Современные возможности индивидуализации лекарственной терапии рака молочной железы

Переводчикова Н.И.; Стенина Марина Борисовна

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Переводчикова Н.И., Стенина М.Б.

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, г. Москва, Россия

В работе рассмотрены основные итоги конференции по раннему раку молочной железы (РМЖ) 2015 г. (Санкт-Галленский консенсус), а также последние наиболее значимые результаты изучения противоопухолевых препаратов при диссеминированном РМЖ.

Ключевые слова: рак молочной железы; индивидуализация лекарственной терапии; подтипы рака молочной железы; блокаторы рецепторов эстрогенов; ингибиторы ароматазы; палбоциклиб; деносу-маб; анти-HER2 препараты; трастузумаб; пертузумаб, трастузумаб-эмтанзин.

Для цитирования: Переводчикова Н.И., Стенина М.Б. Современные возможности индивидуализации лекарственной терапии рака молочной железы. Российский онкологический журнал. 2016; 21 (1-2): 18-25. DOI: 10.18821/1028-9984-2015-21-1-18-25

Для корреспонденции: Стенина Марина Борисовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии; 115478, г Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected].

Perevodchikova N. I., SteninaM. B.

MODERN POSSIBILITIES OF INDIVIDUALIZATION OF DRUG THERAPY FOR BREAST CANCER N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, 115478, Russian Federation

In the article there are considered outputs of the 14th St Gallen International Breast Cancer Conference 2015, on the possibilities of improving the management of early breast cancer (BC) as well as the last most important results of clinical trials with antitumor drugs in advanced BC.

Keywords: breast cancer; individualization of drug therapy; breast cancer subtypes; inhibitors of estrogen receptors;

inhibitors of estrogen receptors inhibitors of progesterone receptors; aromatase inhibitors; palbociclib; denosumab; anti-HER2 preparations; Trastuzumab; Pertuzumab, Trastuzumab emtansine.

For citation: Perevodchikova N.I., Stenina M.B. Modern possibilities of individualization of drug therapy for breast cancer. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal (Russian Journal of Oncology). 2016; 21 (1-2): 18-25. (In Russ.). DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-1-18-25

For correspondence: Marina B. Stenina, MD, PhD, DSc leading researcher Department of clinical pharmacology and chemotherapy of the Research Institute of Clinical Oncology, Moscow, 115478, Russian Federation, E-mail: [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.

Received 27 November 2015 Accepted 10 December 2015

Рак молочной железы (РМЖ) - гетерогенная опухоль, включающая несколько вариантов с различными фенотипами, отличающимися по течению заболевания и чувствительности к противоопухолевым воздействиям. С расширением представлений об особенностях РМЖ и увеличением арсенала противоопухолевых средств проблема оценки прогноза и выбора оптимального варианта терапии приобретает все большую актуальность. На рубеже ХХ-ХХ1 века с развитием молекулярной биологии и созданием высокотехнологичных методик молекулярно-гене-тического анализа появилась реальная возможность одномоментной оценки экспрессии множества генов, участвующих в контроле роста, дифференцировки и гибели клеток, т. е. появилась возможность создания молекулярного портрета опухоли. Молекулярно-ге-нетическое исследование опухолей у большого контингента больных РМЖ, клиническое течение которых было тщательно прослежено, позволило группе американских и норвежских специалистов из онкологических центров Стенфордского университета, Университета Северной Королины, Калифорний-

ского университета, центров Осло и Бергена создать молекулярную классификацию РМЖ, впервые опубликованную в 2000 г. (Perou C.h соавт., Sorlier T. и соавт.) [1, 2]. С помощью профилирования экспрессии генов и микрочипов (DNA-microarrays) и последующего компьютерного иерархического кластерин-га они выделили 5 подтипов РМЖ, отличающихся по молекулярно-генетическим характеристикам: люминальные А и В, HER2-экспрессирующий, ба-зальноподобный и нормоподобный. Эти результаты оказались воспроизводимыми и повторение молеку-лярно-генетических исследований в других странах на различных популяциях больных подтвердило, что выделенные молекулярные подтипы являются внутренними (intrinsic), т. е. свойственными самой опухоли, биологическими вариантами РМЖ, не зависящими от расы, возраста, стадии процесса, но коррелирующими с данными об экспрессии рецепторов стероидных гормонов и рецепторов 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2), а также с выживаемостью больных [3-5].

По молекулярно-генетическим характеристикам

ORIGINAL ARTICLES

РМЖ делится на два биологически различных типа - ЭР-позитивный и ЭР-негативный (ЭР - рецепторы эстрогенов). В первый входят люминальные А и В подтипы. Больные с этими подтипами имеют лучший прогноз, чем больные, входящие во второй, ЭР-негативный, тип, включающий 3 подтипа: НЕК2-обогащенный с гиперэкспрессией HER2, базальноподобный с экспрессией генов, частично характерных для базального эпителия нормальной молочной железы, и выделенный в последние годы подтип с низкой экспрессией клаудинов - белков, обеспечивающих клеточную адгезию. Кроме того, к ЭР-негативному РМЖ относится нормоподобный подтип, по своей генетической характеристике близкий к нормальной ткани молочной железы, который, по-видимому, является артефактом [6, 7].

ЛЮМИНАЛЬНЫЕ ПОДТИПЫ РМЖ клинически соответствуют рецептор-положительному РМЖ, обычно экспрессируют люминальные цитокератины 7/8, 18, 19, а также гены ЭР - люминальный А подтип в б0льшем количестве, люминальный В подтип в меньшем количестве.

Люминальный А подтип составляет около 40% всех случаев РМЖ, характеризуется выраженной экспрессией генов ЭР и низкой экспрессией генов пролиферации. Это опухоль с наиболее благоприятным прогнозом.

Люминальный В подтип, составляющий около 30% всех случаев РМЖ, характеризуется менее выраженной экспрессией генов, связанных с ЭР, может экспрессировать гены HER2 и имеет б0льшую по сравнению с люминальным А подтипом экспрессию генов пролиферативого кластера. Эта опухоль прогностически менее благоприятна по сравнению с люминальным А подтипом.

HER2-ОБОГАЩЕННЫЙ ПОДТИП составляет около 15% случаев РМЖ и отличается высокой экспрессией генов кластера HER2 и пролиферативно-го кластера и низкой экспрессией генов кластеров рецепторов стероидных гормонов (часть опухолей, экспрессирующих гены HER2 и одновременно гены люминального кластера, входят в люминальный подтип В). До введения в практику анти-НЕК2 препаратов прогноз при НЕК2-обогащенном подтипе был наиболее неблагоприятным, но сейчас ситуация изменилась в связи с возможностью применения трастузумаба и других анти-НЕК2 препаратов.

ОПУХОЛИ БАЗАЛЬНО-ПОДОБНОГО ПОДТИПА, составляющие около 15% всех случаев РМЖ, характеризуются низкой экспрессией генов люми-нального кластера и HER2-кластера. Эти опухоли не содержат ЭР, ПР и HER2 (ПР - рецепторы прогестерона), однако не существует полного совпадения понятий базально-подобного и тройного негативного (ТН) РМЖ. Базально-подобные опухоли характеризуются высокой экспрессией генов проли-феративного кластера, геномной нестабильностью и высокой экспрессией гена эпидермального фактора роста (EGFR), а также наличием уникального кластера базальных генов, включая базальные ци-токератины 5/6, 14 и 17. До 10% больных базально-подобным РМЖ имеют мутированный ген BRCA1 и 80% больных с мутированным BRCA имеют ба-зальноподобный подтип РМЖ. Базально-подобный подтип РМЖ чаще встречается у молодых женщин и имеет неблагоприятный прогноз, но характеризу-

Таблица 1

Лечебно-ориентированная классификация подгрупп РМЖ (Санкт-Галленский консенсус 2015 г.)

Клиническая группа

Примечание

Тройной негатив- Негативные ЭР, ПР и HER2 ный РМЖ

Гормон-рецептор Рекомендации ASCO/CAP негативный и HER2 позитивный (ЭР-, ПР-, HER2+)

Гормон-рецептор позитивный и ЖР^-позитивный (ЭР+, ПР+, HER2+)

Гормон-рецептор позитивный и HER2 негативный

Люминальные опухоли:

Рекомендации ASCO/CAP

ЭР и/или ПР > 1%*

высокие показатели рецепторов, низкая пролиферация (люминальный тип А), небольшой объем опухоли

промежуточный

низкое содержание рецепторов, высокая пролиферация (люминальный тип В), значительный объем опухоли

«Благоприятный прогноз» по мульти-параметрическим молекулярным маркерам (если доступны). Высокие показатели ЭР/ПР, четко низкий индекс Ю-67, нет или низкая вовлеченность лимфатических узлов (0-3 метастаза в лимфатических узлах подмышечной области), небольшой объем первичной опухоли (Т1-2)

«Промежуточный прогноз» по данным мультипараметрических молекулярных маркеров (если доступны)**. Неопределенность в отношении степени риска и чувствительности к гормональной и цитотоксической терапии

«Неблагоприятный прогноз» по данным мультипараметрических молекулярных маркеров (если доступны). Невысокие показатели ЭР и ПР, четко повышенный К-67***. Более экстенсивное вовлечение лимфатических узлов, 3-я степень злокачественности, экстенсивная лимфососудистая инвазия, больший Т (Т3)

Примечание. * - содержание ЭР между 1 и 9% рассматривается как неопределенное. Гормонотерапия в качестве единственного метода лекарственной терапии не может рассматриваться как надежное лечение у больных с такими показателями; ** - не все тесты на мультипараметрические молекулярные маркеры дают промежуточные показатели; *** - Ю-67 должен интерпретироваться в зависимости от данных каждой лаборатории. Например, если в данной лаборатории медиана К-67 для рецептор-положительных опухолей равняется 20%, показатель 30% и выше рассматривается как высокий, а 10% и ниже - как низкий.

ется чувствительностью к цитотоксическим препаратам.

Сравнительно недавно выделенный ПОДТИП С НИЗКОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ КЛАУДИНОВ отличается отсутствием или низкой экспрессией генов, обеспечивающих межклеточную адгезию (клаудины 3, 4, 7, е-кадгерин) и увеличенным содержанием маркеров эпителиально-мезенхимального перехода, наличием генов иммунного ответа и признаков стволовых клеток РМЖ. Этот подтип составляет около 5% всех случаев РМЖ и отличается более медленным ростом по сравнению с базальноподобным РМЖ.

Молекулярная классификация РМЖ, основанная

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 2

Системная адъювантная терапия (Санкт-Галленский консенсус 2015 г.)

Клиническая подгруппа

Тип терапии

Примечание

ТН РМЖ

т, N

1а О

Т N

1Ь,с О

Более высокие стадии Т или N

Без маркеров сниженной чувствительности к гормонотерапии (подобный люминальному А)

Пременопауза, низкий риск

Другие больные в пременопаузе

Постменопауза, низкий риск Другие больные в менопаузе

Факторы, указывающие на возможность отказа от цитотоксиков, несмотря на люминальный В- фенотип

Цитотоксическая терапия, включающая антрациклины и таксаны

ЭР отрицательные и ЫЕЯ2 позитивный

Без системной терапии Химиотерапия + трастузумаб

Производные платины могут рассматриваться у больных с мутациями BRCA

Антрациклины ^ таксаны с одновременным применением трастузу-маба до 12 мес

ЭР+ и ЫЕЯ2+

Выбор терапии трастузумабом и цитотоксиками в зависимости от стадии (см. выше) + гормонотерапия в соответствии с функцией яичников (см. ниже)

ЭР+ и ИЕЯ2- (люминальная опухоль)

См. табл.

Рассмотреть возможность применения паклитаксела + 12 мес трастузумаба без антрациклинов

Больные с противопоказаниями к антрациклинам могут получать ТСН (доцетаксел, карбоплатин, трасту-зумаб), однако противопоказания к антрациклинам могут ограничивать и использование трастузумаба

Гормонотерапия в соответствии с функцией яичников

Тамоксифен 5 лет

Тамоксифен 5-10 лет или супрессия функции яичников + тамоксифен или супрессия функции яичников + эксеместан (ингибитор ароматазы)

Тамоксифен 5 лет

Предпочтительно ингибитор арома-тазы в начале, продленная адъю-вантная терапия (см. текст)

Рассмотреть возможность химиотерапии, если поражены > 4 лимфатических узла

Нет доказательств безопасности и эффективности лечения ингибитором ароматазы более 5 лет

«Хорошие» результаты мультипараметрических молекулярных тестов (если доступны)

на сопоставлении данных генетического анализа, особенностей течения процесса и ответа на терапевтические воздействия, получила признание и реально используется в современной клинической практике. Однако, учитывая, что методика генетического профилирования сложна и практически недоступна для широкого круга лечебных учреждений, в качестве суррогатного метода определения подтипа опухоли используется ее иммуногистохимическая характеристика; кроме того, в последние годы отмечается возврат интереса к клинико-биологическим особенностям опухоли.

В связи с тем что в клинической практике в первую очередь возникает потребность в выборе оптимальной адъювантной терапии, на последней Санкт-Галленской конференции по раннему РМЖ, проходившей в 2015 г. в Вене, для выбора адъювантной терапии при раннем РМЖ использован лечебно-ориентированный вариант клинической классификации, в котором в зависимости от экспрессии ЭР и ПР, НЕЯ2, индекса Ю-67 и степени распространенности опухоли выделены следующие клинические подгруппы РМЖ:

1. ТН РМЖ (отсутствие экспрессии ЭР, ПР и НЕЯ2).

2. Опухоли, отрицательные по гормональным рецепторам и положительные по НЕЯ2.

3. Опухоли, положительные по гормональным рецепторам и положительные по НЕЯ2.

4. Опухоли, положительные по гормональным рецепторам и отрицательные по НЕЯ2, т. е. опухоли люминального типа, разделенные на 3 подгруппы по прогностическим признакам.

В подгруппу с низким риском рецидива отнесены опухоли люминального А подтипа (высокий уровень гормональных рецепторов, низкая пролиферативная активность при небольшом распространении опухоли, низкий Ю-67, который оценивается индивидуально, исходя из опыта локальной патоморфоло-гической лаборатории, и благоприятный прогноз по мультипараметрическим молекулярным маркерам в случае их доступности).

В подгруппу с промежуточным риском отнесены опухоли, соответствующие промежуточному прогнозу по данным мультипараметрических маркеров (если они доступы).

В подгруппу высокого риска входят опухоли с низким содержанием гормональных рецепторов, высоким пролиферативным индексом Ю-67 при значительном вовлечении в процесс лимфатических

ORIGINAL ARTICLES

узлов, размером Т3, III степени злокачественности, показателями неблагоприятного прогноза по муль-типараметрическим молекулярным маркерам (если последние доступны).

Лечебно-ориентированный вариант клинической классификации, представленный экспертами Санкт-Галленской конференции 2015 г., приводится в табл. 1 [8].

В сущности эта лечебно-ориентированная классификация РМЖ 2015 г. представляет вариант классификации, основанной на суррогатном определении молекулярных подтипов РМЖ, принятой экспертами XIII Международной конференции по адъювантной терапии (Санкт-Галлен, 2013) [9], дополненный клиническими характеристиками опухоли пациентки.

Особое значение имеет принцип выбора адъю-вантной химиотерапии для больных ранним РМЖ (Т1-3^-3). В этой ситуации реально оценить правильность выбора (эффективность проводимого лечения) можно только в процессе наблюдения за больной при оценке отдаленных результатов. Для больных мест-но-распространенным и диссеминированным РМЖ проблема выбора оптимального терапевтического режима не менее важна, но оценить правильность принятого решения и при необходимости изменить тактику лечения можно непосредственно в процессе терапии, иногда после первых двух курсов лечения. Принцип выбора системной адъювантной терапии представлен в табл. 2.

У больных ТН РМЖ используется химиотерапия, для лечения больных с рецептор-отрицательным и НЕК2-позитивным РМЖ применяются анти-НЕК2-препараты с химиотерапией, для гормон-позитивных больных с гиперэкспрессией НЕЯ2 гормонотерапия или цитотоксическая химиотерапия сочетается с анти-НЕК2-терапией, для больных люминаль-ным типом А основным методом лечения является гормонотерапия, для больных, страдающих РМЖ люминального В подтипа, используется гормонотерапия и химиотерапия.

Безусловно, эти общие установки при окончательном выборе должны индивидуализироваться в зависимости от распространенности и особенности течения опухолевого процесса, общего состояния, возраста, функции яичников пациентки, ее предпочтений и социально-экономической ситуации.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Современные клинические исследования, посвященные лекарственному лечению РМЖ, как правило, рассматривают результаты соответственно моле-кулярно-биологическим подтипам этой опухоли.

В исследованиях 2015 г. подтверждено, что при ТН РМЖ, частота встречаемости которого составляет около 20%, цитотоксическая терапия является методом выбора.

ТН РМЖ - это агрессивная, быстро прогрессирующая опухоль с ранним вовлечением в процесс висцеральных органов и неблагоприятным прогнозом, в то же время обладающая чувствительностью к цитотоксической химиотерапии. РМЖ с тройным негативным фенотипом составляет 18,5% в Российской популяции больных РМЖ [10]. Противоопухолевой активностью при ТН РМЖ обладают антра-циклины, таксаны, антиметаболиты (капецитабин, гемцитабин), микротрубочковые ингибиторы, алки-лирующие агенты, включая производные платины, ингибиторы РАЯ!1. Вне клинических исследований

наиболее популярным режимом адъювантной и нео-адьювангной химиотерапии при ТН РМЖ является использование антрациклинов и таксанов, а также их комбинаций. При местно-распространенных опухолях неоадьювантная химиотерапия позволяет оценить индивидуальную чувствительность ТН РМЖ к цитотоксическим препаратам и дает основание для оценки прогноза в зависимости от степени повреждения опухоли (лекарственного патоморфоза, динамики Ki-67).

При метастатическом ТН РМЖ не доказаны преимущества ни одного терапевтического режима. Оправдано последовательное использование активных при этой опухоли цитотоксических препаратов в виде моно- и полихимиотерапии. К числу активных приТН РМЖ препаратов относятся таксаны (пакли-таксел, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, пегилированный липосомальный доксорубицин), эрибулин, иксабепилон, гемцитабин, винорелбин, ка-пецитабин, ингибиторы PARP. Доказана активность производных платины при BRCA-ассоциированном тройном негативном РМЖ, однако убедительных доказательств преимущества этих препаратов при спорадическом ТН РМЖ не получено. Повышение частоты полного патоморфологического эффекта при использовании платиносодержащих режимов не всегда транслируется в улучшение отдаленных результатов, поэтому производные платины могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения, но не для широкого практического применения при ТН РМЖ [10].

Молекулярная гетерогенность ТН РМЖ показана B. Lehmann и O. Bauer [11], выделившими 7 молекулярных подтипов этой опухоли: базальноподобный 1-го типа (BL-1), базальноподобный 2-го типа (BL-2), иммуномодуляторный (IM); мезенхимальнопо-добный (M); подобный мезенхемальной стволовой клетке (MSL); люминальный андроген-рецептор-по-зитивный (LAR) и неклассифицируемый (UNSC). Показаны различия чувствительности этих подтипов к противоопухолевым воздействиям, в частности изучен ответ на лекарственную терапию клеточных линий различных подтипов ТН РМЖ [13]. Показано, что клеточные линии BL-1 обогащены мутациями BRCA и чувствительны к цисплатину, клетки линии IM обогащены регуляторами иммунного ответа, а клетки линии LARIH РМЖ содержат мутации PIK3CA и менее чувствительны к стандартной химиотерапии. Последние данные стимулировали исследования по использованию ингибиторов рецепторов андрогенов (АР) при люминальном АР-позитивном ТН РМЖ. Применение бикалутамида привело к стабилизации в течение 24 нед у 5 из 26 больных с АР + ТН РМЖ [14].

На ASCO 2015 г. рассмотрены перспективы персонализированной терапии при ТН РМЖ с выбором терапии в соответствии с гистологическим и молекулярным подтипами ТН РМЖ. Наиболее перспективно изучение производных платины и ингибиторов PARP при BL-1 подтипе РМЖ и изучение ингибиторов андрогенов при LAR подтипе.

Изучается возможность терапии энзалутамидом больных распространенным АР-позитивным ТН РМЖ. Разработан предикторный тест, позволяющий отбирать больных, у которых использование антиан-дрогенов перспективно [15, 16].

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

В настоящее время 6 ингибиторов PARP проходят клинические испытания, 2 из них разрешены к применению при BRCA-ассоциированном раке яичников. Показана противоопухолевая активность ола-париба и велипариба при РМЖ с наличием мутаций BRCA и начато рандомизированное исследование OlimpiA - изучение олапариба в адъювантной терапии ТН РМЖ с мутацией BRCA.

От 18 до 20% всех больных РМЖ имеют признаки гиперэкспрессии рецептора HER2 и (или) амплификации его гена. В связи с тем, что данные о гиперэкспрессии HER2 открывают возможности терапии анти-НЕЯ2-препаратами, в первую очередь трастузумабом, определение НЕЯ2-статуса при диагностике РМЖ является обязательным. Ввиду возможности расхождения показателей экспрессии HER2 в первичной опухоли и метастазах целесообразно исследовать впервые появившиеся метастазы на экспрессию HER2, особенно если первичная опухоль была НЕЯ2-негативной. Желательно во всех возможных случаях исследовать метастазы на экспрессию HER2, особенно если они появились через много лет после первичного лечения. Для всех больных с НЕЯ2-гиперэкспрессирующим РМЖ должна рассматриваться возможность применения анти-НЕЯ2-терапии. Наиболее изученный и клинически значимый анти-НЕЯ2-препарат трастузумаб используется при НЕЯ2-гиперэкспрессирующем РМЖ в сочетании с цитотоксическими препаратами; при НЕЯ2-гиперэкспрессирующем РЭ-позитивном РМЖ анти-НЕЯ-терапия может применяться с гормонотерапией. При гиперэкспрессии HER2 у больных с РЭ-позитивными опухолями выбор гормональных препаратов проводится в соответствии с общими принципами гормонотерапии рецептор-положительного РМЖ.

Мета-анализ пяти рандомизированных исследований по применению трастузумаба при HER2-позитивном РМЖ, включающий данные о 125 тыс. больных, из которых 4220 имели Т1 < 2 см, показал [17], что адъювантное применение трастузумаба улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости при НЕЯ2-позитивном РМЖ, включая больных с начальной стадией TN (- 2 см). Для РМЖ стадий T и T1bN0 недостаточно данных (не проводилось специальных исследований), поэтому мнения экспертов Санкт-Галленского консенсуса и ASCO расходятся. Первые считают, что больные РМЖ T1fN0 не требуют адъювантной анти-НЕЯ2-терапии, в то время как больным T eN0 такая терапия показана. Эксперты ASCO рекомендуют адъювантное использование трастузумаба у всех больных НЕЯ2-позитивным РМЖ. Российские эксперты не поддерживают применение анти-НЕЯ2-препаратов у больных ранними стадиями РМЖ (pT1b c), учитывая отсутствие рандомизированных исследований с участием этой когорты больных и благоприятный прогноз [18].

К настоящему времени в распоряжении клиницистов, кроме вошедшего в практику в 1998 г. трасту-зумаба, имеются лапатиниб и пертузумаб, а также иммуноконъюгат трастузумаб и производного мэй-тензина препарат трастузумаб-эмтанзин (T-DM1), разрешенный к применению в 2013 г. Проходит клинические испытания нератиниб - необратимый тирозинкиназный панНЕЯ-ингибитор с доказанной

клинической эффективностью у больных метастатическим HER2-позитивным РМЖ, ранее получавших трастузумаб. Нератиниб изучается с точки зрения возможного увеличения безрецидивной выживаемости у больных с I-III стадиями HER2-позитивного РМЖ, закончивших адъювантную терапию трасту-зумабом не ранее чем за 2 года до включения в исследование (исследование ExteNET). На опыте лечения 2821 больной показано, что нератиниб (240 мг/сут в течение 12 мес) увеличивает 2-летнюю безрецидивную выживаемость (БРВ) в подгруппе больных гор-монозависимым HER2-позитивным РМЖ. Наиболее частым побочным явлением при использовании не-ратиниба была диарея, которая у 40% больных достигала III степени выраженности [19].

В исследовании CLEOPATRA сравнивались 2 варианта aнти-HER2-терaпии: монотерапии трастузу-мабом в стандартной дозе 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) и комбинации трастузумаба с пертузумабом (нагрузочная доза 840 мг, поддерживающая доза 420 мг). Оба варианта aнти-HER2-терaпии назначались в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2). Использование двойной aнти-HER2-терaпии позволило увеличить медиану времени до прогрессирования (ВДП) на 6,3 мес [с 12,4 до 18,7 мес; относительный риск (ОР) 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,5-0,81] во всей группе больных, а в подгруппе больных, не получавших ранее трастузумаб, - на 9 мес (с 12,6 до 21,6 мес; ОР 0,60; 95% ДИ 0,43-0,83).

Добавление пертузумаба обеспечило выигрыш в общей выживаемости (ОВ), равный 15,7 мес (40,8 против 56,5 мес; ОР 0,68; 95% ДИ 0,56-0,84; р = 0,0002). При подгрупповом анализе выигрыш не зависел от предшествующей адъювантной терапии, в том числе факта назначения трастузумаба, региона проживания, возраста, рецепторов стероидных гормонов.

Особый интерес вызывает (T-DM1 (Кадсила) -конъюгат моноклонального антитела трастузумаба и цитотоксика производного мейтензина. В исследовании III фазы EMIL^ сравнивалась эффективность T-DM1 и комбинации лапатиниба с капецитабином у больных местно-распространенным или метастатическим HER2-позитивным РМЖ, ранее получавших трастузумаб и таксаны. Применение T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед увеличило медиану общей продолжительности жизни на 6 мес (30,9 мес против 25,1 мес) при медиане ВДП 9,6 мес (в группе сравнения 6,4 мес). Токсичность T-DM1 была меньше токсичности комбинации сравнения. T-DM1 рекомендован в виде монотерапии при метастатическом или местно-распространенном неоперабельном РМЖ с гиперэкспрессией HER2 у больных, ранее получавших трастузумаб и таксаны [21].

В исследовании MARIANNE сравнивались 3 варианта первой линии лечения метастатического HER2-положительного РМЖ: использование комбинации таксанов с трастузумабом, препарата T-DM1 и T-DM1 в комбинации с пертузумабом. Оказалось, что T-DM1-содержaщие режимы были не менее (но и не более) эффективны по сравнению со стандартной комбинацией трастузумаба и таксанов, обладая лучшей переносимостью (реже возникала нейтро-пения, но чаще отмечалась тромбоцитопения и повышение трансаминаз). Авторы (Ellis P., Barrios C., Eiermann W. и соавт.) считают, что T-DM1 может рас-

ORIGINAL ARTICLES

сматриваться как альтернатива комбинации трасту-зумаба и таксанов[23].

Нельзя не согласиться с заключением S. Verma [22], что с появлением новых активных анти-НБК2-препаратов перспективы для больных HER2 позитивным РМЖ улучшаются.

Подавляющее большинство (70%) больных РМЖ имеют рецептор-положительные гормонозависи-мые опухоли. Тактика адъюванного лечения больных с рецептор-положительным РМЖ детально рассматривалась на Санкт-Галленской конференции по раннему РМЖ 2015 г. Анализ крупных исследований SOFT и ТЕХТ, оценивающих роль овариальной супрессии (ОС) в качестве составной части адъювант-ной гормонотерапии больных в пременопаузе, показал, что ОС улучшает результаты лечения женщин молодого возраста (< 35 лет), имеющих факторы повышенного риска рецидива; ингибиторы ароматазы в сочетании с ОС обеспечивали большую безрецидивную выживаемость по сравнению с тамоксифе-ном (±ОС). Большинство экспертов проголосовали за назначение ОС при наличии одного из следующих показателей:

• сохранная функция яичников после адъювант-ной химиотерапии;

• вовлечение в опухолевый процесс >4 подмышечных лимфатических узлов;

• III степень злокачественности опухоли;

• высокий риск рецидива по данным мультиген-ного анализа.

Большинство экспертов высказались также в пользу назначения ингибиторов ароматазы (а не та-моксифена) в том случае, если по совокупности клинических данных принято решение об использовании ОС [8].

Среди работ по изучению новых препаратов большой интерес представляют результаты исследования PALOMA-3, в котором оценивалась эффективность палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом в сравнении с монотерапией фулвестрантом во 2-й линии гормонотерапии метастатического гормонозависи-мого РМЖ. Палбоциклиб представляет собой низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ 4/6 и в исследовании II фазы PALOMA-1 (1-я линия гормонотерапии НБК2-отрицательных опухолей) в сочетании с ингибитором ароматазы летрозолом показал хорошие результаты, практически удвоив медиану ВДП (20,2 мес против 10,2 мес; 95% ДИ 13,827,5 мес). В исследовании PALOMA-3 521 больная диссеминированным НБК2-отрицательным РМЖ с прогрессированием на фоне гормонотерапии 1-й линии была рандомизирована на терапию фулвестран-том в сочетании с палбоциклибом либо фулвестран-том в сочетании с плацебо. Медиана ВДП составила 9,8 мес в группе комбинированной терапии (фулве-странт + палбоциклиб) и 3,8 мес в группе монотерапии фулвестрантом (ОР 0,42; 95% ДИ 0,32-0,504;p < 0,001), частота контроля заболевания (объективные эффекты + длительная стабилизация) составила 34% в группе получавших фулвестрант + палбоциклиб и 19% в группе монотерапии фулвестрантом (95% ДИ 13,4-25,6;p < 0,001) [26, 27]. Наиболее частыми побочными явлениями III-IV степени в группе пал-боциклиба + фулвестранта была нейтропения - 62% (в группе «плацебо + фулвестрант» - 0,6%), анемия - 2,6% (1,7%), тромбоцитопения - 2,3% (0%), уста-

лость - 2% (1,2%). Фебрильная нейтропения отмечена в 2,6 и 1% случаев в группе палбоциклиба и плацебо соответственно. Эти данные позволяют считать комбинацию палбоциклиба с фулвестрантом эффективным режимом для пациенток с метастатическим эстроген-рецептор-позитивным РМЖ.

Изучению деносумаба как средства профилактики остеопороза у больных ранним гормонозависи-мым РМЖ, получающих ингибиторы ароматазы адъ-ювантно, посвящено двойное слепое плацебо-кон-тролируемое исследование II фазы ABCSG18[28]. В этом исследовании, включающем 3420 больных, сравнивались результаты применения каждые 6 мес деносумаба 60 мг либо плацебо. Основным оцениваемым показателем было время от момента рандомизации до первого эпизода перелома, связанного с остеопорозом. Деносумаб улучшил результаты, увеличив этот показатель по сравнению с плацебо (ОР 0,50, 95% ДИ 0,39-0,65; p < 0,0001) и уменьшив число переломов (92 против 176 в группе плацебо). Частота и выраженность побочных явлений существенно не различались в сравниваемых группах, превалировали побочные эффекты, свойственные ингибиторам ароматазы. По заключению авторов деносумаб эффективен и безопасен при использовании в качестве средства профилактики остеопоро-за и связанных с ним переломов у больных ранним гормонозависимым РМЖ, получающих адъювантно ингибиторы ароматазы.

Принцип индивидуализации является ведущей тенденцией современной лекарственной терапии опухолевых заболеваний. РМЖ - опухоль, гетерогенность которой известна с конца XIX века и продолжает изучаться в настоящее время с использованием современных технологий. Это пример значения индивидуализации для выбора терапевтического подхода в зависимости от клинических и молекуляр-но-биологических особенностей опухоли и ее носителя. Улучшающиеся результаты лечения РМЖ на популяционном уровне - снижение смертности от РМЖ в ряде стран, несмотря на рост заболеваемости, является доказательством эффективности этого принципа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast cancer. Tumors Nature. 200; 406: 747-52.

2. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinoma distinguist tumor subclasses with clinical inplications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98: 10 569-74.

3. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 8418-23.

4. Sortiriou C, Neo S.Y., Mc Shane L.M. et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from population based study. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 10 393-8.

5. Perou C.M., Molecular stratification of triple negative breast cancer. Oncologist. 2011; 16 (Suppl. 1): 61-70.

6. Prat A., Parker J.S., Karginova O et al. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

breast cancer. Breast Cancer Res. 2010; 12: R68.

7. Wigelt B., Mackay A., A'Hern R. et al. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors. Lancet Oncol. 2010; 11: 339-49.

8. Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsh A et al. Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer. St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann. Oncol. Adv. Access published May 4 2015/ http://anonc.oxfordjournal.org

9. Goldhirsh A., Wood W.C., Coates A.S et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann. Oncol. 2011; 22: 1736-47.

10. Жукова Л.Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом у российской популяции больных. Клинико-морфологические особенности. Вопросы онкологии. 2015; 2: 189-94.

11. Lehmann R.D., Bauer L.A., Chen I et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J. Clin. Invest. 2011: 121: 2750-67.

12. Lehmann B.D., Pietenpol J.A., Tan A.R. Triple-negative breast cancer: molecular subtypes and new targets for therapy. Clin. Cancer Res. 2013; 35: е31-9.

13. Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin. Cancer Res. 2013; 19: 5533-40.

14. Gucalp A., Tolaney S.M., Isakoff S. et al. Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- metastatic breast cancer (MBC). J. Clin. Oncol. 2012; 30 (Suppl.): Abstr. 1006.

15. Traina T.A., Miller K., Yardley D.A. et al. Results from a phase 2 study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR+ triple-negative breast cancer (TNBC). J. Clin. Oncol. 2015; 33 (Suppl): ASCO Abstr. 1003.

16. Parker J.S., Peterson A.C., Tudor I.C. et al. A novel biomarker to predict sensitivity to enzalutamide (ENZA) in TNBC. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (15, Suppl.): 1083.

17. O'Sullivan C.C., Bradbury I., Campbell C. Efficacy of adjuvant trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive early breast cancer and tumors < 2 cm: A meta-analysis of the randomized trastuzumab trials. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (24): 2600-8.

18. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В. и др. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St Gallen 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 15 (3): 43-60.

19. Chan A., Delaloge S., Holmes F.A. et al. Neratinib after adjuvant chemotherapy and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: primary analysis at 2 years of a phase 3, randomized, placebo-controlled trial (ExteNET). J. Clin. Oncol. 2015; 33 (Suppl.): ASCO Abstr. 508.

20. Swain S., Kim S., Cortes J. et al. Final overall survival analysis from the CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastu-zumab and docetaxel in pts with HER2-positive metastatic breast cancer. ESMO. 2014; 3500_PR.

21. Blackwell K.L., Miles D., Gianni L. et al. Primary results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab and a taxane. J. Clin. Oncol. 2012; 30 (Suppl.): Abstr. LBA1.

22. Verma S., Miles D., Gianni L. et al. Trastuzumab emtansine for her2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (19): 1783-91.

23. Ellis P.A., Barrios C.H., Eiermann W., Toi M., Im Y.H., Conte P.F. et al. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) ± pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: Primary results from the MARIANNE study. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (Suppl.): Abstr. 507.

24. Pagani O., Regan M.M., Walley B.A., Fleming G.F. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (2): 107-18.

25. Francis P.A., Regan M.M., Fleming G.F. et al. adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 436-46.

26. Finn R.S., Crown J.P., Lang I. et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first line treatment of oestrogen recep-torpositive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALO-MA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015; 16: 25-35.

27. Turner N.C., Ro J., Andre F. et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. DOI: 1056/NEJ-Moa1505270.

28. Gnant M., Pfeiler G., Dubsky P.C. et al. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled trial. www.thelancet. com. Published online June 1, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60995-3.

REFERENCES

1. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast cancer. Tumors Nature. 200; 406: 747-52.

2. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinoma distinguist tumor subclasses with clinical inplications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98: 10 569-74.

3. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 8418-23.

4. Sortiriou C, Neo S.Y., Mc Shane L.M. et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from population based study. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 10 393-8.

5. Perou C.M., Molecular stratification of triple negative breast cancer. Oncologist. 2011; 16 (Suppl. 1): 61-70.

6. Prat A., Parker J.S., Karginova O et al. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res. 2010; 12: R68.

7. Wigelt B., Mackay A., A'Hern R. et al. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors. Lancet Oncol. 2010; 11: 339-49.

8. Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsh A et al. Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer. St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann. Oncol. Adv. Access published May 4 2015/ http://anonc.oxfordjournal.org

9. Goldhirsh A., Wood W.C., Coates A.S et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann. Oncol. 2011; 22: 1736-47.

10. Zhukova L.G. Breast cancer with triple negative phenotype in Russian population of patients. Clinical and morphological features. Voprosy onkologii. 2015; 2: 189-94. (in Russian)

11. Lehmann R.D., Bauer L.A., Chen I et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J. Clin. Invest. 2011: 121: 2750-67.

12. Lehmann B.D., Pietenpol J.A., Tan A.R. Triple-negative breast

cancer: molecular subtypes and new targets for therapy. Clin. Cancer Res. 2013; 35: e31-9.

13. Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin. Cancer Res. 2013; 19: 5533-40.

14. Gucalp A., Tolaney S.M., Isakoff S. et al. Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- metastatic breast cancer (MBC). J. Clin. Oncol. 2012; 30 (Suppl.): Abstr. 1006.

15. Traina T.A., Miller K., Yardley D.A. et al. Results from a phase 2 study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR+ triple-negative breast cancer (TNBC). J. Clin. Oncol. 2015; 33 (Suppl): ASCO Abstr. 1003.

16. Parker J.S., Peterson A.C., Tudor I.C. et al. A novel biomarker to predict sensitivity to enzalutamide (ENZA) in TNBC. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (15, Suppl.): 1083.

17. O'Sullivan C.C., Bradbury I., Campbell C. Efficacy of adjuvant trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive early breast cancer and tumors < 2 cm: A meta-analysis of the randomized trastuzumab trials. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (24): 2600-8.

18. Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Semiglazov V.V. et al. General recommendations for the treatment of early breast cancer St Gallen 2015 adapted by experts of Russian society of on-comammology. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy. 2015; 15 (3): 43-60. (in Russian)