирующее влияние на ряд метаболических путей, контролируемых инсулином и ядерным фактором кВ (NF-kB) [33-35]. За счет активации пируватдегидрогена-зы АЛК способна снижать концентрацию в крови лактата, уменьшая тем самым избыточное закисление среды [36].
Результаты клинического применения АЛК у пациентов с СД
На сегодняшний день завершена серия клинических рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности применения препаратов АЛК у пациентов с ДПН (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II). Результаты клинических исследований продемонстрировали, что пероральное применение АЛК в дозе 600-1800 мг/сут или внутривенное введение в дозе 600 мг/сут на протяжении не менее 3 нед оказывает выраженный клинический эффект у пациентов с болевой формой ДПН, который заключается в уменьшении интенсивности болевого невропатического синдрома, повышении качества жизни пациентов [37, 38]. Наличие выраженного клинического эффекта Берлитиона было отмечено у пациентов как с ДПН, так и с полиневропатией, обусловленной другими патогенными воздействиями, причем клинический эффект был подтвержден улучшением электрофизиологических показателей [39, 40]. Применение Берлитиона характеризовалось не только высокой эффективностью, но и хорошей переносимостью и низкой частотой нежелательных побочных эффектов. Так, даже при длительном лечении (48 мес в соответствии с дизайном исследования) отмечалась хорошая переносимость препарата, при том что положительный клинический эффект регистрировался на протяжении всего периода исследования [41].
a-липоевая кислота и вирусная инфекция
a-липоевая кислота в организме человека оказывает воздействие на целый ряд биохимических реакций, которые могут определять взаимодействия макроорганизма и вируса. Установлено, что АЛК обладает собственным противовирусным эффектом за счет контроля активации NF-kB и угнетения окислительных реакций [42]. a-липоевая кислота способна повышать уровень глутатиона в клетке, усиливая тем самым защиту организма человека от коро-навируса вида 229E, а также ингибировать репликацию вируса HIV-1 [43]. В условиях in vitro была продемонстрирована способность АЛК подавлять рост вируса оспы, которая, вероятно, обусловлена перечисленными механизмами действия препарата [42].
Антиоксидантные свойства АЛК, как и другие оказываемые препаратом эффекты, вызывают значительный интерес в отношении ее применения для лечения пациентов с COVID-19. Так, при наблюдении за 17 больными COVID-19
было установлено, что введение АЛК по 1200 мг/сут на протяжении 30 дней способствовало 2-кратному снижению летальности в сравнении с группой плацебо [44]. В это исследование были включены пациенты, госпитализированные в крайне тяжелом состоянии, обусловленном тяжелым течением COVID-19. Положительный эффект, оказываемый АЛК у пациентов с COVID-19, может объясняться снижением активации фермента ADAM17, а также угнетением активности NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) [45]. a-липоевая кислота способна снижать вирусную нагрузку за счет регуляции экспрессии ангиотензинпревра-щающего фермента 2. Учитывая, что сам по себе инсулин способен уменьшать активность ADAM17, имеются основания полагать, что его комбинация с АЛК может оказывать еще более выраженное действие у пациентов с СД [46]. Несомненный интерес представляют сведения о том, что АЛК способна активировать АТФ-зависимые (АТФ - аденозин-трифосфат) калиевые каналы, обеспечивающие поступление ионов калия в клетку, а ионов натрия - во внеклеточное пространство [47]. a-липоевая кислота обеспечивает регуляцию указанного ионного насоса за счет повышения внутриклеточного рН, что может быть связано с функционированием одного из защитных противовирусных механизмов.
Дозирование АЛК и риски лекарственных взаимодействий
В настоящее время оптимальной суточной дозой препаратов АЛК считается 600 мг. Вместе с тем недавно были опубликованы результаты отечественного клинического исследования, свидетельствующие о высокой эффективности и хорошей переносимости 900 мг/сут АЛК [48]. В проспективном сравнительном открытом рандомизированном клиническом исследовании 4 группы пациентов с ДПН получали АЛК (Берлитион) по 600 мг/сут в 1 прием, 600 мг/сут в 2 приема, 900 мг/сут в 1 прием или 900 мг/сут в 3 приема на протяжении 3 мес. Авторы отметили, что на фоне проводимого лечения имело место достоверное существенное уменьшение выраженности неврологического дефицита (оценивался по шкале NTSS-6 (Neuropathy Total Symptom Score-6 - шкала общей оценки неврологических симптомов-6)), при этом максимальный эффект наблюдался у пациентов, получавших Берлитион по 300 мг 3 раза в сутки (900 мг/сут). Предикторами достижения хорошего эффекта оказались высокий уровень гликированного гемоглобина и исходная выраженность чувствительных нарушений. Полученные результаты дают основание для дальнейшего изучения выраженности дозозависимого эффекта Берлитиона и рассмотрения вопроса о том, в каких группах пациентов можно ожидать максимально выраженного положительного эффекта. Также представляется важным, что была отмечена хорошая переносимость препарата, даже при применении в суточной дозе 900 мг, при относительно низкой частоте нетяжелых побочных эффектов.
Следует также отметить низкий риск лекарственных взаимодействий при применении препаратов АЛК. Это представляет значительный практический интерес, так как существенная часть пациентов с ДПН нуждаются в одновременном приеме целого ряда лекарственных препаратов. В этой связи приходится тщательно анализировать возможные риски лекарственных взаимодействий. В значительной степени это касается назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в приеме которых нуждаются многие больные СД. Применение НПВП ассоциировано с повышенным риском развития осложнений лечения, одним из наиболее значимых среди которых является ульцерогенный эффект. Несомненный интерес представляют результаты экспериментального исследования, в котором одновременное применение НПВП (индо-метацин) и АЛК сопровождалось снижением выраженности ульцерогенного эффекта [49]. В эксперименте противовоспалительная активность индометацина оценивалась у животных с химически индуцированным отеком конечности. Было показано, что одновременное введение АЛК и индометацина в низкой дозе (5 мк/кг) позволяет добиться значительного прироста противовоспалительного эффекта в сравнении с монотерапией индометацином. Применение АЛК на фоне дальнейшего увеличения дозы индометацина до 30 мк/кг не сопровождалось повышением эффективности лечения, однако оказывало выраженный гастропро-тективный эффект. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение АЛК при приеме НПВП позволяет повысить выраженность противовоспалительного и противоболевого эффектов, снизив риск ульцерогенного действия.
Таким образом, на сегодняшний день применение препаратов АЛК, в частности Берлитиона, представляет собой эффективный медикаментозный метод лечения пациентов с ДПН, в том числе на фоне сопутствующей новой корона-вирусной инфекции COVID-19.
Список литературы
1. Zimmet P, Alberti KG, Magliano DJ, Bennett PH. Diabetes mellitus statistics on prevalence and mortality: facts and fallacies. Nature Reviews. Endocrinology 2016 Oct;12(10):616-22.
2. Qin P, Liu D, Wu X, Zeng Y Sun X, Zhang Y, Li Y, Wu Y, Han M, Qie R, Huang S, Zhao Y Feng Y, Yang X, Liu Y, Li H, Zhang M, Hu D, Hu F. Fried-food consumption and risk of overweight/obesity, type 2 diabetes mellitus, and hypertension in adults: a meta-analysis of observational studies. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 2021 Apr 7;1-12. doi: 10.1080/10408398.2021.1906626. Online ahead of print.
3. Yerramalla MS, Fayosse A, Dugravot A, Tabak AG, Kivimaki M, Singh-Manoux A, Sabia S. Association of moderate and vigorous physical activity with incidence of type 2 diabetes and subsequent mortality: 27 year follow-up of the Whitehall II study. Diabetologia 2020 Mar;63(3):537-48.
4. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004 May;27(5):1047-53.
5. Zhou J, Lee S, Wang X, Li Y, Wu WKK, Liu T, Cao Z, Zeng DD, Leung KSK, Wai AKC, Wong ICW, Cheung BMY, Zhang Q, Tse G. Development of a multivariable prediction model for severe COVID-19
disease: a population-based study from Hong Kong. NPJ Digital Medicine 2021 Apr;4(1):66.
6. Mizukami H, Osonoi S. Pathogenesis and molecular treatment strategies of diabetic neuropathy collateral glucose-utilizing pathways in diabetic polyneuropathy. International Journal of Molecular Science 2020 Dec;22(1):94.
7. Lan D, Jiang H, Su X, Zhao Y, Du S, Li Y Bi R, Zhang DF, Yang Q. Transcriptome-wide association study identifies genetically dys-regulated genes in diabetic neuropathy. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 2021;24(2):319-25.
8. Galosi E, Di Pietro G, La Cesa S, Di Stefano G, Leone C, Fasoli-no A, Di Lionardo A, Leonetti F, Buzzetti R, Mollica C, Cruccu G, Truini A. Differential involvement of myelinated and unmyelinated nerve fibers in painful diabetic polyneuropathy. Muscle & Nerve 2021 Jan;63(1):68-74.
9. Rojas DR, Tegeder I, Kuner R, Agarwal N. Hypoxia-inducible factor 1a protects peripheral sensory neurons from diabetic peripheral neuropathy by suppressing accumulation of reactive oxygen species. Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany) 2018 Dec;96(12):1395-405.
10. Edwards JL, Vincent AM, Cheng HT, Feldman EL. Diabetic neuropathy: mechanisms to management. Pharmacology & Therapeutics 2008 0ct;120(1):1-34.
11. Russell J, Zilliox L. Diabetic neuropathies. Continuum (Minneapolis, Minn.) 2014 0ct;20(5 Peripheral Nervous System Disor-ders):1226-40.
12. Jensen TS, Karlsson P, Gylfadottir SS, Andersen ST, Bennett DL, Tankisi H, Finnerup NB, Terkelsen AJ, Khan K, Themistocleous AC, Kristensen AG, Itani M, Sindrup SH, Andersen H, Charles M, Feldman EL, Callaghan BC. Painful and non-painful diabetic neuropathy, diagnostic challenges and implications for future management. Brain 2021 Mar 12:awab079. doi: 10.1093/brain/awab079. Epub ahead of print. PMID: 33711103.
13. Al Olaiwi LA, Al Harbi TJ, Tourkmani AM. Prevalence of cardiovascular autonomic neuropathy and gastroparesis symptoms among patients with type 2 diabetes who attend a primary health care center. PLoS One 2018 Dec;13(12):e0209500.
14. Atri A, Kocherlakota C, Dasgupta R. Managing diabetic foot in times of COVID-19: time to put the best 'foot' forward. International Journal of Diabetes in Developing Countries 2020 Sep 1;1-8. doi: 10.1007/s13410-020-00866-9. Online ahead of print.
15. Camdessanche JP, Morel J, Pozzetto B, Paul S, Tholance Y Bo-telho-Nevers E. COVID-19 may induce Guillain-Barre syndrome. Revue Neurologique (Paris) 2020 Jun;176(6):516-8.
16. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barre syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? The Lancet. Neurology 2020 May;19(5):383-4.
17. Odriozola A, Ortega L, Martinez L, Odriozola S, Torrens A, Cor-roleu D, Martinez S, Ponce M, Meije Y, Presas M, Duarte A, Odriozola MB, Malik RA. Widespread sensory neuropathy in diabetic patients hospitalized with severe COVID-19 infection. Diabetes Research and Clinical Practice 2021 Feb;172:108631. Published online 2020 Dec 17.
18. Chen D, Zhou H, Yang Y, Zhang Y, Xie C. The adverse effects of novel coronavirus on diabetic foot patients: a protocol for systematic review and meta analysis. Medicine (Baltimore) 2020 Oct;99(43):e22758.
19. Pitocco D, Viti L, Santoliquido A, Tartaglione L, Di Leo M, Bianchi A, Caputo S, Pontecorvi A. Diabetic neuropathy: a risk factor for severe COVID-19? Acta Diabetologica 2021 Feb 3;1-2. doi: 10.1007/ s00592-020-01658-7. Online ahead of print.
20. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, Xie C, Ma K, Shang K, Wang W, Tian DS. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan China. Clinical Infectious Diseases 2020 Jul;71(15):762-8.
21. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002 Dec;420(6917):853-9.
22. Pitocco D, Santangeli P, Fuso L, Zaccardi Z, Longobardi A, In-fusino F, Incalzi RA, Lanza GA, Crea F, Ghirlanda G. Association between reduced pulmonary diffusing capacity and cardiac auto-
nomic dysfunction in type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2008 Nov;25(11):1366-9.
23. Pitocco D, Fuso L, Conte EG, Zaccardi F, Condoluci C, Scavone G, Incalzi RA, Ghirlanda G. The diabetic lung - a new target organ? The Review of Diabetic Studies 2012 Spring;9(1):23-35.
24. Ziegler D, Papanas N, Schnell O, Nguyen BDT, Nguyen KT, Kulkan-trakorn K, Deerochanawong C. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. Journal of Diabetes Investigation 2021 Apr;12(4):464-75.
25. Ardeleanu V, Toma A, Pafili K, Papanas N, Motofei I, Diaconu CC, Rizzo M, Stoian AP. Current pharmacological treatment of painful diabetic neuropathy: a narrative review. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2020 Jan;56(1):25-32.
26. Rochette L, Ghibu S, Muresan A, Vergely C. Alpha-lipoic acid: molecular mechanisms and therapeutic potential in diabetes. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2015 Dec;93(12):1021-7.
27. Ansar H, Mazloom Z, Kazemi F, Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione per-oxidase of type 2 diabetic patients. Saudi Medical Journal 2011 Jun;32(6):584-8.
28. Le Garf S, Sibille B, Mothe-Satney I, Eininger C, Fauque P, Mur-daca J, Chinetti G, Neels JG, Rousseau AS. Alpha-lipoic acid supplementation increases the efficacy of exercise- and diet-induced obesity treatment and induces immunometabolic changes in female mice and women. FASEB Journal 2021 Apr;35(4):e21312.
29. Derosa G, D'Angelo A, Romano D, Maffioli P. A clinical trial about a food supplement containing a-lipoic acid on oxidative stress markers in type 2 diabetic patients. International Journal of Molecular Sciences 2016 0ct;17(11):1802.
30. Scaramuzza A, Giani E, Redaelli F, Ungheri S, Macedoni M, Giudi-ci V, Bosetti A, Ferrari M, Zuccotti GV. Alpha-lipoic acid and antioxidant diet help to improve endothelial dysfunction in adolescents with type 1 diabetes: a pilot trial. Journal of Diabetes Research 2015;2015:474561.
31. Himeno T, Kamiya H, Nakamura J. Diabetic polyneuropathy: progress in diagnostic strategy and novel target discovery, but stagnation in drug development. Journal of Diabetes Investigation 2020 Jan;11(1):25-7.
32. Sun LQ, Chen YY, Wang X, Li XL, Xue B, Qu L, Zhang TT, Mu YM, Lu JM. The protective effect of alpha lipoic acid on Schwann cells exposed to constant or intermittent high glucose. Biochemical Pharmacology 2012 Oct;84(7):961-73.
33. Gomes MB, Negrato CA. Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases. Diabetology & Metabolic Syndrome 2014 Jul;6(1):80.
34. Suzuki YJ, Aggarwal BB, Packer L. Alpha-lipoic acid is a potent inhibitor of NF-kB activation in human T cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 1992;189(3):1709-15.
35. Liao BC, Hsieh CW, Lin YC, Wung BS. The glutaredoxin/glutathione system modulates NF-kB activity by glutathionylation of p65 in cinnamaldehyde-treated endothelial cells. Toxicological Sciences 2010 Jul;116(1):151-63.
36. Konrad T, Vicini P, Kusterer K, Hoflich A, Assadkhani A, Bohles HJ, Sewell A, Tritschler HJ, Cobelli C, Usadel KH. Alpha-lipoic acid treatment decreases serum lactate and pyruvate concentrations and improves glucose effectiveness in lean and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22(2):280-7.
37. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Hasche H, Lobisch M, Schütte K, Kerum G, Malessa R. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999 Aug;22(8):1296-301.
38. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Yakhno N, Raz I, Novosadova M, Maus J, Samigullin R. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006 Nov;29(11):2365-70.
39. Павлов Н.А., Стаховская Л.В., Гехт А.Б., Ковражкина Е.А., Ай-риян Н.Ю., Серкин Г.В., Глушков К.С., Скворцова В.И. Возможности и перспективы применения берлитиона для лечения алкогольной полиневропатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004;104(2):33-7.
40. Ковражкина Е.А. Демиелинизирующие формы полинейро-патий у пациентов с сахарным диабетом и хронической алкогольной интоксикацией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(5):41-5.
41. Ziegler D, Low PA, Litchy W, Boulton AJM, Vinik AI, Freeman R, Samigullin R, Tritschler H, Munzel U, Maus J, Schütte K, Dyck PJ. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011 Sep;34(9):2054-60.
42. Spisakova M, Cizek Z, Melkova Z. Ethacrynic and alpha-lipoic acids inhibit vaccinia virus late gene expression. Antiviral Research 2009 Feb;81(2):156-65.
43. Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: a systematic review. Journal of Medical Virology 2020 May;92(5):479-90.
44. Zhong M, Sun A, Xiao T, Yao G, Sang L, Zheng X, Zhang J, Jin X, Xu L, Yang W, Wang P, Hu K, Zhang D, Ge J. A randomized, single-blind, group sequential, active-controlled study to evaluate the clinical efficacy and safety of a-lipoic acid for critically ill patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). medRxiv 2020 Apr 21.
45. Farhat D, Léon S, Ghayad SE, Gadot N, Icard P, Le Romancer M, Hussein N, Lincet H. Lipoic acid decreases breast cancer cell proliferation by inhibiting IGF-1R via furin downregulation. British Journal of Cancer 2020 Mar;122(6):885-94.
46. Pal R, Bhadada SK. Should anti-diabetic medications be reconsidered amid COVID-19 pandemic? Diabetes Research and Clinical Practice 2020 May;163:108146.
47. Dudek M, Razny K, Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Sapa J, Wlodek L, Filipek B. Hypotensive effect of alpha-lipoic acid after a single administration in rats. The Anatolian Journal of Cardiology 2016;16(5):306-9.
48. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-ли-поевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет 2010;2:28-34.
49. Barut EN, Engin S, Saygin I, Kaya-Yasar Y, Arici S, Sezen SF. Alpha-lipoic acid: a promising adjuvant for nonsteroidal antiinflammatory drugs therapy with improved efficacy and gastroprotection. Drug Development Research 2021 Jan 24. doi: 10.1002/ ddr.21791.0nlineaheadof print. ,
Current Opportunities for the Use of a-lipoic Acid
P.RR. Kamchatnov and A.V. Chugunov
Diabetic polyneuropathy (DPN) is a frequent complication of diabetes mellitus which is associated with a more severe disease course, systemic and local damage that can result in life-threatening conditions. Disease course of DPN in patients with the novel coronavirus disease (COVID-19) is more severe and is frequently associated with an unfavorable disease outcome. The paper contains up-to-date knowledge on the problem of DPN and its clinical manifestations. We pay special attention to the nature and features of DPN course in patients with COVID-19. Current opportunities for a-lipoic acid (Berlithion) use in the treatment of patients with DPN are highlighted. We also provide data obtained from clinical studies which demonstrate efficacy and safety of a-lipoic acid as a drug agent for treating patients with DPN, including those with concomitant COVID-19.
Key words: diabetes mellitus, diabetic polyneuropathy, COVID-19, a-lipoic acid, Berlithion, treatment.
