CC BY
183
Лечение
Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
М.В. Шестакова, О.К. Викулова
ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), Москва I
Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой тяжелое, прогрессирующее заболевание. В гене-зе данной патологии определяющее значение имеют нарушение чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей (инсулинорезистент-ность), с одной стороны, и прогрессирующее снижение секреции инсулина, с другой. Вследствие многофакторности развития и гетерогенности СД 2 типа терапевтические воздействия при данном заболевании также направ ле ны на раз лич ные ме ха низ мы по вы ше ния уровня глюкозы крови и представляют собой поэтапную много уров не вую про грам му, вклю ча ю щую мо ди фи ка цию образа жизни и применение различных классов сахароснижающих препаратов.
Несмотря на многообразие антидиабетических средств и возможность их комбинированного применения, достижение компенсации метаболических нарушений у достаточно большой части больных СД 2 типа тре бу ет на зна че ния ин су ли на. На ря ду с не со мнен ным приоритетом благоприятных эффектов выбор инсули-нотерапии сопряжен с рядом осложняющих моментов. Не об хо ди мость специального обучения пациентов, из -менения привычного образа жизни и более частого самоконтроля гликемии, достаточно сложные режимы введения, а также высокий риск развития гипогликеми-ческих состояний могут негативно влиять на эффективность ле че ния, осо бен но у по жи лых па ци ен тов.
В связи с этим перспективы терапии при СД 2 типа могут быть связаны с внедрением в клиническую практику препаратов, повышающих секрецию инсулина р-клетками, действие которых основано на «инкре-тиновом эффекте».
Инкретины — это гормоны, которые стимулируют секрецию инсулина после приема пищи. Впервые термин «инкретин» применил La Barre в 1932 г. [1]. Этим термином был назван экстракт слизистой кишечника, введение которого, помимо стимуляции экзокринной функции поджелудочной железы, вызывало снижение уровня глюкозы крови. Им же было сделано наиболее важное предположение о том, что данный эффект основан на активации секреции инсулина [2]. Доказательство существования инкретинового эффекта у гастроинтестинальных гормонов было получено двумя независимыми группами ученых - Elrick и соавт. [3] и McIntyre и соавт. [4]
в 1964 г. Было показано, что инсулиновый ответ на перо-раль ный при ем глю ко зы зна чи тель но пре вы ша ет та ко -вой после ее внутривенного введения. Однако сами гормоны с инкретиновым эффектом оставались неизвестны до 1973 г., когда было продемонстрировано инсулинстимулирующее действие желудочного ингибиторного полипептида (ЖИП), гормона, ранее выделен-но го из сли зи с той ки шеч ни ка и на зван но го так вслед ст -вие способности ингибировать желудочную секрецию -GIP (gastric inhibitory polypeptide) [5]. После этого от -крытия прочтение аббревиатуры GIP было предложено изменить на «глюкозозависимый инсулинотропный полипептид». Позднее, в 1985 г., путем клонирования пре-проглюкагона был получен наиболее мощный инкретин - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [6].
Инкретины (ЖИП и ГПП-1) относятся к семейству де ри ва тов глю ка го на, что в зна чи тель ной ме ре оп ре де -ля ет го мо ло гич ность их струк ту ры и ряд об щих свойств. Оба гормона синтезируются в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта в ответ на прием пи щи, пре иму ще ст вен но уг ле во дов, и ока зы ва ют глю -козозависимый инсулинотропный эффект, т.е. стимулируют секрецию инсулина в условиях гипергликемии.
Желудочный ингибиторным полипептид (ЖИП) представляет собой полипептид, состоящий из 42 аминокислотных остатков, который секретируется энтеро-эндокринными К-клетками, расположенными преимущественно в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкого кишечника [7]. Секреция ЖИП сти му ли ру ет ся при емом пи щи, со дер жа щей уг ле во ды и липиды, вследствие чего концентрация пептида в плазме крови возрастает в 10-20 раз. Биологическое действие ЖИП осуществляется посредством взаимодействия со специфическим мембранным рецептором, сопряженным с регуляторным G-белком, лигандами которого являются пептиды, относящиеся к секретин-глюкаго-новому семейству. Этот рецептор экспрессируется не только в панкреатических островках, но также в ки-шеч ни ке, жи ро вой тка ни, серд це, ко ре над по чеч ни ков и не ко то рых от де лах моз га. Вза и мо дей ст вие ЖИП с ре -цептором р-клеток через цепь последовательных реакций вызывает повышение образования цАМФ и содержание внутриклеточного кальция, что, в свою очередь, приводит к экзоцитозу инсулинсодержащих гранул [8].
Д V2007^ 9
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является продуктом транскрипции гена глюкагона, который экспрессируется как в панкреатических а-клетках, так и в энтероэндокринных L-клетках, расположенных преимущественно в дистальных отделах тонкой кишки и в ободочной кишке [9]. Установлено, что в этих тканях осуществляется трансляция идентичной м-РНК с образованием проглюкагона, однако посттрансляционый процессинг проглюкагона различен [10]. Вследствие различного набора ферментов - тканеспецифических кон вер таз, в а-клет ках под же лу доч ной же ле зы об ра зу -ется глюкагон, а в L-клетках - несколько энтерогормонов: ГПП-1, ГПП-1-амид и ГПП-2, а также глицентин -биологически неактивный пептид, ранее известный как кишечный глюкагон, и окциндомодулин, обладающий очень слабой инсулинотропной активностью. Секреция ГПП-1 происходит в ответ на прием пищи - углеводов, жи ров, бел ков, пи ще вых во ло кон, а точ нее, на на ли чие нутриентов в просвете кишечника и регулируется рядом нейрональных и эндокринных стимулов, а также прямой стимуляцией L-клеток [11].
Панкреатические эффекты ГПП-1. Основное действие ГПП-1 заключается в стимуляции секреции инсулина. Инсулинотропное действие ГПП-1 осуществляется при взаимодействии со специфическим рецептором на мембране р-клеток, относящимся к тому же семейству, что и рецептор ЖИП [12]. Посредством стимуляции сопряженного с рецептором регуляторного G-белка инициируется цепь последовательных реакций, ведущих к активации аденилатциклазы и повышению образования цАМФ с последующей активацией протеинкиназы А и цАМФ-зависимого фактора GEFII, также известного как Epac2 [13]. Результатом этих реакций становится по вы ше ние со дер жа ния ио нов каль ция в ци то плаз ме р-клеток и экзоцитоз инсулинсодержащих гранул [14]. Именно за счет данного рецептор-опосредованного механизма реализуется до 70% суммарного инсулинотроп-ного действия ГПП-1 и ЖИП.
Од на ко ГПП-1 воз дей ст ву ет и на дру гие зве нья би о -синтеза инсулина. Так, ГПП-1 регулирует транскрипцию ге на про ин су ли на [15], и ге нов вну т ри кле точ ных транспортеров глюкозы - глюкокиназы и GLUT2 [16], обеспечивая постоянный резерв секреции инсулина, а также активирует PDX-1 - ключевой фактор роста панкреатических островков и транскрипции гена инсулина, определяющий функциональную активность р-клеток [16]. Наконец, в исследованиях на животных и клеточных культурах in vitro было показано, что введение ГПП-1 стимулирует пролиферацию р-клеток [17], повышает их способность к дифференцировки и неогенез из эпи те ли аль ных кле ток-пред ше ствен ни ков [18], а также ингибирует процессы апоптоза р-клеток [19]. Результатом этих эффектов в эксперименте было увеличение массы р-клеток и повышение толерантности к глюкозе [17,18]. Поскольку дефект секреции инсулина при СД 2 типа в значительной мере обусловлен про-
грессирующим снижением массы функционально активных р-клеток, трофические эффекты ГПП-1 приобретают важнейшее патогенетическое значение.
Помимо действия на р-клетки, ГПП-1 развивает ряд дополнительных эффектов в поджелудочной железе, потенциально клинически значимых. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона, что особенно важно не только в условиях гипергликемии натощак, обусловленной процессами глюконеогенеза, но также для коррекции пост-прандиальной гипергликемии вследствие парадоксального повышения продукции глюкагона в ответ на прием пищи, отмечаемой при СД 2 типа [20]. Пост пран ди аль ная ги пер глю ка го не мия яв ля ет ся при -чиной низкого соотношения инсулин/глюкагон в портальной системе, вследствие чего поддерживается постоянная эндогенная продукция глюкозы печенью [21].
Внепанкреатическое действие ГПП-1. Присутствие рецепторов ГПП в ряде тканей определяет и его внепанкреатическое действие. Установлено, что этот пептид замедляет эвакуацию пищи из желудка [22] и, следовательно, способствует снижению постпрандиальных пиков концентрации глюкозы, а также подавляет аппетит и снижает потребление пищи как у здоровых людей, так и у больных СД 2 типа [23]. В ряде исследований ГПП-1 вызывал снижение веса [24]. Все эти эффекты оказывают благоприятное действие у пациентов с СД 2 типа и избыточной массой тела и/или ожирением.
Роль инкретинов при СД 2 типа. Установлено, что у здоровых людей инкретиновый инсулинотропный эффект составляет до 70% постпрандиальной секреции инсулина [25], при этом у здоровых людей оба инкретина равнозначны по своему действию и дополняют друг друга. Так, введение ЖИП и ГПП-1 в физиологических концентрациях по отдельности вызывало одинаковую секрецию инсулина, а ответ на совместное введение пептидов равнялся сумме их эффектов и соответствовал физиологическому постпрандиальному уровню инсулина [26]. Исследования роли инкретинов при СД 2 типа выявили значительное снижение инкретинового эффекта, обусловленное сочетанным дефектом. Продукция ЖИП при диабете сохранена, однако инсулинотропное действие пептида практически полностью отсутствует [27]. Секреция ГПП-1, напротив, значительно снижена, в то время как инсулинотропная активность нарушена умеренно и полностью восстанавливается при введении пептида в концентрациях, в 4-5 раз превышающих физиологические [28]. Сравнительное исследование эффективности ЖИП и ГПП-1 у больных СД 2 типа в условиях гипергликемического клэмпа показало, что ГПП-1 полностью восстанавливает нормальный инсулиновый от вет на глю ко зу и глю коз оза ви си мую су прес сию глю-кагона. Вне зависимости от дозы ЖИП не оказывал влияния на повышение секреции инсулина [29].
Таким образом, инкретиновый дефект при СД 2 типа реализуется посредством механизма эндокринной недостаточности, где дефицит ГПП-1, в отличие от
ЖИП, иг ра ет роль мо ди фи ци ру е мо го ком по нен та, и за -местительная терапия этим пептидом может иметь большие перспективы. Однако несмотря на значительное количество исследований, подтверждающих высокую эф фек тив ность ГПП-1 при СД 2 ти па, на тив ный гормон не может использоваться в широкой клинической практике. Известно, что только 10-20% ГПП-1 достигает кровотока в интактной (биологически активной) форме. Это связано с очень коротким периодом жизни ГПП-1 (менее 5 мин) вследствие быстрой деградации специфическим ферментом - дипептидилпепти-дазой IV (ДПП-IV) путем отщепления двух N-терминальных аминокислот [30]. Кроме того, и ГПП-1, и его метаболиты активно элиминируются почками. Разработка молекул, подобных по структуре и действию ГПП-1, которые могут находиться в крови в течение нескольких часов, привела к получению нового класса лекарственных веществ. Длительно действующие аналоги ГПП-1 , или ми ме ти ки ин кре ти нов, пред став ля ют со -бой группу препаратов, которые, с одной стороны, воспроизводят положительные эффекты ГПП-1 на функцию р-клеток поджелудочной железы, с другой, не имеют фармакокинетических проблем нативного гормона, т.е. резистентны к действию ДПП-IV
Первым представителем этого класса антидиабетических средств является экзенатид (экзендин-4) - синтетический аналог протеина, выделенного из слюны гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. В природных условиях это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы и поддерживать ее стабильный уровень в крови.
Экзенатид состоит из 39 аминокислотных остатков и по своей структуре на 53% идентичен нативному ГПП-1 [31]. Соединяясь с рецептором ГПП-1 в поджеледочной железе и других органах и тканях, экзенатид оказывает разнообразные антигипергликемические и глюкозорегулирующие эффекты, сходные с действием ГПП-1.
Механизм действия экзенатида
Секреция инсулина. Нарушение секреции инсулина, особенно быстрой 1-й фазы, является ключевым фактором постпрандиальной гипергликемии при СД 2 типа. Экзенатид обладает прямым инсулинотропным действием, стимулируя секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы как у здоровых людей [32, 33], так и у больных сахарным диабетом [32,34]. Доказано, что экзенатид достоверно повышает как 1-ю (0-10 мин), так и 2-ю (10-120 мин) фазу секреции инсулина [34]. При введении в возрастающей дозе экзенатид вызывает достоверное дозозависимое повышение концентрации инсу-ли на плаз мы, по ка со хра ня ет ся по вы шенный уро вень гликемии (в эксперименте в течение 3 ч после введения пре па ра та), при этом при до сти же нии нор маль но го уровня глюкозы концентрация инсулина возвращается
к базальному уровню, и дальнейшего снижения уровня глюкозы не происходит [34]. Аналогичные результаты получены при введении экзенатида на фоне гиперглике-мического клэмп-теста: уровень инсулина и гликемии после прекращения введения глюкозы снижались только до базального уровня [32]. Таким образом, инсулино-тропное действие экзенатида является строго глюкозозависимым, т.е. реализуется при повышенном уровне гликемии. Исследования в условиях гиперинсулинеми-ческого гипогликемического клэмпа подтверждают, что при достижении гипогликемической фазы уровень инсулина плазмы на фоне введения экзенатида достоверно не различается по сравнению с плацебо [34].
Секреция глюкагона. Глюкагон является фактором поддержания эугликемии в состоянии натощак, регулируя про дук цию глю ко зы пе че нью. При СД 2 ти па па ра -доксальная гиперглюкагонемия отмечается даже в условиях гипергликемии, создавая условия для поддержания по вы шен но го уров ня глю ко зы. Эк зе на тид ингибирует секрецию глюкагона. В эксперименте на здоровых волонтерах продукция глюкагона после введения экзенатида была на 50% ниже, чем в группе плаце бо, при ги по гли ке мии, на про тив, уро вень глю ка го на был достоверно выше у пациентов, получавших экзена-тид [33]. У больных СД 2 типа экзенатид приводил к снижению гиперглюкагонемии как в состоянии натощак, так и после еды [35]. В то же время препарат не влияет на механизм физиологической регуляции глюкозы в условиях гипогликемии. Так, уровни глюкагона и других контринсулярных гормонов, а также время повышения гликемии до нормы при введении экзенатида на фо не ги по гли ке мии не из ме ня ют ся [33].
Эвакуация пищи из желудка. Скорость эвакуации пищи из желудка и пассажа нутриентов в кишечник яв-ля ет ся ли ми ти ру ю щим зве ном аб сорб ции глю ко зы. Эк -зенатид замедляет эвакуацию пищи из желудка, способ-ст вуя сни же нию пост пран ди аль ных пи ков гли ке мии. Вве де ние эк зе на ти да в до зе 10 мкг дваж ды в день вы зы -вало замедление пассажа жидкой и твердой пищи на 1,3 и 1,8 ч соответственно [36].
Другие эффекты. У здоровых волонтеров экзенатид снижал потребление пищи на 19% [37]. В экспериментах на животных и исследованиях in vitro экзенатид стимулировал пролиферацию и неогенез р-клеток, а также ингибировал процессы апоптоза р-клеток [18,19], однако у человека этот эффект не доказан. В ряде клинических исследований терапия экзенатидом приводила к улучшению секреторной функции р-клеток [40-41] и снижению веса [39,40-45,47].
Клиническая эффективность экзенатида. Рандомизированные исследования, проведенные с целью изучения эффективности и безопасности применения экзенатида (Э) у больных СД 2 типа, включают краткосрочные и долгосрочные плацебоконтролируемые исследования и сравнительные исследования с активным компонентом -инсулином гларгин и бифазным инсулином аспарт.
11
1/2007
Таблица 1
Результаты долгосрочных (30 недель) плацебоконтролируемых исследований
Параметр Пла це бо Экзенатид
5 мкг 10 мкг
Исследование 2993-112 в комбинации с мете ор ми ном
Число пациентов 113 110 113
ИЬА1с баз., % 8.2 8.3 8.2
ИЬА1с 30 нед., % +0.1 -0.4* -0.8**
НЬА1с^7% 13 31.6* 46.4**
Вес баз., кг 99.9 100.0 100.9
Вес 30 нед., кг -0.3 -1.6* -2.8**
Ис сле до ва ние 2993-1 13 в ком би на ции с пре па ра та ми суль е о нил мо че ви ны
Число па ци ен тов 1 23 1 25 1 29
НЬА1с баз., % 8.7 8.5 8.6
НЬА1с 30 нед., % +0.1 -0.5* -0.9*
НЬА1с^7% 8.8 32.6* 41.3**
Вес баз., кг 99.1 94.9 95.2
Вес 30 нед., кг -0.6 -0.9 -1.6*
Ис сле до ва ние 2993-1 1 с метформином и сульф 5 в ком би на ции о нил мо че ви ной
Число па ци ен тов 247 245 241
НЬА1с баз., % 8.5 8.5 8.5
НЬА1с 30 нед., % +0.2 -0.6** -0.8**
НЬА1с^7% 9.2 27.4** 33.5**
Вес баз., кг 99.1 96.9 98.4
Вес 30 нед., кг -0.9 -1.6* -1.6*
*р<0.05 уэ. плацебо, ** р<0.0001 у$. плацебо
Краткосрочные плацебоконтролируемые исследования. Исследование 2993-107 включало 109 больных СД 2 типа с неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии метформином (М) и/или препаратами сульфонилмочевины (СМ). Пациенты были рандомизированы для получения Э в трех режимах: дважды в день (перед завтраком и ужином или перед завтраком и на ночь) или трижды в день (перед завтраком, ужином и на ночь) либо плацебо [38]. В исследование 2993-116 включались пациенты с неудовлетворительной компенсацией диабета при исходной монотерапии диетой и физическими нагрузками (39 человек) или М (109 человек), которые стали получать плацебо или Э в дозах 2.5-5-10 мкг дважды в день [39]. Оценка эффективности проводилась по уровню фрук-тозамина, отражающего уровень компенсации в течение 2 нед [38], и уровню НЬА1с [38, 39]. Оба исследования про дол жа лись 28 дней. По окон ча нии пе ри о да ле че -ния в груп пах Э от ме ча лось до сто вер ное сни же ние как фруктозамина, так и уровня НЬА1с (-1.1%, -0.7% и -1.0% против -0.3%, р<0.006), а также постпрандиально-го уровня глюкозы (-4.4,-3.2 и-3.4 против -0.6 ммоль/л, р<0.004). Введение Э трижды в день не повышало эффективность терапии [38]. В исследовании 2993-116 наряду с достоверным дозозависимым снижением НЬА1с
у всех пациентов, получавших Э, независимо от сопутствующей терапии, в подгруппе М отмечалось дозозависимое снижение веса (-0.6 и -1.7 против 0 кг, р<0.05).
Долгосрочные плацебоконтролируемые исследования. Длительные многоцентровые исследования 3-й фазы с похожим дизайном [40-42] изучали эффективность терапии экзенатидом в сочетании с метформином [40], препаратами сульфонилмочевины [41] или их комбинацией [42]. Исследования продолжались 30 нед (7 мес) и вклю ча ли 1446 па ци ен тов с не удов ле тво ри -тельной компенсацией диабета на предшествующей терапии ПССП в суб- или максимальных дозах. Средний уровень базального НЬА1с составил 8.4±1.1% (табл. 1). По окон ча нии 4-не дель но го вклю чи тель но го пе ри о да па ци ен ты трой ным сле пым ме то дом ран до ми зи ро ва -лись для получения плацебо или экзенатида в дозах 5 или 10 мкг дважды в день в течение 15 мин перед завтраком и ужином подкожно. Исходная сахароснижающая те ра пия не ме ня лась в те че ние все го пе ри о да ис -следований. Статистически достоверное улучшение пока за те лей уг ле вод но го об ме на от ме ча лось во всех исследованиях у пациентов, получавших Э. Максимальная эффективность как по уровню НЬА1с, так и по другим показателям, в том числе снижению массы тела, отмечалась при дозе Э 10 мкг (см. табл.1). Достоверные изменения НЬА1с были получены уже через 4 недели после начала лечения. Среднее снижение уровня НЬА1с в трех исследованиях составило - 0.4-0.55% при дозе Э 5 мкг, -0.77-0.86% - при дозе 10 мкг по сравнению с увеличением показателя в группе плацебо (+0.08-0.23%). Достоверного влияния на эффективность Э в зависимости от сопутствующей терапии выявлено не было, за исключением показателей веса и глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших М и его комбинацию с СМ. Снижение веса отмечалось и у тех пациентов, которые получали препараты СМ, традиционно ассоциированные с увеличением массы тела, однако статистически достоверное по срав не нию с пла це бо сни же ние ве са в этой груп пе было только при дозе Э 10 мкг. Показательно, что снижение веса отмечалось независимо от наличия и выраженности побочных явлений (тошноты и рвоты) и было до сто вер ным да же у тех па ци ен тов, ко то рые не испытывали побочных реакций. Кроме того, на фоне применения Э отмечались и другие благоприятные эффекты: достоверное снижение соотношения проинсулин/инсулин и повышение индекса НОМА-В - показателей, характеризующих функцию р-клеток поджелудочной железы [40, 41]. Следует подчеркнуть, что измерение данных параметров проводилось натощак, не менее чем через 12 ч после последней инъекции Э, когда его уровень в крови практически не определяется, что дает основания предполагать наличие не только краткосрочного инсулинотропного эффекта этого препарата, но также долговременное улучшение секреторной функции р-клеток при его длительном применении.
Таблица 2
Результаты сравнительных исследований эффективности экзенатида с активным компонентом
Параметр Исследование Н80-МС-GWAA |
Экзенатид 10 мкг/2 раза в сутки Инсулин глар гин Различия между группами Э/ИГ
ИЬА1е -1.13±0.07* -1.10+0.07* нд
ИЬА1с^7% 46%* 48%* нд
Гликемия натощак -1.22±0.19* -2.86+0.19* р<0.0001
Гликемия натощак <5,6 ммоль/л 8.6% 21.6%* р<0.001
Масса тела -1.92±0.22* + 1.85+0.23* р<0.0001
Исследование Н80-МС-GWAD
НЬА1с -1.01+0.08* -0.86+0.08* нд
Гликемия натощак -1.75±0.19* -1.64+0.19* нд
Масса тела -2.54+0.17* +2.92+0.17* р<0.0001
*р<0.0001 - различия внутри группы по сравнению с исходным уровнем.
По окончании 30 нед лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследований [43-45], где все пациенты в течение 4 нед получали Э 5 мкг, а далее Э 10 мкг два раза в день в сочетании с исходной терапией ПССП. Результаты оценивались на 52-й и 82-й не де ле. К 82-й не де ле зна чи мое сни же ние уров ня НЬА1с было достигнуто у всех пациентов, в том числе -у получавших плацебо в первые 30 нед. В группах, продолжавших получать Э, уровень НЬА1с оставался ста-биль ным и от ме ча лось даль ней шее сни же ние уров ня гликемии натощак и веса. Так, уровень НЬА1с и вес у пациентов, получавших Э 10 мкг в течение всего периода, по сравнению с группой, получавшей плацебо, в первые 30 нед составили 1.2 и 1.3%; -4.8 и -3.3 кг - в подгруппе М [43], 1.5 и 1.3%; -4.1 и -3.9 кг - в подгруппе СМ [44], 1.0 и 1.2%; -4.4 и -3.1 кг - при комбинации М и СМ [45]. Среди пациентов, получавших Э 10 мкг, уровня НЬА1с<7% достигли 62,65 и 39% пациентов, соответственно [34-36]. В исследовании Э в сочетании с М к 82-й неделе лечения от ме ча лось до сто вер ное сни же ние по ка за те лей об ще го холестерина, триглицеридов, ЛПНП и аполипопротеи-на В и повышение уровня ЛПВП [46].
Сравнительные исследования с активным компонентом
Исследование Н80-МС-GWAA [47] - рандомизированное открытое исследование эффективности Э по сравнению с инсулином гларгин (ИГ) на протяжении 26 нед у больных СД 2 типа, не достигших адекватного контроля с помощью комбинации М и СМ в максимальных дозах. Группа Э получала инъекции препарата по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и перед ужином) в течение 4 недель, затем по 10 мкг дважды в сутки. В груп-
пе ИГ препарат назначался в начальной дозе 10 Ед (на ночь) и затем титровался по 2 Ед каждые 3 дня до достижения гликемии натощак <5,6 ммоль/л. Дозы М и СМ оставались прежними, за исключением случаев развития гипогликемических состояний, когда рекомендовалось снизить дозу СМ на 50%. Основные результаты представлены в табл. 2. Достоверное снижение уровня НЬА1с отмечалось в обеих группах пациентов на 1,1% (межгрупповая разница в 0,03% недостоверна). Одинаковым было и число участников, достигших уровня НЬА1с<7 Суточные профили гликемии были сходны в обеих группах: средний уровень гликемии составил 8,1 ммоль/л в группе Э и 8,0 ммоль/л в группе ИГ Однако у пациентов, получавших ИГ, была ниже гликемия натощак (р<0,001), перед приемами пищи (перед обедом р=0,023; перед ужином р=0,006) и ночью (р<0,001), а также большее число пациентов достигло гликемии натощак <5,6 ммоль/л. Напротив, больные, получавшие Э, имели более низкие уровни постпрандиальной гликемии (после завтрака и ужина; р<0,001). Применение Э вызывало достоверное снижение массы тела на 1.9 кг, в то время как в группе ИГ она увеличилась на 1,8 кг (межгруп-повая разница 3.77 кг; от 3,25 до 4,29 кг). И хотя потеря массы тела была больше среди пациентов группы Э, отмечавших продолжительную тошноту, но и среди тех, кто не указал ни одного эпизода тошноты (п=120), редукция массы тела была значительной (-1,9 кг).
Исследование Н80-МС-GWAD - рандомизированное открытое исследование эффективности Э по сравнению с инсулином аспарт (ИА) на протяжении 52 нед у больных СД 2 типа, не достигших адекватного контроля с помощью комбинации М и СМ в суб- и максимальных дозах с аналогичным дизайном. Группа Э получала инъекции препарата по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и перед ужином) в течение 4 нед, затем по 10 мкг дважды в сутки, ИА титровался до достижения целевых значений гликемии натощак <7,0 ммоль/л и постпрандиаль-ной <10,0 ммоль/л. Дозы М и СМ оставались прежними. Достоверное снижение уровня НЬА1с отмечалось в обеих группах пациентов: в группе Э на 1,01% при базальном уровне 8.6%, в группе ИА на 0.86% при базальном уровне 8.67%, различия между группами (0,014%) недостоверны. Наиболее значительное снижение гликемии натощак отмечалось у пациентов, получавших ИА, однако межгрупповые различия по этому показателю не были статистически значимы. В группе Э отмечалось достоверное снижение веса на всех визитах, в то время как группа ИА характеризовалась стабильным увеличением массы тела (см. табл. 2). По окончании 52 нед лечения на фоне Э отмечалось достоверное по сравнению с базальным уровнем повышение индекса НОМО-В на 18.8%.
Оценка безопасности применения экзенатида. В настоящее время для изучения экзенатида проведено более 20 исследований. Из 2535 пациентов, получавших Э, большинство - 2082 (82%), участвовали в исследованиях по изучению эффективности и безопасности препарата,
^Ш/2о0Л 13
из них 1498 - в длительных контролируемых исследованиях продолжительностью >32 недель (882 человека) и >54 недель (569 человек). Число участников, полностью завершивших исследования, не различалась между Э и плацебо: в краткосрочных протоколах - 88% в группе Э и 93% - в группе плацебо; в длительных исследованиях - 80% на терапии Э и 73% - плацебо. В исследованиях с активным компонентом этот показатель был выше в группе инсулина - 90% по сравнению с 80% в группе Э. По числу пациентов, завершивших участие в исследованиях в связи с побочными явлениями, Э лидировал (8% по сравнению с 3% на плацебо и <1% на инсулине).
Побочные эффекты. Наиболее частым побочным явлением на терапии Э были: тошнота (52%), рвота (19%), вторым по частоте осложнением являлась гипогликемия (27%).
Желудочно-кишечные нарушения. Частота развития тошноты и рвоты в плацебоконтролируемых исследованиях составила 44 и 13% соответственно [40-42]; в сравнительных исследованиях с активным компонентом - 46 и 16% [47]. В большинстве случаев нарушения были легкой и средней тяжести, отмечались преимущественно в первые недели терапии и уменьшались либо исчезали по мере продолжения лечения. При дозе Э 10 мкг побочные явления развивались чаще. Поэтапное увеличение дозы с 5 до 10 мкг через 4 недели терапии уменьшало частоту и выраженность осложнений [48]. По результатам регрессионного анализа развитие желудочно-кишечных расстройств не оказывало достоверного влияния на снижение веса [49]. Большинство пациентов (93%; 1205 из 1303 человек) удовлетворительно переносили тошноту и продолжили участие в исследованиях, несмотря на наличие побочных явлений.
Гипогликемия. Частота гипогликемий на терапии Э составила 27% во всех исследованиях. В плацебоконтролируемых исследованиях частота развития гипогликемий зависела от дозы Э и сопутствующей терапии ПССП. У пациентов, получавших Э в дозе 5 и 10 мкг в сочетании с СМ [41] или М и СМ [42], гипогликемии раз ви ва лись зна чи тель но ча ще по срав не нию с пла це -бо: 14.4 и 35.7% против 3.3%; 19.2 и 27.8% против 12.6% соответственно. При терапии Э в сочетании с М [40] частота гипогликемий в группах Э 5-10 мкг и плацебо достоверно не различалась (4.5 и 5.3% против 5.3%).
Большинство эпизодов были легкой и средней тяжести. Один случай тяжелой гипогликемии был зафиксирован на терапии Э в сочетании с комбинацией М и СМ [42]. Средняя частота гипогликемических состояний на терапии Э и ИГ была одинаковой (54% в группе Э и 56% в группе ИГ). При использовании Э отмечен меньший уровень ночных гипогликемий (0,9 событий на пациента/год против 2,4 в группе ИГ), но больший - в дневные часы (6,6 против 3,9 соответственно). Только по 4 человека в каждой группе указали на эпизод тяжелой гипогликемии [47]. Гипогликемия была наиболее редкой причиной прекращения участия в исследовании (0.2%; 5 из 2535 человек).
Аутоантитела к экзенатиду. Антитела присутствуют у 41-46% пациентов при длительной терапии экзена-тидом. Определяются, как правило, в низком титре и не оказывают влияния на эффективность терапии, частоту и выраженность побочных явлений [40-42], а также не дают перекрестной реакции с нативным ГПП-1 [38].
Заключение
Таким образом, миметик инкретинов - экзенатид путем влияния на взаимодействие двух ключевых гормонов, регулирующих гомеостаз глюкозы, - стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина и подавления секреции глюкагона, восстанавливает естественные физиологические механизмы регуляции уровня гликемии. Экзенатид доказал свою высокую эффективность в многочисленных клинических исследованиях и может быть рекомендован для лечения больных СД 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на перо-ральной сахароснижающей терапии, в том числе комбинированной. Наряду с выраженным сахароснижающим действием при низком риске гипогликемий экзенатид способствует редукции веса. Препарат не требует сложного режима титрования, так как применяется в фиксированных дозах. В 2005 г. коммерческий препарат экзенатида («Баетта»), совместный продукт компаний «Эли Лилли» и «Амилин Фармасьютикалс» (Amylin Pharmaceuticals, Inc.), был одобрен Управлением по кон тро лю за пи ще вы ми про дук та ми и ле кар ст вен ны ми препаратами (FDA) и в настоящее время широко применяется в США.
Литература
1. La Barre J. Sur les possibilities d'un traitement du diabete par l'incretine. 6.
Bull Acad R Med Belg 1932; 12:620-34.
2. La Barre J. Studies on the physiology of secretin. Am J Physiol 1930;
91:649-53. 7.
3. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ, Turner DA. Plasma insulin responses to oral
and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab 1964; 24:1076-82. 8.
4. Mclntryre N, Holdsworth CD, Turner DA. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet 1964; II: 20-1. 9.
5. Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1973; 37:826-8.
Schmidt WE, Siegel EG, Creutzfeldt W. Glucagon-like peptide-1 but not glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from isolated rat pancreatic islets. Diabetologia 1985; 28:704-7.
Mortensen K, Christensen LL, Holst JJ, Orskov C. GLP-1 and GIP are colocalized in a subset of endocrine cells in the small intestine. Regul Rept 2003; 114:189-96/
Holst JJ. GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabetes. Int Diabetes Monitor 2005; 17(6):11-8.
Eissele R, Goke R, Willemer S et al. Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat, pig and man. Eur J Clin Invest 1992; 22:283-91.
20
22
23
24
25
26
27.
28
29
Dhanvantari S, Seidah NG, Brubaker PL. Role of prohormone conver-tases in the tissue-specific processing of proglucagon. Mol Endocinol 1996;10(4):342-55.
Dube PE, Brubaker PL. Nutrient, neural and endocrine control of glucagons-like peptide secretion. Horm Metab Res 2004; 36(11-12):755-60.
Mayo KE, Miller LJ, Bataille D et al. International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagons receptor family. Pharmacol rev 2003; 55:167-94.
Holz GG. Epac: a new cAMP-binding protein in support of glucagonslike peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell. Diabetes 2004; 53: 5-13.
Gromada J, Dissing S, Bokvist K, Renstrom E, Frokjaer-Jensen J, Wulff BS, and Rorsman P. Glucagon-like peptide I increases cytoplasmic calcium in insulin-secreting beta TC3-cells by enhancement of intracellular calcium mobilization. Diabetes 1995; 44: 767-774.
Fehmann HC and Habener JF. Insulinotropic hormone glucagon-like pep-tide-I(7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells. Endocrinology 1992; 130: 159-166. Buteau J, Roduit R, Susini S, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatidylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene
1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia 1999; 42:856-64.
Perfetti R, Zhou J, Doyle ME, and Egan JM. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats. Endocrinology 2000; 141: 4600-4605.
Zhou J, Wang X, Pineyro MA, and Egan JM. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagons- and insulin-produsing cells. Diabetes 1990, 48: 2358-2366.
Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, and Drucker DJ. Glucagonlike peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem 2003; 278: 471-478.
Shah P, Vella A, Rizza RA. Glucagon physiology, pathophysiology and prospects of glucagons antagonists for the treatment of diabetes. Int Diabetes Monitor 2005; 17(6): 3-10.
Moore MC, Cherrington AD. Regulation of net hepatic glucose uptake: interaction of neural and pancreatic mechanisms. Reprod Nutr Dev 1996; 36: 399-406.
Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci 1993; 38: 665-73.
Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999; 276: R1541-4.
Zander M, Madsbad S, Madsen JL, and Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824-830.
Nauck MA, Homberger E, Siegel EG et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492-8.
Nauck MA, Bartels E, _rskov C et al. Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like pep-tide-1-(7-36) amide infused at near- physiological insulinotropic hormone and glucose concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 912-7. Nauck MA, Heimesaat MM, _rskov C et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; 91: 301-7.
Kjems LL, Holst JJ, Volund A, Madsbad S. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes 2003; 52: 380-6.
Vilsbol T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: 1111-9.
30. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 952-7.
31. Nielsen LL, Young AA, Parkers DG. Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type
2 diabetes. Regul Rept 2004; 117: 77-88.
32. Egan JM, Clocquet AR, Elahi D. The insulinotropic effect of acute exendin-4 administered to humans: comparison of nondiabetic state to type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(3): 1282-90.
33. Degn KB, Brock B, Juhl CB et al. Effect of intravenous infusion of exenatide (synthetic exendin-4) on glucose-dependent insulin secretion and couter-regulation during hypoglycemia. Diabetes 2004; 53(9): 2397-403.
34. Fehse FC, Trautmann ME, Holst JJ, Halseth AE et al. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5991-5997.
35. Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3082-3089.
36. Kolterman O, Kim DD, Shen L, Ruggles JA et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2005; 62: 173-181.
37. Edwards CMB, Stanley SA, Davis R et al. Exendin-4 reduses fasting and postprandial glucose decreases energy intake in healthy volunteers. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281(1): E155-61.2.
38. Fineman MS, Bicsak TA, Shen LZ, et al. Effect on glycemic control of exe-natide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26(8): 2370-7.
39. Poon T, Nelson P, Shen L et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study. Diabetes Technol Ther 2005; 7(3): 467-77.
40. DeFronzo R, Ratner R, Han J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28(5): 1092-100.
41. Buse J, Henry R, Han J et al. Effests of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(11): 2628-35.
42. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28(5):1083-91.
43. Ratner RE, Maggs D, Nielsen LL, Stonehouse AH et al. Long term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycemic control and weight in over-weigt metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2006; In Press.
44. Kim D, Trautmann ME, Limmer J et al. Exenatide reduzierte HbA1c und gewicht uber 82 wochen bei patienten mit typ-2 diabetes [abstract no. V-20]. Diabetes Stoffwechsel 2005; 14(1): 10.
45. Kim D, Trautmann ME, Schonamsqruber E et al. Exenatide reduzierte HbA1c und gewicht uber 82 wochen bei mit metformin und sulfonylharn-stoff behandelten patienten mit typ-2 diabetes [abstract no.P-349]. Diabetes Stoffwechsel 2005; 14(1): 161.
46. Kendall DM, Kim D, Poon T et al. Improvements in cardiovascular risk factors accompanied sustained effects on glycemia and weight reduction in patients with type 2 diabetes treated with exenatide for 82 wk [abstract no.16-OR]. Diabetes 2005; 54(1):A4-5.
47. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm M, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005; 143(8):559-569.
48. Fineman MS, Shen LZ, Taylor K, Kim DD, Baron AD. Effectiveness of progressive dose-escalation of exenatide (exendin-4) in reducing dose-limiting effects in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20:411-417.
49. Maggs D, Kim D, Holcombe J, et al. Exenatide induced reduction in A1C and body weight in long-term trials are not explained by gastrointestinal side effects [abstract no.485-P]. Diabetes 2005; 54(1): A120.
