CC BY
39
УДК 616.33-006.6-085.276.3
современные возможности индивидуализации лекарственного лечения диссеминированного рака желудка
Н.с. Бесова
personalized medicine in patients with advanced or metastatic gastric cancer
N.S. Besova
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
резюме. Рассматриваются возможности использования трастузумаба в лечении метастатического и местно-распростра-ненного рака желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли. На основании результатов крупного международного исследования ToGA, делается вывод, что введение трастузумаба в схему терапии больных метастатическим и местно-распространенным раком желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли дают возможность данной группе пациентов существенно улучшить результаты лечения. Представлен клинический случай применения трастузумаба у больного с метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли. На фоне применения трастузумаба удалось достичь стабилизации заболевания, продолжительность жизни составляет 43 + мес. Ключевые слова: рак желудка, метастазы, трастузумаб, гиперэкспрессия HER-2/neu.
Abstract. Trastuzumab as new treatment option for metastatic or advanced gastric cancer patients with HER-2/neu hyperexpression considers in the article. It was concluded based on the ToGA trial results that trastuzumab is effective therapy for patients with advanced or metastatic gastric cancer with HER-2/neu hyperexpression. Clinical case presented in the article illustrated efficacy of trastuzumab in patient with metastatic gastric cancer with HER-2/neu hyperexpression. Disease stabilization was reached, survival is 43+ month. Key words: gastric cancer, metastasis, trastuzumab, HER-2/neu hyperexpression.
В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечено снижение заболеваемости раком желудка (РЖ), темпы которого варьируют в зависимости от страны: быстрые — в США, Австралии, Канаде, странах Западной Европы, медленные — в Японии, Китае, странах Восточной Европы. Однако в мире ежегодно регистрируется более 1,4 млн новых случаев. По данным мировой статистики, в структуре смертности от онкологических заболеваний рак желудка занимает второе место в мире и третье (после рака легкого и колоректального рака) в Европе, где ежегодно регистрируется 138 тыс. новых случаев.
В России согласно статистическим данным [1] в структуре онкологической заболеваемости в 2006 г. РЖ составил 10,8% у мужчин (второе ранговое место после рака легкого) и 7,1% у женщин (третье место после рака молочной железы и немеланомных новообразований кожи). Всего в России в 2006 г. впервые зарегистрировано 41930 новых случаев заболевания.
Средний возраст заболевших составил 65,7, медиана — 66,8 лет. Наиболее часто данный вид злокачественных опухолей выявляется в возрасте старше 50 лет, основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70 — 84 года.
В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2006 г. рак желудка составил 13,9% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,4% у женщин (третье место после рака молочной железы и женских половых органов). Всего в 2006 г. от РЖ умерло 37 360 человек.
Основным методом лечения больных диссемини-рованным раком желудка является лекарственная терапия, направленная на устранение или облегчение симптомов, связанных с опухолью, улучшение качества жизни больных, увеличение времени до прогрессирования процесса и продолжительности жизни пациентов.
Противоопухолевая лекарственная терапия является одним из важнейших и наиболее динамично
развивающихся разделов современной онкологии. Ежегодно в клиническую практику входят новые противоопухолевые препараты, апробируются новые режимы.
Последнее десятилетие характеризуется внедрением в клиническую практику целого ряда противоопухолевых агентов (иринотекан, оксалипталин, кселода, таргетные препараты), активных при раке желудка и раке толстой кишки.
Стандартная химиотерапия позволяет увеличить медиану выживаемости больных раком желудка с 4 (без химиотерапии) до 6—7 мес, а создание новых трехкомпонентных режимов позволяет продлить ее до 10—11 мес. В последние годы апробированы новые комбинации, включающие цитостатики третьей генерации, что позволило расширить спектр эффективных комбинированных режимов первой линии, однако порог однолетней выживаемости пациентов с распространенным раком желудка с помощью одной только химиотерапии преодолеть не удалось. Возможность повышения эффективности лечения в настоящее время связывают с таргетными препаратами.
В 2009 г. получены и опубликованы результаты исследования ToGA, доказавшего, что комбинация химиотерапии (цисплатин + капецитабин или 5-фторурацил) с герцептином (трастузумабом) существенно повышает эффективность лечения дис-семинированного рака желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли [2].
Гиперэкспрессия HER-2/neu при диссеминиро-ванном раке желудка, по данным разных авторов, встречается в 6—35% случаев. Главной целью исследования являлась оценка общей выживаемости больных; другие параметры оценки эффективности лечения включали объективный эффект, время до прогрессирования болезни, выживаемость без про-грессирования болезни, продолжительность ответа, переносимость. Образцы опухоли 3807 больных из Европы, Азии и Латинской Америки были исследованы FISH-методом на HER-2-статус в центральной лаборатории, позитивный статус выявлен у 594 пациентов (22,1%). Частота гиперэкспрессии HER-2/neu была различной при различных гистологических типах опухоли (при интестинальном — 31%, при диффузном — 6,2%, при смешанном — 20,6%) и при различной локализации (желудок — 19,8%, пищеводно-желудочное соустье — 34,8%, метастазы — 16,2%) [3]. Исходные характеристики сравниваемых групп больных были сбалансированы.
Включение герцептина (трастузумаба) в режим лечения первой линии привело к статистически достоверному улучшению медианы выживаемости пациентов с 11,1 до 13,5 мес (р=0,0048; HR=0,74; 95% ДИ=0,60—0,91). Медиана продолжительности жизни больных при гиперэкспрессии HER-2/neu в опухоли (ИГХ3+^^+) достигла беспрецедентного значения — 17,9 мес (р=0,0048; HR=0,58; 95% ДИ=0,41—0,81).
Изменение общей выживаемости в зависимости от статуса НЕ1*-2
Подгруппа
Все К^1
Запланированный анализ
ИГХ 0/Р13Н+ ИГХ1+/Р13Н+ ИГХ 2+/ПЗН+ ИГХ 3+/Р13Н+ ИГХ з+твн-
Поисковый анализ
ИГХ 0 или 1+/Р1ЭН+ I-
ИГХ 2+/Р18Н+ или ИГХ 3+ I—ф—I
N Медиана ОВ Соотношение 95% ДИ (месяцы) рисков
584 11,1 и 13,8
131 446
8,7 и 10,0 11,8 и 16,0
I-1-1-1-1-1—1—1
0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5
Польза от Т Соотношение рисков Нет пользы от Т
0,74
1,07 0,65
0,60-0,91
61 7,2 и 10,6 0,92 0,48-1,76
70 10,2 и 8,7 1,24 0,70-2,20
159 10,8 и 12,3 0,75 0,51-1,11
256 12,3 и 17,9 0,58 0,41-0,81
15 17,7 и 17,5 0,83 0,20-3,38
0,70-1,62 0,51-0,83
Объективный эффект также был достоверно выше у больных, получавших трехкомпонентный режим: 47,3% в сравнении с 34,5% (р=0,0017). Токсичность комбинаций, включая признаки застойной сердечной недостаточности, была практически одинаковой. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка было отмечено у 4,6% больных, получивших герцептин + химиотерапию, и у 1,1% пациентов, получивших только химиотерапию. Таким образом, первое рандомизированное исследование по изучению роли блокаторов рецепторов НБК-2/пеи в лечении НБК-2-позитивного рака желудка показало, что герцептин в комбинации с химиотерапией повышает эффективность лечения без увеличения токсичности. В качестве примера успешного применения комбинации и последующего лечения герцептином приводим выписку из истории болезни пациента.
Больной Х., 71 года, в январе 2006 г. обратился в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с жалобами на чувство жжения в эпигастраль-ной области и болезненности в правом подреберье. При обследовании в теле желудка обнаружена опухоль 4x4 см с изъязвлениями и метастазами в печень, забрюшинные лимфоузлы.
Гистологическое заключение от 20.02.2006 г.: высоко-дифференцированная аденокарцинома желудка, HER-2/ neu +++.
Диагноз: рак желудка T3N2M1, IV стадии, метастазы в печень, забрюшинные лимфоузлы.
Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма с 1990 г., ишемическая болезнь сердца с 1998 г.
Сопутствующая терапия: беротек иногда, гипотензивные препараты при повышении АД.
ЭГДС от 10.03.2006 г.: в средней трети желудка по большой кривизне с переходом на заднюю стенку отмечается изъязвленная опухоль 4x4 см.
ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) от 17.03.2006 г. составляет 62%.
КТ от 17.03.2006 г.: в левой доле печени определяется метастаз 6,5x3,8 см, в правой доле — 7,8x7,0 см. В забрюшинном пространстве выявляются лимфоузлы до 1,2 см в диаметре.
С 21.03.2006 г. по 06.07.2008 г. проведено 6 курсов химиотерапии по схеме: цисплатин — 80 мг/м2 в 1 день + кселода — 2000 мг/м2/сут. С 1-го по 14-й дни + герцептин — 8 мг/кг первое введение, далее 6 мг/кг 1 раз в 3 нед.
Токсичность: нефротоксичность 2-й степени после 1-го курса, что потребовало редукции дозы цисплатина на 25%. Другой токсичности не было.
После окончания химиотерапии с июля 2006 г. проводилась поддерживающая терапия трастузумабом в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед.
D:0Ô/B?6Û >00:23.12 1934 llfce 17 03 200Ô îme:13:49:52 (о 00004$ O.W
Model S OMATOM PLUS
fcqNo 000004 iL:-117.00 ;T:8 00
1:1000 V120 00 ■»Ä150
4
9
GT:0.0
lmC:100 ml Corrtrai
^ W : 0033
КТ от 27.04.2006 г. (после 4 курсов): зарегистрирован частичный эффект. В левой доле метастаз распался на 2 очага 1,5 см и 1,2x0,8 см, в правой доле 4,2x2,2 см. Забрюшинные лимфоузлы уменьшились до 0,8 см.
ЭГДС от 24.04.2006 г.: изъязвленная опухоль в средней трети тела желудка представляет собой рубцующийся дефект 1,0x1,2 см.
ФВЛЖ от 24.04.2006 г. составляет 55%.
При КТ от 14.06.2006 г., выполненной после 6-го курса, частичный эффект был подтвержден: размеры метастазов в левой доле печени составили 1,1x0,9 см и 1,0x0,8 см, в правой — 3,2x2,2 см. Размеры забрюшинного лимфоузла — 1,2x0,7 см.
ЭГДС от 15.06.2006 г.: в средней трети тела желудка по большой кривизне отмечается рубцующийся язвенный дефект до 0,8x0,4 см. При гистологическом исследовании биоптата клеток рака не получено.
ФВЛЖ от 15.06.2006 г. составляет 67%.
В последующем на фоне поддерживаюшей терапии гер-цептином отмечено дальнейшее нарастание эффекта:
• Э ГДС от 24.11.2007 г. — на месте опухоли рубцовые изменения. При цитологическом и гистологическом исследованиях элементов опухоли не найдено. Констатирована полная регрессия первичной опухоли.
• КТ от 18.08.2008 г. — сохраняется частичная регрессия опухоли. Метастаз в правой доле — 2,0x1,1 см, контуры
нечеткие и тяжистые (возможно фиброз). Метастаз в левой доле — 0,7x0,7 см и 0,2x0,3 см (очень нечеткие, также возможно фиброз).
20.01.2009 г. у больного развилось острое нарушение мозгового кровообращения на фоне гипертонического криза с образованием субдуральной гематомы. 28.01.2009 г. в НИИ РОНЦ им. Н.Н. Блохина произведено дренирование субдуральной гематомы. При цитологическом исследовании аспирата клеток рака не найдено. К 04.02.2009 г. состояние пациента улучшилось до удовлетворительного, без неврологических нарушений. При обследовании: РКТ от 04.02.2009 г. — сохранялась частичная ремиссия; ФВЛЖ — 67%.
С 05.02.2009 г. возобновлена поддерживающая терапия герцептином.
26.02.2009 г. выполнена очередная пункционная биопсия очагового образования в печени. При цитологическом исследовании биоптата обнаружены клетки рака, что явилось подтверждением частичной, но не полной ремиссии.
10.06.2009 г. на фоне постоянной поддерживающей терапии герцептином при плановой КТ выявлено прогрес-сирование процесса в виде увеличения размеров очагов в печени на 27% (по сумме наибольших диаметров контрольных очагов).
Таким образом, время до прогрессирования процесса составило 38 мес, продолжительность частичной ремиссии — 36 мес.
D1W5760 )оВ 23.12 1934 >3t«: 17.03.2006 ime: 13:49 55 lo 000055
о,ее
tqNo:000004 1L-152 00 ;Т;$00
1:1000 V. 120,00 iA:150 eed:12.00
1
и
mmM:S0MAT0M PLUS 4 2
/
CM: GT:0 00 lmC:100 ml Conrtrast W : 00334 С :00051
I
m
t
л
j
Ю:06Я7в0
Оле:14 06.2006 Птв:11:59:43 Но,:000055 ( 0.66
ИЛ>Л1:50ИАТ0МРШ5
I
Асч N0:000003 81-266 50 5Т;$.00 С5:
П:1000 «V120 00 ■ЛА110 Гее<1:12 00
9
сь
СТ:0.0 1тС:150 т! согйгаз ^ VI/ : 0059 С : 0006
10:06/6760 006:23.12.1934 03^:14.06.2008 Т"|гт*:11:59:46 N0 000063 * 0 .66
№ае1:50МАТ0М РШ5 4
АсчЫо:000003 $1-306 50 $Т 8 00
Т11000
к V I20 00 гпА110 12.00
А - ■
\1
СМ: ОТО.00 1тС:150 т! соглгая ^ да : 00592 С :00063
Терапия герцептином прекращена.
С 13.07.2009 г. начата вторая линия химиотерапии ксе-лодой по 2000 мг/м2/сут в течение 14 дней, каждые 3 нед. После второго курса зарегистрирована стабилизация болезни. После проведения третьего курса лечения больной от дальнейшей химиотерапии отказался в связи с выраженной слабостью на фоне приема кселоды.
На 10.11.2009 г. больной жив, специфического противоопухолевого лечения не получает. По данным обследования, сохраняется стабилизация процесса. Продолжительность жизни 43+ мес.
Таким образом, диссеминированный рак желудка остается инкурабельным заболеванием. Более того, пациенты с гиперэкспрессией НЕК-2/пеи в опухоли имеют самый неблагоприятный прогноз в отношении выживаемости. Достижения таргетной терапии как наиболее перспективного направления в лекар-
ственной терапии злокачественных опухолей дают возможность данной группе пациентов существенно улучшить результаты лечения.
Литература
1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006.
2. Van Cutsem, E. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC) / E. Van Cutsem // ASCO Ann. Meeting. — 2009.
3. Bang, J.T. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial / J.T. Bang [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27.
