CC BY
50
Г.Н. БЕЛЬСКАЯ, д.м.н., профессор, Е.И. ЛУЗАНОВА, к.м.н., Л.Д. МАКАРОВА, к.м.н., С.Б. СТЕПАНОВА, к.м.н., Д.А. СЕРГИЕНКО
Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ
ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Острые нарушения мозгового кровообращения сохраняют значительную долю в структуре всех сердечно-сосудистых заболеваний. Повышению эффективности борьбы с острой цереброваскулярной патологией способствует применение современных методов терапии, среди которых выделяют использование нейропротективных и нейротрофических препаратов. Одним из препаратов данного направления является Церебролизин®. Этот препарат демонстрирует существенную метаболическую, нейропротективную, нейромодуляционную и нейротрофическую активность, что было неоднократно подтверждено в экспериментальных и клинических наблюдениях.
Ключевые слова:
инсульт
нейропротекция
нейротрофические препараты
инвалидизация
Церебролизин
В настоящее время острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) сохраняют значительную долю в структуре всей сердечно-сосудистой патологии. Заболеваемость инсультом в России составляет около 3,3 случая на 1 000 населения [1], при этом инфаркт мозга встречается в 5 раз чаще, чем кровоизлияние [1].
Церебральный инсульт является многогранной проблемой общества, затрагивающей различные жизненные сферы: экономическую, социально-бытовую, профессиональную. Не более 20% пациентов, перенесших инсульт, возвращаются к трудовой деятельности, около 40% нуждаются в посторонней помощи и уходе, смертность же составляет 0,96 на 1 000 населения [1]. На повышение эффективности в борьбе с острой цереброваскулярной патологией направлены современные методы терапии. Одним из таких перспективных направлений является использование нейропротективных и нейротрофических препаратов.
Механизм поражения мозговой ткани при сосудистых ишемических поражениях, несмотря на многообразие причин, их вызывающих, универсален и заключается в последовательном развитии патобиохимических расстройств. Совокупность этих нарушений обусловлена гипоксемией, эксайтотоксичностью, оксидантным стрессом. Все эти процессы ведут к программированной клеточной смерти. Современные нейропротекторы решают основную задачу в условиях ишемии мозга: повышают выживаемость нервных клеток, оказывая комплексное воздействие на ключевые звенья ишемического каскада [2].
Препаратом данной группы является Церебролизин® (EVER Pharma GmbH, Австрия). Свойства Церебролизина изучаются с 70-х гг. прошлого столетия, препарат является одним из первых средств, увеличивающих устойчивость головного мозга к разнообразным повреждающим воздействиям. Несмотря на свою давнюю историю, препарат сохраняет репутацию эффективного нейрохимического корректора. Продолжаются научные и клинические исследования, и с каждым годом увеличиваются сведения о влиянии Церебролизина на патогенез заболеваний нервной системы.
Церебролизин® содержит комплекс низкомолекулярных биологически активных нейропептидов, полученных из головного мозга свиньи. Достоинством данного препарата является наличие в его составе широкого спектра аминокислот, фрагментов фактора роста нервов, цилиар-ного нейротрофического фактора, нейротрофического фактора глиальных клеток, инсулиноподобных факторов роста первого и второго типа, энкефалинов, орексина, галанина (табл. 1) [3-5].
Механизм поражения мозговой ткани при сосудистых ишемических поражениях, несмотря на многообразие причин, их вызывающих, универсален и заключается в последовательном развитии патобиохимических расстройств
Благодаря своим физико-химическим свойствам фрагменты церебролизина способны проникать через гематоэнцефалический барьер, это обусловливает его существенную метаболическую, нейропротективную, нейромодуляционную и нейротрофическую активность, что было неоднократно подтверждено в экспериментальных и клинических наблюдениях [5-10].
Клинические исследования эффективности Церебролизина® при лечении ишемического инсульта (ИИ) объединены в обзоре N. Bornstein и W.S. Poon (2012)
[11-14], они были выполнены как проспективные рандомизированные двойные слепые контролируемые. Церебролизин® назначали в дополнение к антиагре-гантам, таким как ацетилсалициловая кислота. Дозы, используемые в этих исследованиях, варьировали от 10 до 50 мл и назначались в течение 10 или 30 дней.
В ходе многоцентрового российского исследования был проведен анализ эффективности использования Церебролизина на фоне стандартной терапии у больных инсультом. Назначение препарата привело к достоверному сокращению случаев инвалидизации по сравнению с пациентами, принимающими только базовое лечение
Результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют об эффективности адъювантной терапии Церебролизином при острой церебральной ишемии в случаях как ранней, так и поздней госпитализации. Церебролизин® ускоряет восстановление двигательных и когнитивных функций, а также повседневной активности, для него характерно быстрое начало действия и поддержание лечебного эффекта в течение последующих недель. Эти данные свидетельствуют о том, что длительное или периодическое назначение Церебролизина после инсульта может приводить к более быстрому выздоровлению пациентов. Во всех вышеперечисленных исследованиях лечение Церебролизином® было безопасным и хорошо переносилось [15, 16].
Результаты пилотных исследований применения Церебролизина при церебральных геморрагиях свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения эффективности данного препарата на более крупных выборках, поскольку была выявлена только тенденден-ция к улучшению функционального исхода, измеренного по индексу Бартел [12-14].
В нашей стране накоплен ценный опыт применения Церебролизина как препарата с выраженными церебро-протективными свойствами. В эксперименте было показано дозозависимое нейропротекторное и антигипокси-ческое действие при ишемическом поражении головного мозга в виде нормализации показателей его деятельности, стимуляции ангиогенеза и реваскуляризации, уменьшения повреждающего действия процессов глутаматной эксайтотоксичности, что достоверно повышало выживаемость животных [16, 17].
Кроме того, была продемонстрирована клиническая эффективность применения Церебролизина® в лечении больных как в остром, так и в восстановительном периоде ИИ. В одном из исследований наилучший результат по сравнению с плацебо был отмечен на 90-й день в группе пациентов с показателем по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS) более 12 баллов, которые получали Церебролизин® в качестве монотерапии по 30 мл/сут в течение десяти дней (снижение летальности в два раза и
улучшение на три балла по шкале NIHSS в сравнении с контролем) [18]. В другом исследовании значительное преимущество Церебролизина было продемонстрировано у больных, принимавших препарат в дозе 30 мл/сут на фоне тромболитической терапии (больший процент улучшения на 6 и более баллов или достижение 0-1 балла по шкале NIHSS в первые 10 и 30 дней после инсульта) [19].
Кроме того, в ходе многоцентрового российского исследования был проведен анализ эффективности использования Церебролизина на фоне стандартной терапии у больных инсультом [20]. Назначение препарата привело к достоверному сокращению случаев инвалидизации по сравнению с пациентами, принимающими только базовое лечение.
На основании данных, полученных в рамках этого исследования, была рассчитана средняя величина показа-
Таблица 1. Молекулярные механизмы нейропротек-торного и нейротрофического воздействия двадцати стандартных аминокислот, входящих в состав Церебролизина® [3]
Аминокислота в составе Церебролизина Молекулярные механизмы нейропротекторного и нейротрофического воздействия
Аланин Регуляция уровней глутамата
Аргинин Синтез NO, ингибирование NMDA эксайтотоксичности
Аспарагин Транспортер магния, предшественник нейротрансмиттеров
Аспарагиновая кислота NMDA-рецепторы
Валин Биосинтез фенилаланина
Гистидин Антиоксидант
Глицин Глициновые сайты нейрональных рецепторов
Глутамин Глутамат-глутаминовый цикл
Глутаминовая кислота NMDA, АМРА-рецепторы
Изолейцин Биосинтез фенилаланина
Лейцин Биосинтез фенилаланина
Лизин Ингибирование эксайтотоксичности
Метионин Биосинтез Б-аденозилметионина
Пролин Не известны
Серин Глициновые сайты NMDA-рецепторов
Тирозин Синтез катехоламинов
Треонин Не известны
Триптофан Синтез серотонина, NMDA-рецепторы
Фенилаланин Ингибирование эксайтотоксичности, синтез катехоламинов
Цистеин Антиоксидант
Таблица 2. Динамика восстановления нарушенных функций головного мозга у больных с ишемическим инсультом на
фоне терапии препаратом Церебролизин"
Группы Шкала Рэнкина Шкала инсульта Национального института здоровья
До лечения 10-й день 28-й день До лечения 10-й день 28-й день
Контроль 3,4 ± 1,2 2,2 ± 0,9 1,7 ± 0,72 16,2 ± 3,4 9,4 ± 2,3 3,7 ± 1,8
Основная 3,3 ± 0,95 1,0 ± 0,7* 0,6 ± 0,59* 16,5 ± 4,1 3,9 ± 2,1* 2,1 ± 1,8*
Примечание: * p < 0,05, U-критерий Манна 1 - Уитни.
теля, характеризующего годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности (добавленные годы жизни, без наступления инвалидности; Disability-adjusted Life years -DALY). DALY был разработан ВОЗ как интегральный показатель, оценивающий «бремя болезни», основанный на статистических данных по нетрудоспособности, инвалидности и смертности при различных заболеваниях [21]. Среди пациентов, получавших Церебролизин®, DALY составил в среднем 2,87 года; среди пациентов, не получавших препарат, - в среднем 4,98 года (терапия Церебролизином® позволяет предотвратить 2,11 DALY) [22].
Благодаря своим физико-химическим свойствам фрагменты церебролизина способны проникать через гематоэнцефалический барьер, это обусловливает его существенную метаболическую, нейропротективную, нейромодуляционную и нейротрофическую активность, что было неоднократно подтверждено в экспериментальных и клинических наблюдениях
В соответствии с собственными наблюдениями, проводимыми на базе неврологического отделения для лечения больных ОНМК Областной клинической больницы №3 г. Челябинска в рамках мультицентрового нерандомизированного открытого сравнительного исследования клинической эффективности Церебролизина при ИИ [23, 24], препарат целесообразно включать в комплексное лечение больных инсультом. У 30 пациентов с ИИ была оценена клиническая неврологическая симптоматика в баллах по модифицированной шкале Рэнкина [25], шкале NIHSS [26], а также подсчитан индекс повседневной активности (индекс Бартел) [27]. На 3-й день лечения у больных уменьшалось проявление общемозговых и очаговых симптомов. К концу острого периода ИИ восстановление нарушенных функций по шкалам Рэнкина и NIHSS было достоверно выше у больных, получавших Церебролизин®, чем в контрольной группе (p < 0,05, табл. 2). Индекс Бартел в группе лечения Церебролизином превышал значения группы контроля (p < 0,05), что позволяло начать раннюю реабилитацию (табл. 3).
По итогам исследования можно говорить о высокой эффективности нейропротективной терапии препара-
том Церебролизин®, выражающейся в значительном регрессе неврологического дефицита, существенном улучшении функционального восстановления нарушенных неврологических функций у пациентов с ИИ [23, 24]. В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Пациент Н. 57 лет был доставлен бригадой скорой медицинской помощи в отделение для больных с ОНМК с жалобами на онемение и слабость в правых конечностях. Заболел остро после ночного сна, когда упал, вставая с постели, из-за слабости в ноге; сознание не терял, нарушений речи не отмечает, артериальное давление (АД) в «дебюте заболевания» - 205/100 мм рт. ст. За медицинской помощью обратился примерно через 1,5 ч от пробуждения. Наблюдался у терапевта по поводу гипертонической болезни (ГБ), «привычное» АД - 160/90 мм рт. ст., гипотензивные препараты принимает нерегулярно. Работает инженером на предприятии.
В неврологическом статусе при поступлении: сознание ясное, ориентирован в месте и времени, речевых нарушений нет, легкая сглаженность правой носогубной складки, вызывается ладонно-подбородочный рефлекс с двух сторон, сухожильные рефлексы с акцентом справа, положительный симптом Бабинского справа, снижена сила в правых конечностях: в верхней конечности -плегия, в нижней - 2 балла, легкое снижение мышечного тонуса в правых конечностях, правосторонняя геми-гипалгезия, координаторные пробы не выполняет справа из-за снижения мышечной силы. Менингеальных знаков нет.
Таблица 3. Оценка индекса повседневной активности больных с ишемическим инсультом на фоне терапии препаратом Церебролизин®
Группы Индекс Бартел
10-й день 28-й день
Контроль 74,9 ± 12,5 90,4 ± 11,3
Основная 80,7 ± 11,8* 93,9 ± 14,1*
Примечание: * p < 0,05, U-критерий Манна - Уитни.
В течение получаса от поступления была выполнена компьютерная томография головного мозга: очаг ишемии (1,3 х 0,7 см) в бассейне левой средней мозговой артерии (ЛСМА). Смешанная гидроцефалия, церебро-церебелляр-ные атрофические изменения. ЭКГ: синусовая брадикар-дия, частота сердечных сокращений - 50-57 ударов в мин, нельзя исключить рубец в области нижней стенки левого желудочка. Общеклинические и биохимические анализы, коагулограмма - в пределах нормы.
Пациент был осмотрен кардиологом, поставлен диагноз: Ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (неясной давности); ГБ III, риск 4, хроническая сердечная недостаточность I.
На основании изложенного был установлен клинический диагноз: Инфаркт головного мозга III ст. в бассейне ЛСМА, синдром правостороннего гемипареза, гемигипал-гезии. ГБ III, риск 4. ИБС. ПИК (неясной давности). ХСН I. NIHSS - 10 баллов, 4 балла по модифицированной шкале Рэнкина.
Проведено дуплексное сканирование брахиоцефаль-ных артерий: атеросклеротические изменения за счет утолщения комплекса интима-медиа. Эхокардиоскопия: умеренное расширение левых полостей сердца, выраженная эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, глобальная систолическая дисфункция миокарда левого желудочка легкой степени, эктазия и кальциноз стенок аортального клапана. По данным липидограммы -гиперхолестеринемия (общий холестерин - 6,4 ммоль/л).
Серологические тесты на ВИЧ, вирусные гепатиты В, С и сифилис - отрицательные.
Пациент получал стандартную общепринятую базисную терапию (антиагреганты, статины, антигипертензив-ные препараты), проводилась кинезиотерапия, занятия с медицинским психологом.
Терапия препаратом Церебролизин® в сочетании с базовой терапией оказывает высокий нейропротективный эффект, сокращает сроки восстановления нарушенных функций, что, безусловно, способствует расширению программы реабилитации и улучшению прогноза
С целью вторичной нейропротекции был назначен Церебролизин® в дозе 30 мл внутривенно, инфузия проводилась в 100 мл 0,9% физиологического раствора в течение первых 10 дней от начала заболевания. Лечение переносилось хорошо, побочных эффектов не наблюдалось. На 3-й день терапии отмечено уменьшение очаговых симптомов: наросла сила в нижних конечностях до 4 баллов, появились минимальные движения в дистальных отделах кисти. На 11-й день лечения парез в руке уменьшился до 4 баллов - проксимально, 3 баллов - в кисти, регрессировали чувствительные нарушения, NIHSS - 3 балла, по модифицированной шкале Рэнкина - 3 балла. Положительная динамика заболевания способствовала
Я к
EVER
ARMA
aw
I
Ï4
ДЕМЕНЦИЯ
7
НЕБОЛЬШОЕ СОБЫТИЕ. ВИДИМОЕ ОТЛИЧИЕ.
В прошлом месяце Павел страдал от прогрессирования когнитивных
и двигательных нарушений
Сегодня он принимает новые важные решения
L Австр
Австрийское качество
О Улучшает двигательные и когнитивные функции после инсульта и ЧМТ О Улучшает когнитивные функции при ДЭП/ХИМ, деменции и БА О Предотвращает развитие когнитивных нарушений после инсульта и ЧМТ
Церебролизин*
ВОЗВРАЩАЕТ К ЖИЗНИ, ВОССОЕДИНЯЯ НЕЙРОНЫ
расширению возможностей реабилитации, больной был направлен на долечивание в санаторий в условиях специализированного отделения для больных ОНМК.
В настоящее время рекомендованными и безопасными суточными дозами Церебролизина при лечении инсульта являются 10-50 мл. Назначение препарата в указанных дозировках обеспечивает органоспецифическое мульти-модальное действие на ткань головного мозга
Таким образом, терапия препаратом Церебролизин® в сочетании с базовой терапией оказывает высокий нейропротективный эффект, сокращает сроки восстановления нарушенных функций, что, безусловно, спо-
собствует расширению программы реабилитации и улучшению прогноза. Использование Церебролизина безопасно, он включен в федеральный стандарт ведения больного при инфаркте мозга (Приказ Минздрава России от 29.12.2012 №1740н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга»).
В настоящее время рекомендованными и безопасными суточными дозами Церебролизина при лечении инсульта являются 10-50 мл. Назначение препарата в указанных дозировках обеспечивает органоспецифиче-ское мультимодальное действие на ткань головного мозга. Данный эффект заключается в ускорении функционального восстановления пациентов, регрессе очаговых неврологических симптомов. Таким образом, разрешаются все задачи современной нейропротекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009-2010). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корскова, 2013, 5: 4-10.
2. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. Метаболическая терапия в ведении больного ишемическим инсультом. Фарматека, 2014, 9: 33-38.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гоголева И.В. Пептидный состав Церебролизина как основа молекулярных механизмов действия и клинической эффективности препарата. Современная терапия в психиатрии и неврологии, 2014, 2: 27-36.
4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гоголева И.В., Пронин А.В., Стельмашук Е.В., Исаев Н.К. и др. Фармакокинетический и фармакодинамиче-ский синергизм между нейропептидами и литием в реализации нейротрофического и нейропротективного действия церебролизи-на. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корскова, 2015, 3: 65-72.
5. Chen H, Tung YC, Li B et al. Trophic factors counteract el- evated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis. Neurobiol. Aging., 2007, 28(8): 1148-1162.
6. Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm., 2005 Mar; 112(3): 415-28.
7. Ladurner G. Neuroprotection in acute ischemic stroke. Stroke, 2001, 32: 232.
8. Sharma HS. Neurobiology of the CNS injury and repair: New roles of amino acids, growth factors and neuropeptides - introduction. Amino Acids, 2002, 23: 1-3: 217-219.
9. Kretschmer BD, Schmidt WJ, Kostrzewa RM, Marschitz-Herra M. Amino acids in neurobiology: neuroprotective and neurotoxic aspects of amino acids involved in neurotransmission and neuromodulation - general introduction. Amino Acids. 2002, 23: 1-3: 1-7. 5.
10. Andersson H, Lindqvist E, Olson L. Plant-derived amino acids increase hip- pocampal BDNF, NGF, c-fos and hsp70 mRNAs. Neuroreport, 1997, 8( 8): 1813-1817.
11. Bornstein N., Poon W.S. Drugs of Today. 2012, 48 (Suppl. A): 43-61.
12. Shi Y, Shuju D et al. Clinical studies with cere-brolysin in the treatment of acute cerebral hemorrhage. Chin. J. Nervous Mental Dis., 1990, 16: 228-30.
13. Bajenaru O, Tiu C, Moessler H, Antochi F, Muresanu D, Popescu BO, Novak P. Efficacy and safety of Cerebrolysin in patients with hemor-rhagic stroke. J. Med. Life, 2010, 3(2): 137-43.
14. Maksimova M, Briukhov VV, Timerbaeva SL et al. Effectiveness of cerebrolysin in hypertensive supratentorial intracranial hemorrhages: Results of a randomized triple blind placebo-controled study. Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova, 2009, 109: 20-6.
15. Hong Z, Zhu G-X, Chen H-B et al. The clinical efficacy of Cerebrolysin in the treatment of acute ischemic stroke. Chin. J. Geriatr. Heart Brain Vessel Dis,, 2005, 7: 331-3.
16. Савустьяненко А.В. Клиническая эффективность нейротрофической терапии при инсультах и травмах головного мозга. Международный неврологический журнал, 2013, 4 (58): 77-88.
17. Федота Н.В. Органопрепарат церебролизин. Международный журнал прикладных фундаментальных исследований, 2013, 10: 81-82.
18. Heiss WD, Brainin M, Bornstein NM et al. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke, 2012, 43(3): 630-636.
19. Lang W, Stadler CH, Poljakovic Z, Fleet D. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-PA) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. Int. J. Stroke, 2013, 8(2): 95-104.
20. Полуэктов М.Г., Центерадзе С.Л. Дополнительные возможности восстановления
больных, перенесших ишемический инсульт. Эффективная фармакотерапия, 2015, 13: 20-26.
21. Куликов А.Ю., Комаров И.А. Анализ эффективности применения церебролизина при терапии острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу на основе оценки реальной клинической практики в условиях РФ. Современная организация лекарственного обеспечения, 2013, 2: 31-37.
22. Ja Fox-Rushby, Hanson К. Calculating and presenting disability- adjusted life year (DALYs) in cost- effectiveness analysis. Health policy and planning, 2001; 16(3): 326-331.
23. Бельская Г.Н., Попов Д.В., Власко А.А., Крылова Л.Г., Деревянных Е.А., Лукьянчикова Л.В. Изучение эффективности церебролизи-на при остром ишемическом инсульте в каротидной системе. Современные аспекты применение церебролизина в клинической практике. Сборник научно-практических статей. М., 2005: 11.
24. Попов Д.В., Бельская Г.Н., Лукьянчикова Л.В., Власко А.А., Крылова Л.Г., Деревянных Е.А. Церебролизин при лечении больных ишеми-ческим инсультом в вертебробазилярном бассейне. Современные аспекты применения церебролизина в клинической практике. Сборник научно-практических статей. М., 2005: 13.
25. Brett C. Meyer, MD, Thomas M. Hemmen, MD, Christy M. Jackson, MD, Patrick D. Lyden, MD. Modified National Institutes of Health Stroke Scale for Use in Stroke Clinical Trials Prospective Reliability and Validity. Stroke, 2002, 33: 1261-1266.
26. Brott T, Adams HP, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J, Spilker J, Holleran R, Eberle R, Hertzberg V, Rorick M, Moomaw CI, Walker M. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke,
1989, 20: 864-870.
27. Mahoney F.I., Barthel D. Functional evaluation: the Barthel Index. Maryland State Medical Journal, 1965, 14: 56-61.
