CC BY
112
УДК 615.277.3.03(048.8)
А.В. Снеговой, М.И. Давыдов
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Снеговой Антон Владимирович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделения амбулаторной химиотерапии (дневной стационар),
Давыдов Михаил Иванович, академик РАН, профессор, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, заслуженный деятель наук РФ, главный онколог Минздрава России
Абстракт
Поиск путей улучшения результатов лечения онкологических больных остаётся трудной и до конца нерешённой задачей. В последние годы эффективность лечения пациентов со злокачественными новообразованиями заметно оптимизирована. Результатом за счет применения новых методик и своевременного проведения современных и адекватных программ поддерживающей терапии стало значимое улучшение общей выживаемости.
Ключевые слова: онкология, поддерживающая терапия, токсичность, миелотоксичность.
Адрес для переписки: 115478 РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» e-mail: anvs2012@gmail.com
Статья поступила 18.01.2016, принята к печати 14.06.2016.
A.V. Snegovoy, M.I. Davydov MODERN POSSIBILITIES IN
OF MAINTENANCE THERAPY ANTITUMOUR TREATMENT Abstract
Finding ways to improve the results of treatment of patients with cancer remains difficult to end-Nere shёnnoy task. In recent years, the effectiveness of treatment of patients with malignant tumors significantly optimized. The result through the use of new techniques and conducting timely encyvariables and appropriate programs of maintenance therapy was a significant improvement in overall survival.
Key words: oncology, supportive therapy, toxicity, myelotoxicity.
Введение
Негативной стороной химиотерапии остаются побочные эффекты противоопухолевых препаратов, обусловленные низкой селективностью действия большинства из них. Это служит серьёзным ограничением в достижении максимального лечебного действия. Клинические проявления, патогенез и причины развившихся осложнений, структура и методы их лечения у таких пациентов имеют отличительные черты: скоротечность, полиэтиологич-ность, однообразие клинических симптомов, выраженную тяжесть состояния в условиях существенной иммуносупрессии, нередко - депрессии одного или нескольких ростков кроветворения. Часто наблюдается сочетанное поражение органов и систем.
Литература, посвященная этому вопросу, подтверждает сложность обсуждаемой проблемы. Проведенный анализ продемонстрировал разрозненный характер публикаций по различным видам токсичности противоопухолевых препаратов. Создается впечатление об изолированности возникновения тех или иных токсических проявлений при лечении онкологических больных. Однако большое разнообразие клинического материала демонстрирует у одного и того же пациента
сочетанность и взаимосвязанность различных патологических процессов. Многие виды токсичности объединены общим патогенезом, временем, причинно-следствен-ной связью и уже в самой эпидемиологии токсичности заложены трудности их клинической оценки и лечения (рис. 1).
Рис. 1. Эпидемиология токсичности
Актуальность и сложность проблемы наиболее четко прослеживается на примере синдрома анорексии-кахексии, который приводит к гибели 50 % онкологических больны. В связи с этим САКОБ считают независимым маркером, определяющим (табл. 1) выживаемость [1; 2], особенно - для пациентов с благоприятным прогнозом (хороший объективный статус, ранние стадии). Патофизиологические изменения у этих больных проявляются клинически и становятся очевидными только в рефрактерной фазе.
САКОБ (рис. 2) - мультифакторный синдром с нарастающей потерей массы скелетной мускулатуры (с/без потери жировой ткани) в результате
снижения потребления пищи и дисбаланса метаболических процессов в организме, что сопровождается нарушениями белкового и энергетического обменов [3; 4].
Таблица 1
Взаимосвязь между потерей массы тела и медианой выживаемости в неделях_
Локализация Медиана выживаемости
Опухоли Нет < 5 % 5-10 % > 10 % р
НМРЛ 20 17 13 11 <0,01
Рак простаты 46 30 18 9 <0,05
КРР 43 27 15 20 <0,01
Факторы связанные с заболеванием или лечением
Головной мозг:
- снижение аппетита
- увеличение энергетических потребностей
РАК
> 9
Воспаление
Цитокины: ТМР-а, !Ь-1, IЬ-6,
Факторы связанные с пациентом (возраст, объективный статус)
Мышцы:
- снижение синтеза
- увеличенный распад
Печень:
- увеличение С-реактивного белка
- снижение альбумина
Жировая ткань:
- увеличение липолиза
- снижение липогенеза
Цитокины, Лептин, Грелин, Андрогены, Миостатин
Анорексия Потеря жировой и Усталость Резистентность Анемия
мышечной ткани к инсулину
Синдром анорексии-кахексии
Рис. 2. Общая схема патогенеза синдрома анорексии-кахексии [цит. по 5-7, с изменениями].
Основной патогенетический механизм САКОБ обусловлен воздействием медиаторов на органы-мишени в результате воспаления, уменьшения потребления объемов пищи, нарушения метаболизма. Такие изменения являются необратимыми и приводят к прогрессивному ухудшению функционального статуса пациента. Многие опухоли и клетки-мишени (скелетная мускулатура, жировая ткань, иммунная система и печень) индуцируют воспалительный ответ, что сопро-
вождается выделением медиаторов воспаления (ШЕ-а, ГЬ-6, ГЬ-1). Остается неизвестным место продукции цитокинов - первичная опухоль или иммунная система. В результате воспаления и воздействия медиаторов на головной мозг и другие органы развиваются такие клинические симптомы как усталость, бессонница, изменения настроения, дисфория, летаргия, депрессия, лихорадка, когнитивные нарушения, гиперальгезия, снижение социального взаимодействия.
Важную роль в патогенезе САКОБ играет ускоренный катаболизм, обусловленный развитием опухоли, сопутствующей патологией, нутритивным дефицитом и химиотерапией. Катаболические процессы связаны и со снижением анаболизма за счет дефицита уровня инсулин-подобного фактора 1 типа и тестостерона.
Это приводит к нерациональному использованию жировой и мышечной ткани, уменьшению мышечной массы и увеличению усталости.
У онкологических больных нарушен баланс между миостатином и инсулин-подобным фактором 1 типа за счет гиперактивации миостатина, который блокирует инсулин-подобный фактор 1 типа, что приводит к развитию мышечного истощения.
Потеря мышечной ткани - патологический процесс, который возникает в результате мышечной атрофии. Мышечная ткань прогрессивно перерождается. Мышечные волокна постепенно истончаются, в тяжелых случаях их количество резко уменьшается, иногда они полностью исчезают. Мышечная атрофия возникает в результате активности специфических молекул (миостатин, инсулин-подобный фактор 1 типа) и протеосом (убик-витина), которые подавляют синтез протеинов и ускоряют процессы деградации мышечной ткани.
В норме убиквитин участвует в ремоделиро-вании мышечной ткани за счет деградации «старого» мышечного белка. У онкологических больных происходит постоянная активация убиквитина из-за секреции цитокинов, что приводит к избыточной деградации и «выгоранию» мышечной ткани.
Белок миостатин - цитокин, который в основном находится в мышечной ткани, связываясь с рецептором активина II типа, стимулирует внутриклеточные каскады, которые тормозят мышечный рост и нарушают дифференцировку клеток. Мио-статин активируется инсулин-подобным фактором 1 типа путем блокирования передачи сигнала с рецептора активина II типа (рис. 3).
ОПУХОЛЬ
Цитокины Активация
Р1Р убиквитина
Рис. 3. «Выгорание» мышечной ткани [цит. по 8, с изменениями]
Патологическая потеря жировой ткани происходит в результате ингибирования липогенеза и ускорения липолиза. В этом процессе важную роль играют системный воспалительный ответ и липид-мобилизирующий фактор, секретируемый опухолью. Также происходит гиперэкспрессия
гормон-чувствительной и триглицеридной липаз, которые усиливают деградацию жировой ткани с выделением в системный кровоток свободных триглицеридов и глицерола.
Развитие анорексии у онкологических больных происходит и в результате нарушения нейрогенной регуляции. Возникает дисбаланс в передаче сигналов между желудком и гипоталамусом. В норме в гипоталамусе расположены центры голода и насыщения, которые возбуждаются гуморальными и рефлекторными влияниями. Ответственными нейропептидами являются лептин, контролирующий чувство насыщения, и грелин, активирующий чувство голода. Эти нейромедиаторы вырабатываются в желудке и передают сигналы в гипоталамус к рецепторам нейропептида V, контролирующим процессы приема пищи. Нарушение аппетита у онкологических больных связано с тем, что опухолевые цитокины имитируют сигнал, подобный лептину, в результате чего постоянно присутствует чувство насыщения и подавляется активность грелина. В результате возникает анорексия, которая приводит к компенсаторной кахексии. С пониманием процессов патогенеза синдрома ано-рексии-кахексии изменилось и оценка этого состояния у онкологических больных. В частности, предложено клиническое стадирование, что позволяет проводить диагностику и лечение [9-11].
Стадии синдрома анорексии-кахексии
Пре-кахексия: потеря массы тела (вычисляется как процент от массы тела до заболевания) < 5% за последние 6 месяцев, признаки системного воспалительного ответа, анорексия и метаболические изменения.
Кахексия: потеря массы тела > 5% за последние 6 месяцев (при условии, что пациент не голодал намеренно!) или продолжающаяся потеря массы тела > 2 %, индекс массы тела менее 20 кг/м2, или потеря скелетной мускулатуры и продолжающаяся потеря массы тела >2 %[3].
Признаки
системного воспалительного ответа,
анорексия, снижение потребления
объема пищи
Рефрактерная кахексия: критерии кахексии на фоне выраженного катаболизма, отсутствие эффекта от проводимой противоопухолевой терапии, БСОв 3-4, ожидаемая продолжительность жизни <3 мес.
Увеличение количества больных пожилого возраста с потенциально курабельным опухолевым процессом и выраженной сопутствующей соматической патологией (хронической почечной, печёночной, сердечной недостаточностью, тяжёлым сахарным диабетом, гипертонической болезнью и т.п.), ограничивает возможности выполнения обширных оперативных вмешательств, либо назначения адекватной химиолучевой терапии. У этих больных чаще наблюдаются токсические осложнения лекарственной терапии, что обусловлено как сопутствующей патологией, так и истощением
функциональных резервов организма, которое снижает толерантность к химиотерапии и изменяет фармакодинамику лекарственных препаратов.
Поэтому наряду с эффектом лечения основного заболевания актуальна также проблема качества жизни, нередко определяемая степенью развившихся в процессе противоопухолевого лечения органных нарушений.
На протяжении многих лет онкологи пытались разработать надежные и эффективные методы профилактики и лечения токсичности цитостати-ков. Наибольший опыт в этом направлении принадлежит профессору J. Klastersky из Instiut Jules Bordet. В середине ^SG-х гг. на конференции, посвященной проблеме миелотоксичности и инфекционным осложнениям, J. Klastersky представил доклад на тему: «Как управлять и эффективно лечить инфекции у онкологических больных?». Его выступление вызвало бурное обсуждение. В прениях участвовали директор университета Maryland Cancer Center в Балтиморе dr. S. Schimpff, профессор H.-J. Senn и медсестра A. Glaus из Tumor Detection and Prevention Centre в Сен Галлене. В результате дискуссии появился новый термин "care", который должен был отличаться от понятия «лечение». В это же время в США химиотерапевт R. Gralla из Memorial Sloan Kettering Center сделал доклад о том, что многие пациенты отказываются от лечения цисплатином из-за выраженной тошноты, рвоты и слабости, несмотря на высокую эффективность терапии.
Таким образом, онкологи разных стран объединились в понимании значимости переносимости лекарственного противоопухолевого лечения.
В феврале 19S7 г. H.-J. Senn и A. Glaus организовали в Сен Галлене первую международную конференцию по поддерживающей терапии, в которой участвовало более 7GG онкологов из 29 стран. Конференция носила мультидисциплинарный характер и вызвала критику со стороны онкологов, которые считали этот инновационный подход неправильным. По итогам, тем не менее, было принято много важных решений, одним из которых стало внедрение термина «поддерживающая терапия» (supporive cure), который предложил профессор H.-J. Senn. Участники единогласно высказались о том, что поддерживающая терапия должна быть пациент-ориентированной. В ноябре 19S7 в Балтиморе профессор J. Klastersky и врач S. Schimpff также провели конференцию по поддерживающей терапии, которая была посвящена контролю инфекционных осложнений и профилактике тошноты и рвоты. Эти проблемы были обсуждены и на следующей конференции, которая проходила в июне 19SS г. в Брюсселе. Значимость проблемы объединила усилия обоих, H.-J. Senn и J. Klastersky, которые организовали и провели вторую международную конференцию по поддерживающей терапии в Сен Галлене в 199G г.. Важным моментом этого мероприятия стало создание международной ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии, MASCC, и журнала «Journal of Supportive Care in Cancer».
В работе ассоциации использовали опыт не только онкологов, но и специалистов, работающих практически во всех областях медицины. В 2008 году MASCC публикует официальный термин «supportive care» ("поддерживающая терапия").
Поддерживающая терапия - профилактика и лечение нежелательных явлений, возникающих в результате злокачественного заболевания или при проведении противоопухолевого лечения.
Коррекция нежелательных явлений включает в себя восстановление физических и психологических функций на протяжении всего противоопухолевого лечения, а также в период реабилитации. Интенсивная реабилитация, профилактика рецидива заболевания, увеличение выживаемости и помощь пациентам в терминальной фазе - основные задачи (рис. 4) проведения поддерживающей терапии [12].
Рис. 4. Система поддерживающей терапии МЛ8СС (цит. по [12] с изменениями).
Применение термина «поддерживающая терапия» для всех пациентов, получающих противоопухолевое лечение, не вызывало сомнения, за исключением группы лиц, получающих химиотерапию по поводу метастатического заболевания с паллиативной целью. Когда речь идет о таких пациентах, трудно определить грань, которая разделяет понятия «поддерживающая терапия» и «паллиативная помощь». Для разрешения споров между специалистами по поддерживающей терапии и паллиативной медицине экспертами МЛ8СС принято решение разграничить эти виды помощи фактом проведения лечения с целью достижения непосредственного противоопухолевого эффекта.
Поддерживающая терапия проводиться всем пациентам, которые получают лечение с целью достижения непосредственного противоопухолевого эффекта,
Паллиативная терапия является этапом оказания помощи онкологическим больным когда проведение эффективной противоопухолевой терапии невозможно.
При применении таргетной терапии эта граница разделения стерлась и многие "инкура-бельные" пациенты начали получать целенаправленное лечение, приводящее к длительной стабилизации заболевания.
Однако были отмечены иные (новые, тяжелые) виды токсичности. Эти пациенты стали нуждаться не в паллиативной помощи, а в поддерживающей терапии для ее коррекции.
В 2009 г. в Екатеринбурге состоялся первый в РФ семинар по поддерживающей терапии, что послужило дальнейшему развитию этого направления в стране. Российская система поддерживающей терапии создана на основе принципов, разработанных МЛ8СС в 2008 г.
Разделение поддерживающей терапии и паллиативной помощи в российской онкологии является важным моментом в понимании специфики оказания медицинской помощи (рис. 5).
Рис. 5. Разделение между поддерживающей терапией и паллиативной помощью в РФ (цит. по [13], с изменениям).
Между двумя методиками были сформулированы основные отличия (табл. 2).
Таблица 2
Отличия поддерживающей терапии и паллиативной помощи
Поддерживающая терапия Паллиативная помощь
Цель
Повышение эффективности лечения и увеличение выживаемости за счет: Коррекция симптомов, вызванных заболеванием, при исчерпанности возможности лечения
Профилактики развития нежелательных явлений Оценка и лечение болевого синдрома
Лечения нежелательных явлений Оценка и лечение физиологических нарушений
Реабилитация Психосоциальная и духовная поддержка
Результат
Улучшение качества и количества предстоящей жизни Улучшение качества оставшейся жизни
Таким образом, в течение последних лет в мире и в нашей стране сформулированы основные направления поддерживающей терапии, которые обеспечивают не менее половины успеха в лечении онкологических больных.
Преимущество назначения поддерживающей терапии и влияние ее на эффективность лечения было продемонстрировано в исследовании, проведенном W. 8сИе1Шаиег й а1. еще в 1993 г. В исследование были включены данные о 40 больных метастатическим колоректальным раком, которые получали только химиотерапию или химиотерапию с поддерживающей терапией. Оценивалось не только качество жизни, но и выживаемость. Результаты этого (первого) исследования показали, что выживаемость пациентов, которым проводили поддерживающую терапию при лечении цитостатиками, была достоверно лучше и составила 11 мес. по сравнению с 5 мес. (р=0.006) в группе сравнения [13]. Это позволило авторам сделать вывод об эффективности поддерживающей терапии, когда не изменялась программа химиотерапии, а показатель выживаемости увеличился (рис. 6).
В другом ретроспективном анализе 4 крупных исследований, проведенном в. Бопа^ппа е! а1. (изучалось применение режима СМБ в качестве адъювантной химиотерапии при РМЖ), показано, что выживаемость пациенток зависит от сохранения запланированной дозы цитостатиков.
Рис. 6. Выживаемость пациентов мКРР на фоне химиотерапии ± поддерживающая терапия (цит. по [13] с изменениями).
Общая выживаемость пациенток, получивших 85 % от запланированной дозы (RDI), составила 40 % (95 %-ный ДИ: 26 %; 55%) и 21 % (95 %-ный ДИ: 14 %; 26 %) в случае, когда доза была < 85 %. А у пациенток, которые получили дозу <65 % от
запланированной, безрецидивная и общая выживаемость не отличались от таковой (рис. 7) у нелеченых больных [14].
В исследовании Nitz U. et al. пациенткам, страдающим раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы (n=1234) и получивших адьювантную химиотерапию, назначение дарбэпоэтина с целью коррекции анемии ассоциировалось с увеличением выживаемости (DA+) по сравнению с группой контроля (DA-; 95,4 % vs 95,1 %; рис. 8 [15]).
Положительное влияние эритропоэтинов на выживаемость также было продемонстрировано в исследовании Delarue R., et al. у 602 пациентов, страдавших диффузной В-крупноклеточной лим-фомой, которые получали химиотерапию по программам R-CHOP14 или R-CHOP21.
При возникновении анемии коррекция проводилась либо дарбэпоэтином, либо любым другим доступным методом. Время без прогрессирования составило 66 % в группе дарбэпоэтина и 58 % в группе сравнения. Общая выживаемость ИЯ 0,81; 95 %-ный ДИ: 0,60-1,09 [16].
Применение остеомодифицирующих агентов (бисфофсонаты, деносумаб) для профилактики патологических переломов при адьювантной гормонотерапии раннего рака молочной железы является современным разделом поддерживающей терапии. В частности, использование моноклонального антитела к ЯЛКК-лиганду (деносумаб), позволяет снизить на 50 % частоту патологических переломов и увеличить время до прогресирования при адью-вантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы (рис. 9-11).
Рис.7. Общая выживаемость пациентов в зависимости от RDI (цит. по [14] с изменениями).
L..
Patients at risk
686 643 £14 466 238 57 13 7 0
685 647 504 467 241 36 12 1 0
DA+ DA.
Рис. 8. 3-летняя общая выживаемость женщин, страдающим раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы, с/без применения дарбэпоэтина (цит. по [15] с изменениями).
Рис. 9. Уменьшение частоты патологических переломов (цит. по [17-18], с изменениями). 100
92.6%
87.0%
Number of Events I Patients
Placebo Denosumab
83 1467 58 I 479
HR (95% CI) vs Placebo
0.663 (0.47-0.93)
80.3%
P value
69.8% 0.0171 Cox 0.0163 Log-rank
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Time since randomization, months
Рис. 10. Увеличение времени до прогрессирования (при опухолях РМЖ Т > 2 см; цит. по [17-18], с изменениями).
та
>
>
а> Í»
си «
го
О) «
h
itients at risk
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Time since randomization, months
Рис. 11. Увеличение времени до прогрессирования (при эстроген- и прогестерон-рецептор-положительных опухолях РМЖ); цит. по [17-18], с изменениями).
Другим важным направлением поддерживающей терапии является реабилитация онкологических больных.
Контроль массы тела у пациенток, страдающих раком молочной железы - эффективный метод снижения смертности после проведенного противоопухолевого лечения.
В исследовании Pan H. et al. показано, что при эстрогензависимом раке молочной железы смертность на 34 % выше у больных с ожирением по сравнению с пациентками без ожирения, рис.12 [19].
Pre-menopausal ER+ disease: 20,000 women Obese (BMI > 30) vs normal weight (BMI 20-25 kg/m2}
RR=1.34 (2p<0.00001, 95% CI 1.22-1.47) 10-year difference 5% (CI 3.0-6.8)
21.5% Obese 16.6% Normal
2 30
Ob м- - омирени? Norma - нормальный ИМТ
Годы
Рис. 12. Влияние ожирения на смертность от рака молочной железы (цит. по [19], с изменениями).
При лечении онкологических больных важным параметром является оценка качества его жизни. Проведение поддерживающей терапии с целью улучшения качества жизни пациентов можно рассматривать как один из критериев её эффективности. В исследовании Clifford A.H. et al. (n=1792) у пациенток, страдающих ранним раком молочной железы, применение эритропоэтинов для коррекции анемии в период адьювантной химиотерапии коррелировалось с улучшением качества жизни, рис. 13 [20].
Необходимо отметить важную экономическую составляющую поддерживающей терапии.
В исследовании M.Aapro et al. 2012 года показано, что выполнение клинически одобренных рекомендаций по профилактике тошноты и рвоты при химиотерапии способствовало не только повышению эффективности антиэметической терапии, но и снижению стоимости лечения.
Пациенты меньше обращались за дополнительной помощью, что уменьшило показатели частоты визитов к врачу и госпитализаций [21].
В настоящее время одними из наиболее важных составляющих частей реформы российского здравоохранения являются реорганизация системы лекарственного обеспечения и оптимизация диагностики.
Новые технологии, позволяющие проводить отбор необходимых препаратов и диагностических методов, становятся особенно актуальными в условиях дефицита финансирования [22].
Сегодня не разработана и требует комплексного клинико-экономического анализа система рационального и оптимального применения лекарственных препаратов и диагностических процедур, а также величина затрат на поддерживающую терапию онкологических больных.
В РФ поддерживающая терапия - важное направление в онкологии, которое активно развивается. С этой целью проводятся обучающие и научные мероприятия, а также создаются практические рекомендации.
Наиболее перспективным оказался межрегиональный проект «Школы по поддерживающей терапии» для российских врачей.
В плане обучения экспертами представлены основные принципы проведения поддерживающей терапии онкологическим пациентам при развитии осложнений и новые достижения в этой области.
Были освещены следующие темы: анемии, гепатотоксичность, остеомодифицирующие агенты, профилактика тошноты и рвоты, назначение Г-КСФ, нутритивная поддержка, таргтеная токсичность. С 2013 года школы проведены в 14 городах Российской Федерации: Курск, Уфа, Казань, Екатеринбург, Челябинск, Новосибирск, Ростов-на-Дону, Краснодар, Калиниград, Ярославль, Томск, Тюмень, Астрахань, Саратов.
За это время в них приняли участие 480 онкологов.
В рамках однодневной школы проводился тестовый контроль знаний принципов поддерживающей терапии прочитанных тем (перед началом и после лекций).
Результаты тестирования показали серьезные проблемы:
1. в диагностике и мониторинге лечения анемии (назначении эритропоэтинов и препаратов железа);
2. в профилактике и лечении гепатоток-сичности;
3. в диагностике костного метастазирова-ния и назначении рациональной схемы лечения;
4. в антиэметической профилактике;
5. в оценке риска фебрильной нейтропе-нии, видах профилактики и лечения;
6. в профилактике и лечении синдрома анорексии-кахексии;
7. в коррекции дерматологических явлений и доз таргетных препаратов при развитии токсичности (рис. 14).
Таким образом, данный образовательный проект выявил недостаточную информированность практикующих онкологов в вопросах поддерживающей терапии, что еще раз определило значимость дальнейшего обучения.
С этой целью созданы российские практические рекомендации по поддерживающей терапии в онкологии. В 2013 году в них включено 13 разделов, в 2015 году - 19.
Рис. 13. Улучшение качества жизни на фоне терапии эритропоэтинами (цит. по [20], с изменениями).
Рис. 14. Проценты правильных ответов в пре- и пост-тестах. (14 городов (п=480)) во время российских школ по поддерживающей терапии.
Российская система поддерживающей терапии наряду с общими международными тенденциями имеет ряд уникальных проектов, не имеющих аналогов в мире. Группой по поддерживающей терапии разработан проект по персонализации методов коррекции анемии, нейтропении и остеомо-дифицирующих агентов, который проходил в несколько этапов:
1. Обновление алгоритмов по коррекции анемии и профилактике фебрильной нейтропении.
2. Создание алгоритма назначения остео-модифицирующих агентов.
3. Подготовка и клиническая апробация печатной версии калькуляторов в регионах РФ.
4. Разработка и апробация электронной версии.
Алгоритмы по коррекции анемии и профилактике фебрильной нейтропении обновлены и дополнены необходимой информацией с учетом современных данных международных исследований. Для создания персонализированного подхода на
значения остеомодифицирующих агентов проводилась оценка активности и токсичности препаратов костно-направленного действия.
Изучены следующие параметры:
1. интенсивность болевого синдрома,
2. количество и локализация костных метастатических очагов,
3. угроза перелома,
4. клиренс креатинина.
факторы риска:
1. курение,
2. применение кортикостероидов >6 месяцев,
3. постменопауза,
4. отсутствие порта или центрального катетера,
5. ИМТ <20 кг/м2,
6. возраст >65 лет.
Разработанные алгоритмы послужили информационной базой для создания печатной версии калькулятора) вопросы для получения окончательного результата по выбору тактики лечения; рис. 15).
Рис. 15. Печатная версия калькуляторов для определения
Клиническая апробация печатной версии калькуляторов проведена в 18 городах РФ: СПб, Воронеж, Ростов-на-Дону, Пятигорск, Орел, Кострома, Саратов, Оренбург, Самара, Красноярск, Томск, Нижневартовск, Уфа, Екатеринбург, Сургут, Москва, Казань, Барнаул. Следующим этапом апробации стало проведение онлайн-опроса, в котором участвовали онкологи, проводившие тестирование печатной версии. Обсуждались вопросы, касающиеся удобства работы с калькуляторами, доступность использования их в рутинной клинической практике.
В дискуссии было сделано заключение о необходимости применения разработанных калькуляторов в повседневной практике врача-онколога, что поможет сделать правильный выбор поддерживающей терапии для конкретного пациента. В рамках первой Российской конференции «Поддерживающая терапия в онкологии» состоялось заседание разработчиков калькуляторов и онкологов, проводивших тестирование. Было принято решение по созданию электронной версии калькуляторов.
В электронную версию калькуляторов внесена дополнительная информация, позволяющая
тактики лечения.
поэтапно отвечать на вопросы для получения окончательного результата по выбору тактики лечения. Выбор терапии для каждого конкретного пациента определялся в зависимости от полученной суммы баллов. При этом максимальное их значение соответствовало проведению более интенсивных методик. Также созданы глоссарий и обучающий модуль, позволяющий онкологу получить дополнительную информацию по этим разделам. Проводилась оценка электронных версий калькуляторов, которые добрены. Это первые в мире online калькуляторы, позволяющие онкологу быстро принять решение при выборе рациональной поддерживающей терапии у таких пациентов.
Важным этапом в развитии поддерживающей терапии в России стало проведение ежегодных конференций. Первое научное мероприятие состоялось в мае 2015 г. при поддержке международной ассоциации MASCC. В работе конференции приняло участие более 250 онкологов. Мультидисципли-нарность конференции объединила не только онкологов, но и врачей смежных специальностей (терапевтов, кардиологов, гастроэнтерологов, гепатоло-гов, анестезиологов и реаниматологов).
Активно обсуждались вопросы паллиативной помощи онкологическим пациентам. Результатом данного мероприятия стало принятие важного решения о необходимости развития этого направления в России и дальнейшего сотрудничества с международной ассоциацией MASCC. Большим событием 2015 года стало включение РФ в европейскую группу MASCC, а также в состав рабочей группы по поддерживающей терапии и паллиативной помощи ESMO.
Заключение
Для достижения эффективности лечения пациентов со злокачественными новообразованиями необходимо осуществление целого ряда мероприятий, получивших название «поддерживающая терапия».
Список литературы
1. DeVita et al., Cancer: Principles & Practice of Oncology 9th Ed.2011
2. DeWys WD et al., Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Med. 69: 491-7.
3. Снеговои А.В., Кононенко И.Б., Ларионова В.Б., Манзюк Л.В., Салтанов А.И., Сельчук В.Ю. Практические рекомендации по коррекции синдрома анорексии-кахексии у онкологических больных // Злокачественные опухоли. - 2015. - No 4, спецвыпуск. - С. 412-6. doi: 10.18027/2224-5057-2015-4s-412-416
4. Материалы конференции 2014 г., Международного общества поддерживающей терапии у онкологических больных (MASCC), J. Supportive care in Cancer, Vol.22, suppl.1, June 2014, p.28-31.
5. Del Fabbro et al. Cancer Cachexia. Pocket book for cancer supportive care. Springer Healthcare 2012.
6. Снеговой А.В. Материалы школ по поддерживающей терапии у онкологических больных 2014, Российского общества клинической онкологии, www.rosoncoweb.ru
7. Hamid RAH, Umbas R, Mochtar CA. Recent role of inflammation in prostate diseases: chemoprevention development opportunity. Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2011;43(1):59-65.
8. Argiles J.M. et al., Mediators involved in the cancer anorexia-cachexia syndrome: past, present, and future. Nutrition. 2005 Sept., v. 21, no. 9, p. 977-985.
9. Fearon K, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011; 12: 489-95
10. Evans W.J. et al. Cachexia: a new definition. J. Clin. Nutr., 2008, Volume 27, Issue 6, р. 793-9.
11. Daley R.J., Canada T. Managing the cancer anorexia-cachexia syndrome: a pharmacologic review. Oncol. Nutr. Connect. 2004;12(4): 1-6.
12. Herrstedt J. Supportive care and palliative care - cooperation or competition. Presentation at MASCC conference 2011
13. Scheithauer W.. Rosen H., Kornek G-V., Sebesta C., Depisch D. Randomized comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer, BMJ. 1993 Mar 20;306(6880):752-5.
14. Bonadonna G., Valagussa P., Moliterni A. et al: Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: The results of 20 years of follow-up. N. Engl. J. Med. 332:901-906, 1995.
Сегодня поддерживающая терапия построена на мультидисциплинарном подходе и является обязательной составляющей противоопухолевых программ.
Её эффективность в высшей степени зависит от образования врача: она должна быть технологичной и высокоэффективной, что предъявляет особые требования и к самому больному и его семье.
Поддерживающие мероприятия, направленные на уменьшение токсического действия хими-опрепаратов позволяют больному пережить тяжелые, но потенциально обратимые расстройства жизненно важных органов на всех этапах лечения.
Это реальный путь к повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни онкологических пациентов.
15. Nitz U., Gluz O., Oberhoff C. et al: PD 07-06: Adjuvant Chemotherapy with or without Darbepoetin alpha in Node-Positive Breast Cancer: Survival and Quality of Life Analysis from the Prospective Randomized WSG ARA Plus Trial. doi: 10.1158/0008-5472.SABCS11-PD07-06.
16. Delarue R. Survival impact of prophylactic administration of darbepoetin alfa in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy: the LNH03-6B study.
17. Gnant M., Pfeiler G., Dubsky P.C. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo- controlled trial. June 1, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(15)60995-3
18. Gnant M. The impact of adjuvant Denosumab on Disease-Free Survival. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015, https://www.sabcs.org
19. Pan H., Gray R.G. on behalf of the Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effect of obesity in premenopausal ER+ early breast cancer: EBCTCG data on 80,000 patients in 70 trials. ASCO Annual Meeting. Abstract 503. Presented May 31, 2014.
20. Clifford A. Hudis, Charles L. Vogel, Julie R. Gralow, Denise Williams Weekly Epoetin Alfa During Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer: Effect on Hemoglobin Levels and Quality of Life. Clinical Breast Cancer, Vol. 6, No. 2, 132-142, 2005.
21. Aapro M., Molassiotis A., Dicato M. et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Annals of Oncology doi:10.1093/annonc/mds021
22. Габбасова Л. А. Клинико-экономическии анализ и стратегия рационального применения антибактериальных препаратов в условиях многопрофильного лечебно-профилактического учреждения: авто-реф. дисс. на соискание степени д-ра мед. наук. - М., 2006. - 44 с.
