CC BY
33
DOI: 10.18027 / 2224-5057-2017-7-3-89-92
Современные возможности лечения распространенного почечно-клеточного рака: резолюция по итогам Совета Экспертов
Б. Я. Алексеев1- 2, А. В. Алясова3, М. И. Волкова4, С. Л. Гуторов4, В. Б. Матвеев4, А. М. Попов5, И. Г. Русаков6, Г. Ю. Харкевич4
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России 2 ФГБУ «НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина» - филиал ФГБУ «НМИРЦ», Москва, Россия 3 ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России, Нижний Новгород, Россия 4 ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина Минздрава России, Москва, Россия 5 ФГБУ «Центральная Клиническая Больница с Поликлиникой» Управления Делами Президента РФ, Москва, Россия 6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия
Резюме: Представлены результаты заседания Экспертного Совета «Современные возможности лечения распространенного почечно-клеточного рака», состоявшегося 24 апреля 2017 года с целью обсуждения существующих подходов к терапии неоперабельного, местно-распространенного и диссеминированного почечно-клеточного рака, российского опыта применения ленватиниба в реальной клинической практике и получения экспертного мнения относительно перспективных направлений изучения ленватиниба при раке почки.
Ключевые слова: диссеминированный почечно-клеточный рак, ленватиниб
Экспертный Совет в области лечения почечно-кле-точного рака, состоявшийся 24.04.2017 в Москве, был посвящен обсуждению современных подходов к выбору второй линии лекарственной терапии у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссе-минированным раком почки. Основные вопросы, поставленные перед экспертами в рамках совещания: текущие подходы к терапии пациентов с неоперабельным распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) в России; на какие факторы (клинические лабораторные или другие) опираются специалисты в выборе терапии второй линии ПКР; мнение экспертов о первом опыте применения препарата ленватиниб в комбинации с эверолимусом у пациентов с распространенным ПКР в повседневной клинической практике в Российской Федерации (РФ); мнение экспертов о дополнительных данных по клинической эффективности, безопасности или данных доклинических исследований комбинации ленватиниба с эверолимусом при применении у пациентов с почечно-клеточным раком.
Результаты трех недавно завершенных рандомизированных исследований, доказавших преимущество ингибитора PD-1 ниволумаба [1], мультикиназного ингибитора кабозаниниба* [2] и комбинации мультикиназного ингибитора ленватиниба с анти-mTOR агентом эверолиму-сом по сравнению с монотерапией эверолимусом [3], привели к существенным изменениям наиболее широко используемых зарубежных и отечественных клинических рекомендаций, включая рекомендации National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [4], Российского общества урологов (РОУ), Ассоциации онкологов России (АОР) и некоторых других [5].
* Не имеет регистрации в Российской Федерации
Рекомендации NCCN V. 2 2017 г. в качестве препаратов выбора для лечения рака почки, резистентного к ан-тиангиогенной терапии, с наиболее высоким уровнем доказательности предлагают использовать ниволумаб и кабозантиниб* (категория доказательности 1, препараты предпочтения) или акситиниб, или ленватиниб в сочетании с эверолимусом (категория доказательности 1). Эверолимус в качестве монорежима исключен из списка препаратов выбора [4].
В РФ для терапии второй линии ПКР, помимо эвероли-муса и акситиниба, недавно зарегистрированы ниволумаб и комбинция ленватиниба с эверолимусом [6-9]. Однако пересмотр рекомендаций по второй линии терапии рака почки пока не завершен, и новые препараты на сегодняшний день внесены только в рекомендации РОУ, Российского общества онкоурологов и АОР [5].
Согласно неопубликованным ранее данным, представленным на Совете, в широкой клинической практике в РФ вторую линию лечения получают 22,5% больных раком почки, резистентных к первой линии таргетной терапии, при этом в 45,5% случаев в качестве препарата второй линии используется эверолимус, в 24,2% - сорафениб, в 6% - акситиниб, 24,2% пациентов получают альтернативные антиангиогенные препараты, не фигурирующие в клинических рекомендациях для применения по данным показаниям. Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) больных раком почки на фоне второй линии таргет-ной терапии ПКР составляет 5 месяцев, общая выживаемость (ОВ) - 34,1 месяца (медиана ОВ указана с учетом первой линии терапии).
В настоящее время не выделено никаких клинических и лабораторных критериев прогноза эффективности таргетных препаратов для второй и последующих
линий лечения ПКР. Экспертами отмечена возможность использования результатов завершенных клинических исследований с целью селекции кандидатов для разных видов терапии при развитии резистентности к антиангио-генным препаратам. Отмечено, что, по данным исследования 205, комбинация ленватиниба с эверолимусом чаще индуцирует объективные ответы на лечение (43 % (отношение частоты (ОЧ) 7,2; 95% ДИ: 2,3-22,5; p<0,0001)), обеспечивает наибольшую БПВ (14,6 месяца (ОР составило 0,40; 95% ДИ 0,24-0,68; р=0,0005) и ОВ (25,5 месяца (ОР 0,51; 95% ДИ: 0,30-0,88; p=0,024)) по сравнению с монотерапией эверолимусом [3]. Наряду с высокой эффективностью эксперты отметили важность мониторинга нежелательных явлений (НЯ) у пациентов, получающих терапию комбинацией ленватиниба с эверолиму-сом. Всего 71 % пациентов столкнулись с НЯ 3-ей и более степени тяжести, 24% пациентов прекратили прием препарата в группе терапии комбинацией по причине НЯ. Наиболее распространенными НЯ 3-ей степени, развившимися во время лечения в группе комбинированной терапии ленватинибом с эверолимусом, были диарея (n=10 (20%)), слабость или астения (n=7 (14%)), а также артериальная гипертензия (n=7 (14%)) [3]. Ленватиниб - муль-тикиназный ингибитор рецепторов четырех факторов роста фибробластов (FGFR 1-4), трех факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитар-ного фактора роста (PDGFR-alpha), а также рецепторов RET и KIT, обеспечивающий выраженное противоопухолевое действие за счет комплексной блокады ангионе-огенеза, позволяя преодолеть резистентность опухоли к анти-VEGF препаратам [9]. Основываясь на данных этого исследования, можно предположить, что выигрыш от комбинированной таргетной терапии могут получить пациенты с ECOG PS 0-1, страдающие светлоклеточным раком почки, резистентным к 1 предшествующей линии антиангиогенной терапии, относящиеся к любой группе прогноза. Также, учитывая особенности механизма действия ленватиниба в сочетании с ингибитором m-TOR эверолимусом, высокую частоту объективных ответов (ЧОО) (43 %) и медиану времени до фиксации объективного ответа (1,9 мес.) [3], по мнению экспертов, с наибольшей вероятностью пользу от применения комбинации ленватиниба с эверолимусом будут иметь пациенты, первично-рефрактерные к первой линии терапии антиангиогенными препаратами, с исходно большой опухолевой нагрузкой, с симптомным течением и/или быстрым прогрессированием заболевания, в отличие от иммунотерапии ингибиторами рецепторов PD-1, где ЧОО не превышает 25% (ОЧ 5,98, (95% ДИ, 3,68-9,72); р<0,001) [1] и медиана до фиксации объективного ответа превышает 3,5 месяца, что может быть критичным для данных пациентов [1].
Особый интерес у специалистов вызывает получение дополнительных клинических данных в отношении эф-
фективности и безопасности комбинации у особых категорий пациентов (с несветлоклеточными опухолями, низким соматическим статусом, метастазами в печень, головной мозг), а также после двух и более линий предшествующей терапии. Первый российский опыт применения ленватиниба (18 мг/сут) в сочетании с эверолимусом (5 мг/ сут) у одиннадцати тяжело предлеченных больных светлоклеточным ПКР подтвердил выраженное противоопухолевое действие комбинации, ее удовлетворительную переносимость, что сопровождалось улучшением соматического статуса пациентов. По состоянию на данный момент период наблюдения за этими больными составляет от 2 до 5 месяцев. Для большинства пациентов отмечена положительная динамика в виде клинического улучшения состояния (у 1 пациента разрешился плеврит без применения торакоцентеза, болевой синдром на фоне применения комбинации ушел у 2 пациентов с костными метастазами), а также в двух случаях достигнут частичный ответ в виде регресса суммы таргетных очагов опухоли более 30% от исходных размеров ^ЕЖТ V. 1.1). Наблюдение продолжается, неожиданных нежелательных реакций в процессе лечения выявлено не было.
Использование комбинации двух таргетных препаратов с различными механизмами действия позволяет преодолевать резистентность к предшествующей анти-ангиогенной терапии. Комбинация ленватиниба с эве-ролимусом, доказавшая свою эффективность в рамках международного рандомизированного исследования 205 [3], увеличивает период БПВ до 14,6 мес., ЧОО до 43% и медиану ОВ до 25,5 мес. Данный режим можно рассматривать в качестве эффективной опции для второй линии терапии при резистентности к анти-VEGF препаратам, позволяющей быстро добиться объективного эффекта. Адекватный мониторинг нежелательных явлений и своевременная их коррекция, особенно на ранних этапах лечения, поможет в достижении оптимальных результатов терапии. Необходимо дальнейшее накопление опыта использования комбинации в условиях реальной клинической практики.
Финансирование
Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании Эйсай. Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
Информация об авторах
Борис Я. Алексеев, д. м. н., проф., ученый секретарь Российского общества онкоурологов, заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина» - филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва, Россия
Анна В. Алясова, д. м. н., профессор кафедры онкологии ФПКВ, ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России, Нижний Новгород, Россия
Мария И. Волкова, д. м. н., старший научный сотрудник ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Сергей Л. Гуторов, д. м. н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва, Россия
Всеволод Б. Матвеев, д. м. н., проф., президент Российского общества онкоурологов, Член-корр. РАН, заведующий урологическим отделением ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Александр М. Попов, к. м. н., заведующий отделения урологии ФГБУ «Центральная Клиническая Больница с Поликлиникой» Управления Делами Президента РФ, член правления RUSSCO, Москва, Россия
Игорь Г. Русаков, д. м. н., проф., вице-президент Российского общества онкоурологов, заместитель главного врача по онкологической помощи ГБУЗ «Городская клиническая больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия
Галина Ю. Харкевич, к. м. н., ведущий научный сотрудник отделения биотерапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO, Москва, Россия
DOI: 10.18027 / 2224-5057-2017-7-3-89-92
For citation: Alexeev B.Y., Alyasova A.V., Volkova M.I., Gutorov S. L., Matveev V.B. et al. Resolution of the Advisory board "Modern treatment approaches for advanced renal cell carcinoma". Malignant Tumours 2017; 3: 89-92. (In Russ.)
Resolution of the Advisory board "Modern treatment approaches for advanced Renal cell carcinoma"
B. Y. Alexeev1' 2, A. V. Alyasova3, M. I. Volkova4, S. L. Gutorov4, V. B. Matveev4, A. M. Popov5, I. G. Rusakov6, G. Y. Kharkevich4
1 FSBI National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation 2 N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology - brunch of FSBI National Medical Research Radiological Center, Moscow, Russia
3FSBI Volga District Medical Centre under FMBA, Nizhny Novgorod, Russia 4 FSBI N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia 5 FSBI Central Clinical Hospital of the Presidential Administration of the Russian Federation, Moscow, Russia 6 Moscow City Oncology Hospital No. 57, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
Abstract: The article presents the results of the meeting of the Advisory board "Modern treatment approaches for advanced renal cell carcinoma", held on Apr 24, 2017, with the aim to discuss current approaches to inoperable, locally advanced and advanced renal cell carcinoma. To discuss the Russian experience with lenvatinib in the routine clinical practice and get the experts' opinion on the perspectives directions of lenvatinib study in renal cell carcinoma landscape.
Keywords: advanced Renal Cell Carcinoma, lenvatinib
Information about the authors
Boris Y. Alexeev, PhD, Professor., Scientific Secretary of the Russian Cancer Society, Deputy General Director for Research, FSBI National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; Deputy Director for Research, FSBI N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology - brunch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Anna V. Alyasova, PhD, Professor, Department of Oncology FPKV, FSBI Volga District Medical Centre under FMBA, Nizhny Novgorod, Russia
Mariya I. Volkova, PhD, Senior Researcher, Department of Oncourology, FSBI N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Sergey L. Gutorov, PhD, Leading Researcher, Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia
Vsevolod B. Matveev, PhD, Professor, President of the Russian Society of Oncourologists, Corresponding Member of Russian Academy of Science, Head of the Department of Oncourology, FSBI N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Alexandr M. Popov, PhD, Head of the Department of Urology, FSBI Central Clinical Hospital of the Presidential Administration of the Russian Federation, RUSSCO member, Moscow, Russia
Igor G. Rusakov, PhD, Professor., Vice-president of the Russian Society of Oncourologists, Deputy Chief Physician for Oncology Care, Moscow City Oncology Hospital No. 57, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
Galina Y. Kharkevich, PhD, Leading Researcher, Department of Tumor Biotherapy, FSBI N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center member of the working group for development of practical recommendations RUSSCO, Moscow, Russia
Литература • References
1. Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N. Engl. J. Med., 2015 Nov 5; Vol. 373 (19), pp. 1803-1813. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665. Epub 2015 Sep 25.
2. Choueiri T. K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N. Engl. J. Med., 2015 Nov 5, Vol. 373 (19), pp. 1814-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1510016.
3. Motzer R. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial, Lancet Oncol., 2015, Vol. 16, pp.:1473-1482.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Kidney Cancer version 2.2017 - October 31, 2016. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney. pdf.
5. Клинические рекомендации по лечению рака паренхимы почки у взрослых, утверждены Российским обществом урологов, подготовлены совместно со специалистами Российского общества онкоурологов и Ассоциации онкологов России. Доступны на сайте Министерства Здравоохранения Российской Федерации. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/schema. html?id=87#/text. [Klinicheskie rekomendatsii po lecheniyu raka parenkhimy pochki u vzroslykh, utverzhdeny Rossiyskim obshchestvom urologov, podgotovleny sovmestno so spetsialistami Rossiyskogo obshchestva onkourologov i Assotsiatsii onkologov Rossii. Available at: http://cr.rosminzdrav.ru/schema. html?id=87#/text (In Russ.)].
6. Инструкция по медицинскому применению препарата Афинитор® (эверолимус): РУ ЛП - 002288 от 28.10.2013. [Instructions for the medical use of the drug Afinitor® (everolimus): RU PL - 002288 dated 10.28.2013 (In Russ.)].
7. Инструкция по медицинскому применению препарата Инлита® (акситиниб): РУ ЛП-003983 от 29.11.2016. [Instructions for the medical use of the preparation of Inlita® (axitinib): RU LP-003983 dated 11.29.2016 (In Russ.)].
8. Инструкция по медицинскому применению препарата Опдиво® (ниволумаб): РУ ЛП - 004026 от 22.12.2016 [Instructions for the medical use of the drug Opdivo® (nivolumab): RU PL - 004026 dated 12.12.2016 (In Russ.)].
9. Инструкция по медицинскому применению препарата Ленвима® (ленватиниб): РУ ЛП - 003398 от 29.12.2015, с изменениями от 06.12.2016. [Instructions for the medical use of Lenvima® (lenvatinib): RU PL - 003398 dated 29.12.2015, as amended on 06.12.2016 (In Russ.)].
опдиво
s
(ниволумаб)
Ожидая многого, достигай большего
к
*
t
ОПДИВО - первый PD-1 ингибитор
Зарегистрирован в России для терапии:1"
• немелкоклеточного рака лёгкого
• почечно-клеточного рака
• меланомы
Значительное увеличение выживаемости при трёх видах опухолей261
Краткая информация о препарате ОПДИВО
ОПДИВО" Per. номер: ЛП 004026 Торговоенаименование: 0ПДИ80" МНН: «»-вслумав Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий. Состав: 1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит миволумаб 47,0 мг или 107.0 к' Механизм действия: ниволумаб - чело-м«кт« моноклональмое антитело, блокирует взаимодействие между роиелго-ром программируемой смерти (PO-1) и его лигаидами (PD-U и PD-1.2; Показания: а качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы, п качестве ионотерапии местиораспространёнчого или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) после предшествующей химиотерапии; в качестве монптерапии распространенного почечио-клеточиого рака (П<Р) погяе |1редшес«»>0\4с-й системной терапии Противопоказания: гиперчувстеительность к любому компоненту препарата; возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью: тя«елые аутоиммунное заболевания;
нарушение функции печени и почек Способ применения и режим дозирования:
$ чг/к* массы тела а виде 60 минутной в/в иифузии с введением .аждые 2 и еде ли. Побочные действия: чоые всего отмечались и«муно-опосредова-ные побочные реакции Особые указания: исследовании у беременных женщин не проводилось Препарат может вызывав тяжелые. ■ том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом ею действия ;см. Инструкцию). Форма вмлусяа: концентрат для приготовления раствора для икфузий 10 мг/мл. По 10 мл или 4 мл »о флакон Срок годности: 2 года Владелец РУ: Бристол-Майерс Скякбб Компдни, США
Информацию о нежелательных явлениях следует сообщать в компанию бристол-Майоре Сквибб по тел 800 2SO 12Л> (бесплатный номер по РФ) E-mal(- medlnfo,(ujjia@bmj.com
* Зарегистрированный в мире,
д. Зарегистрирован для монотерапии неоперабельной или к<1 астатической меланокы у взрослых. мес:нораспростраи*нного или метастатического немелкоклеточного рака
легкого (НМРП)ув1рослмх после предшествующей химиотерапии, распространенного почечно к.-кеточнео рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии. » Полна« информация представлена в Инструкции г-о применению препарата для медицинского применения ОПДИВО' (ЛЛ-004026 от 22.12.2016 г].
^ I По сравнению со стандартной кнмиотерлпией или зееропимусом.
э ____
о 1. Инструкция по применению препарата дли медицинского применения ОПДИВО" (ЛЛ-С04026 от 22.12.2016 г.у 2. Brahmer J. е*. ul N Engl J ved 2015:373(2):12 3-SS. J. Borghael m.et jL - NEn$( I Med 2015:J75(17):1627-59. 4 Moi/ет RJ.et at N Engli Med 201 !>;}/' 5.150 J-18 H. 5. Rooert C.et ai N EngtJ Med 2015;J72{4):J20-J0.6.Weeer JS.et at Lancet Oncol 201 S.16J 75-84.
Щу Bristol-Myers Squibb
ООО «Бристол-Мзйерс Сквибб»
105064 Россия, Москва, ул. Земляной Вал, 9
Тел. +7 495 755-92-67
www.b-ms.ru
ОПДЙВО
(ниволумзб)
