CC BY
70
УДК 616-006:615.37
В.М. Делягин Е.П. Мацеха 2, Ю.И. Будчанов 3, А. Уразбагамбетов 1
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии (Москва) 2 Читинский филиал Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН (Чита)
3 Тверская государственная медицинская академия (Тверь)
Вирусы и бактерии способны вызывать злокачественные новообразования. Злокачественные новообразования нередко развиваются, у больных СПИДом. Среди других возбудителей к онкогенным относят. Helicobacter pylori, вирусы, гепатитов В и. С, вирус Эпштейна — Барра, вирус папилломы человека. Обсуждаются, возможности и. перспективы, специфической иммунопрофилактики онкологических заболеваний инфекционной природы..
Ключевые слова: рак, вакцинация, иммунопрофилактика, вирус папилломы человека
PRESENT-DAY OPPORTUNITIES OF IMMUNOPROPHYLAXIS OF MALIGNANT TUMORS
V.M. Delyagin 1, E.P. Matsekha 2, Yu.I. Budtchanov 3, A. Urasbagambetov 1
Federal Scientific-Clinical Center of Children Hematology, Oncology and Immunology, Moscow Chita Branch of Scientific Center of Family Health Problems and Human Reproduction SB RAMS, Chita
Tver State Medical Academy, Tver
Viruses and bacteria can cause malignant tumors. Malignant tumors often appear in patients with AIDS. Among other pathogens Helicobacter pylori, hepatitis types B and C viruses, Epstein — Barr virus and human papilloma virus can also be related to the oncogenic pathogens. The authors discuss opportunities and prospects of immunoprophylaxis of oncologic diseaces of infectious origin.
Key words: cancer, vaccination, immunoprophylaxis, human papilloma virus
Трансформация восприятия всех новостей в мире идёт достаточно однотипно: от скептического интереса (при благожелательном отношении к вестнику) к восторженному приёму и затем — к реальной оценке. Прохождение всех этих этапов прекрасно подтверждается восприятием вирусной (шире — инфекционной) теории рака Л.А. Зильбера.
Злокачественные новообразования в 2000 г. были названы причиной 12 % смертей из 56 млн. всех летальных случаев в мире, а во многих странах доля злокачественных новообразований в причинах смертей достигает 25 %. В 2000 г. число впервые зарегистрированных случаев злокачественных новообразований достигло 10 млн. (5,3 млн. — у мужчин,
4,7 млн. — у женщин). К 2020 г. прогнозируется увеличение показателя заболеваемости злокачественными новообразованиями на 50 % (15 млн. случаев). Злокачественные новообразования представляют особую проблему в странах с неэффективной системой здравоохранения. Так, 80 % всех случаев смертей от рака шейки матки приходятся на развивающиеся страны. В качестве причин возникновения злокачественных новообразований называют курение, пищевые и экологические факторы. Но 23 % всех случаев возникновения злокачественных новообразований в развивающихся странах и 8 % в развитых странах обусловлены инфекцией [22].
Подавление иммунного контроля на фоне ВИЧ-инфекции или у пациентов после трансплантации, хроническое воспаление при персистировании инфекции ведут к резкому возрастанию риска заболевания злокачественными новообразованиями.
Причём существует некая избирательность в связях между определённой инфекцией и характером злокачественных новообразований. Например, число случаев выявленных злокачественных новообразований неинфекционной природы у ВИЧ-положительных было немногим выше, чем у ВИЧ-отрицательных. Но среди ВИЧ-положительных в
37,7 раз чаще встречались плоскоклеточный рак анального отверстия, лимфогранулёматоз, рак кожи, рак лёгкого [20]. 75 % случаев рака желудка в развивающихся странах и 60 % в развитых являются результатом персистенции H. pylori с метаплазией эпителия желудка [10, 13]. Хроническая инфекция вирусами гепатитов В или С через стадию цирроза ведёт к раку печени. Инфицирование вирусом папилломы человека или Эпштейна — Барра завершается переносом в клетки хозяина онкогенов из генома вируса, что и стимулирует онкогенез с развитием в первом случае рака аногенитальной зоны и ротоглотки, а во втором — лимфом или назофарингеальной карциномы [19].
Таким образом, наряду с социальногигиеническими и скрининговыми программами, активным лечением инфекции и т.д. существует перспектива целевой мобилизации иммунной системы, что может быть достигнуто путём вакцинации. В мире выстроена стройная система производства вакцин, их распространения и применения. Поэтому нет принципиальных препятствий для вакцинации против онкогенной инфекции [14].
Helicobacter pylori, рак желудка и MALT-лимфома. Ежегодно в мире регистрируется 1000000
случаев рака желудка, 60 % из них (600000 человек) связаны с H. pylori. Этот же возбудитель [8] ответственен за развитие слизисто-ассоциированной лимфомы кишечника (MALT). Распространённость
H. pylori инфекции в России составляет 90 % у взрослых и 70 % у подростков. Причём этническая принадлежность никак не определяет степень инфицированности [1, 3]. Первая встреча с указанным возбудителем происходит, как правило, в детстве. Разработаны схемы антибиотической эра-дикации патогенной флоры, но, учитывая лёгкость реинфекции, вполне оправдано стремление создать соответствующую вакцину. Для иммунизации считается перспективным [10] введение комплекса антигенов H. pylori (цитотоксин-ассоциированный антиген, нейтрофил-активирующий протеин, ва-куолизирующий цитотоксин и др.).
Вирусы гепатитов В, С и гепатоцеллюлярный рак. Несмотря на вакцинацию от гепатита В, распространённость хронических гепатитов В и С остаётся высокой. 97 — 98 % всех заболевших составляют взрослые, пик заболеваемости приходится на возраст 20 — 29 лет. Только в Москве за 1998 — 2008 гг. заболеваемость хроническим гепатитом В увеличилась в 2,5 раза, а хроническим гепатитом С — в 6,4 раза [2]. Хроническая инфекция вирусом гепатита В увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 20 раз. Одним из перспективных направлений является массовая вакцинация населения. В нашей стране вакцинация от гепатита В включена в список обязательных, и первая вакцинация проводится новорождённым. Продолжаются работы по созданию вакцины от гепатита С, но единственным надёжным методом снижения риска гепатоцеллюрной карциномы
остаётся интенсивное применение пегилирован-ного интеферона а и рибавирина [15].
Вирус Эпштейна — Барра длительное время считался ответственным за инфекционный мононуклеоз (железистая лихорадка Филатова — Пфайфера), типичное заболевание детей и молодых взрослых. Этот же вирус ответственен за 20 — 40 % всех случаев лимфомы Ходжкина (лимфогранулё-матоза), а также за назофарингеальную карциному и лимфому Беркита. Обсуждается связь этого вируса с раком молочной железы [6, 11, 13]. Но связь хронической вирусной инфекции и онкогенеза, как нам кажется, очень опосредственная, что хорошо видно на примере хронической вирусной инфекции Эбштейна — Барра: к 25 годам 90 % населения США инфицированы вирусом Эпштейна — Барра [4], а суммарная распространённость всех выше перечисленных опухолей несравнимо ниже. Тем не менее, продолжаются интенсивные работы по созданию вакцины от вируса Эпштейна — Барра [7, 16].
Вирус герпеса 8-го типа, как и вирус Эпштейна — Барра, относится к у-герпесвирусам. Вирус герпеса 8-го типа считают причиной развития саркомы Капоши, редкого вида опухоли, происходящей из стенок кровеносных сосудов. До эпидемии СПИДа саркома Капоши была известна у стариков и иммунокомпрометированных пациентов. Сложности в разработке вакцины определяются недостаточно полными знаниями о самом вирусе, о соотношении иммунного ответа и иммунной защиты и неопределённости контингента, подлежащего вакцинации [18].
Вирус папилломы человека (ВПЧ) насчитывает множество типов, некоторые из которых представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинические варианты папиллом
Клинические варианты Тип папилломавируса Особенности
Околоногтевые, ладонные, подошвенные бородавки 1, 2, 4, 7 Доброкачественные
Плоские 3, 10 Доброкачественные
Генитальные (могут быть также во рту, перианально, в мочевом пузыре, в лёгких) 6, 11 У 28 % инфицированных женщин отмечается дисплазия шеечного эпителия.
16, 18, 33 Обнаруживается у 50-55 % женщин с инвазивным раком шейки матки. Тип 16 - у 80 % мужчин и женщин с папулёзом наружных гениталий. Может исчезнуть самостоятельно, но в дальнейшем часто развивается рак.
6a, b, c, d, e Гигантские кандиломы Бушке-Лёвенштайна могут озлокачествляться. Указанные типы вирусов обнаруживают при цервикальной метаплазии и опухолях гортани.
34-58 Цервикальная интраэпителиальная метаплазия
«Папилломы мясника», «папилломы торговца мясом» 7, 10 Плоские вульгарные бородавки. Обычно доброкачественные.
Кожные бородавки у иммунокомпрометированных 8 и другие Часто озлокачествляются, кофактор - солнечный свет.
Злокачественная веррукозная эпидермодисплазия 5a, b; 8 Часто озлокачествляются, кофакторы - солнечный свет и ионизирующее излучение (прежде всего для 5)
Веррукозная эпидермодисплазия 1-4, 7, 9, 10, 12, 14, 17-19, 20, 23-25 За исключением 14, 17 и 20 типов - доброкачественные.
Папилломатоз гортани 6, 11, 16, 30 Может озлокачествляться и метастазировать в лёгкие. Может появляться у детей после прохождения по родовым путям, у взрослых - после орально-генитального секса.
Оральный папилломатоз (болезнь Хекка) 13 Доброкачественные
Вирус папилломы человека ответственен за развитие 100 % случаев рака шейки матки, 90 % случаев анального рака, 40 % случаев рака вульвы, влагалища и полового члена, 12 % случаев орофарингеального рака, 3 % случаев полости рта [5]. В настоящее время производятся 2 типа вакцины: четырёхвалентная Гардасил (8-й, 11-й, 16-й и 18-й типы вируса папилломы человека) и бивалентная Церварикс (16-й и 18-й типы вируса папилломы человека).
Гардасил способен нейтрализовать 2 дополнительных онкогенных типа вируса папилломы человека — 31-й и 45-й. Четырёхвалентная вакцина обладает высокой иммуногенностью и эффективна в отношении генитального кондиломатоза, вызванного вакцинными типами.
Несмотря на то, что вакцина Церварикс содержит
2 компонента, отмечается перекрестная иммунная реакция к вирусу папилломы человека 31-го и 45-го типов. Спектр защиты оказывается более широким. Возможно, до 80 % всех цервикальных раков будет предотвращено данной вакциной. Обе вакцины считаются достаточно эффективными для предотвращения случаев рака, вызванных серотипами вируса, содержащихся в этих вакцинах, и максимально эффективны у девушек и женщин, которые ещё не заражены вирусом папилломы человека. Но длительность защитного эффекта ещё не известна [12].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Список инфекций, способствующих онкогенезу, не исчерпывается перечисленными выше возбудителями. Известна связь между шистозомиазом и раком желчного пузыря, вирусом HMRV и раком простаты, Mycobacterium ulcerans (язва Бурулли) и плоскоклеточным раком кожи [9]. Наличие даже эффективной вакцины не снимает проблемы профилактики и специфической терапии инфекции, проведение скрининговых манипуляций. Вакцинация — только один из путей снижения риска развития злокачественных новообразований Необходимы дальнейшие исследования по комплексному решению проблемы. Например, внедрённые в практику вакцины вируса папилломы человека создают иммунитет максимум к 4 возбудителям, в то время как онкогенными являются не менее 15 видов вируса папилломы человека. Более того, около 90 % всех случаев первичного заражения вирусом папилломы человека завершаются самопроизвольно в ближайшие 2 года. Вирусом папилломы человека инфицированы 60 % мужчин, хотя эффективность вакцины у мужчин не проверена. Медиана возраста диагностики рака шейки матки — 48 лет. Всё это продолжает вызывать вопросы по поводу обязательности вакцинации от вируса папилломы человека девочек школьного возраста [17].
Препятствиями для широкой вакцинации могут быть высокая стоимость вакцин, неготовность медицинского персонала и населения к их использованию, неопределённость контингента для вакцинации, возможные побочные эффекты [21] и неисследованность сроков эффективной защиты. Кроме того, широкая вакцинация от инфекций,
передаваемых половым путём (например, вакциной Гардасил), может создать у части населения ложное ощущение абсолютной защищённости с ранним началом половой жизни, промискуитетом и отказом от профилактических диспансерных программ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вавилова А.М., Ильина Н.А., Нечаева И.А. Распространенность Helicobacter pylori - инфекции у подростков и возможности повышения эффективности её лечения // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — № 5. — С. 53 — 56.
2. Доклад о состоянии здоровья населения г. Москвы в 2008 г. [Электронный ресурс] / Департамент здравоохранения г. Москвы. — 2008. — Режим доступа : http://www.mosgorzdrav.ru.
3. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Рисавичева О.С. Распространённость Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у монголоидов и европеоидов Восточной Сибири // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии. — 2009. — № 3. — С. 38 — 41.
4. Bennet N., Donachovske J. Mononucleosis and Epstein — Barr virus infection [Электронный ресурс] // Medscape. — 2009. — Режим доступа : http:// emedicine.medscape.com/article/963894-overview.
5. Cervical cancer, human papillomavirus (HPV) and HPV vaccines / WHO. — Geneva, 2007.
6. Cickusic E., Mustedanagic-Mujanovic C., Jljazovic E. et al. Association of Hodgkin lymphoma with Epstein — Barr virus infection // Bosn. J. Basic Medicine Science. — 2007. — Vol. 7. — P. 58 — 65.
7. Finerty S., Tarlton J., Macket M. et al. Protective immunization again Epstein — Barr virus-induced disease in cottontop tamarius using the virus envelope glycoproteine gp340 produced from a bovin papillomavirus expression vector // J. Gen. Virology. — 1992. - Vol. 73. - P. 449-453.
8. Frazer I., Lowy D., Schiller J. Prevention of cancer through immunization: prospects and challenges for the 21st century // Eur. J. Immunol. - 2007. -Vol. 37, Suppl. 1. - P. 148-155.
9. Frimpong-Boateng K. Infectious disease and cancer in Africa : A medical and demographical reality [Электронный ресурс] / Global Health and Molecular Medicine. - Hannover, 2010. - P. 1-12. - Режим доступа : http://www.ourcommonfuture.de/fileadmin/ user_upload/dateien/Reden/Frimbong_Boateng.pdf.
10. Giudice G., Malfertheiner P., Rappuoli R. Development of vaccines against Helicobacter pylori // Expert Rev. Vaccines. - 2009. - Vol. 8. -P. 1037-1049.
11. Glaser S., Hsu J., Gully M. Epstein - Barr virus infection and breast cancer: state of evidence for viral carcinogenesis // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2004. - Vol. 13. - P. 688-697.
12. Harper D. Currently approved prophylactic HPV vaccines // Expert. Rev. Vaccine. - 2009. -Vol. 8. - P. 1663-1679.
13. Parkin D. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 3030-3044.
14. Raabe E., Kim J., Alexander M. Vaccination as a tool for cancer prevention [Электронный ресурс] // Medscape. - Режим доступа : http://www.med-scape.com/viewarticle/725132.
15. Recommendations from the National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C [Электронный ресурс] / USA National Institutes of Health. - 2002. - Режим доступа : http://consensus.nih.gov/2002/ 2002HepatitisC2002116html.htm.
16. Sashinara J., Burkelo P., Savoldo B., Cohen J. Human antibody titers to Epstein - Barr virus gp350 correlate with neutralisation of infectivity better then antibody titers to EBV gp42 using a rapid flow cytometry based EBV neutralization assay // Virology. -2009. - Vol. 391. - P. 249-256.
17. Savage L. Proposed HPV vaccine mandates rile health experts across the country // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 99. - P. 665-666.
18. Schleiss M. Why do we not have a vaccine against congenital cytomegalovirus infection? // Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. - 2006. -Vol. 3. - P. 243-250.
19. Siegenthaler W. Differentialdiagnose innerer Krankheiten / 17 neubearbeitete Auflage. -Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 1993. - 167 p.
20. Silverberg M., Chao C., Leyden W. et al. ВИЧ-инфекция и риск развития злокачественных новообразований с установленной инфекционной этиологией и без таковой // AIDS (русское издание). - 2009. - Вып. 2, № 4. -
C. 314-322.
21. The Truth About Gardasil [Электронный ресурс]. - 2010. - Режим доступа : http://truthabout-gardasil.org.
22. World cancer report [Электронный ресурс] / WHO. - Режим доступа : http://www.who.int/ mediacentre/news/releases/2003/pr27/en.
Сведения об авторах
Делягин Василий Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом педиатрии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии (117997, г. Москва, Ленинский просп., д. 117, корп. 2; тел.: 8 (495) 936-90-76; e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru).
Мацеха Евгений Петрович - кандидат медицинских наук, заведующий клиникой детской онкологии/гематологии Читинского филиала Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (672037, г. Чита, ул. Шилова, д. 49; тел.: 8 (3022) 41-48-76; e-mail: nii_pediatri@mail.ru).
Будчанов Юрий Иванович - доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии (170100, г. Тверь, ул. Советская, д. 4; тел.: 8 (4822) 32-11-30; e-mail: budjur@mail.ru). Уразбагамбетов Алтай - кандидат медицинских наук, соискатель учёной степени доктора медицинских наук при Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии (117997, г. Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп. 2; тел.: 8 (495) 936-90-76).
