CC BY
48
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
© Коллектив авторов, 2006
В.С. Масюк', О.Г. Хурцилава2
СОВРЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА АЛЛЕРГИИ И АТОПИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
1 Больница скорой медицинской помощи, г. Петрозаводск; 2 Медицинская академия последипломного образования, г. Санкт-Петербург, РФ
В последние годы отмечено возрастание числа случаев аллергических заболеваний (АЗ), включая случаи с генетической предрасположенностью. Главной характерной чертой АЗ является наличие воспаления. Сенсибилизация в раннем детстве увеличивает риск различных проявлений АЗ. Кроме наследственной аллергии (атопии), существуют примеры приобретенной или профессиональной аллергии. В связи с этим АЗ рассматривают как системные нарушения функций иммунной системы [1].
Патогенетическую основу АЗ у детей составляют иммунопатологические реакции, развитие которых связано с сенсибилизацией организма к веществам и соединениям, обладающим аллергенными свойствами. Проникновение аллергенов во внутренние среды организма может происходить через пищеварительный тракт (пищевые продукты, лекарственные препараты, химические добавки в пищевых продуктах), ингаляционным путем (аэроаллергены жилищ: аллергены домашней пыли, клещей домашней пыли, плесневых грибов, домашних животных, насекомых и пера птиц; пыльцевые аллергены; химические соединения), парентерально (фармакологические средства, вакцины), при попадании аллергена на кожу (химические соединения). Развитие аллергических реакций (АР) и АЗ связано с воздействием на организм различных групп аллергенов, но при каждой нозологической единице спектр причинно-значимой сенсибилизации имеет свои особенности.
Заболеваемость атопией возросла в последние 30 лет. Генетические компоненты являются наибольшим фактором риска, но не фактором, вызывающим быстрый рост заболеваемости. Установлены выраженные различия в уровнях заболеваемости между странами Запада и Востока, индустриальными и сельскими районами, развитыми и развивающими странами. Эти различия могут частично объясняться факторами, относящимися к различным аспектам семьи или общества. Оказалось, что условия, связанные с западным образом жизни или высокими стандартами жизни, участвуют в развитии атопии. Один из этих факторов - уменьшение инфекций в течение первых лет жизни ребенка может объяснить дисбаланс ТИ2-лимфоцитов, участвующих в патогенезе атопии [2, 3].
АЗ обусловлены гиперчувствительностью 1-го типа. Эти заболевания являются мультифакториальны-
ми, хотя наследственность играет, очевидно, важную роль. Одним из главных проявлений атопии является нарушение регуляции ТИ1/ТИ2-иммунного ответа. Механизмы регуляции ответа Th1/Th2, современные теории нарушений этих закономерностей, роль растворимых факторов, поверхностных клеточных антигенов и трансформирующих факторов в иммунном ответе в настоящее время достаточно хорошо изучены [4, 5].
Имеют большой научный интерес исследования, проведенные в Гарвардском университете (Бостон, США), где представлен современный взгляд на соотношение наследственной и приобретенной составляющих патогенеза АЗ. Кандидаты на роль генов аллергии локализованы в 11 хромосомах человека. Функция части этих генов раскрыта. К ним относится кластер генов хромосомы 6 - ГКГС, в частности гены DR и DQ. В хромосоме 11 локализуется ген FeeRI, определяющий реакцию на взаимодействие аллергена с фиксированными IgE-антителами. В хромосоме 5 находится кластер ци-токиновых генов, включая ген интерлейкина (ИЛ) 4, одного из ключевых факторов, контролирующих развитие аллергии. К генам аллергии относятся также ген ß-цепи рецепторов для ИЛ4 и ИЛ13, гены ИЛ9, хемокина RANTES, ß-адренорецепторов, триптазы тучных клеток, ß-цепи Т-клеточного рецептора и др. [6].
В развитии этой работы следует упомянуть о данных польских исследователей из лаборатории Фармако-кинетики и Мониторинга за лекарственными средствами (Szczecin) по изучению связи между полиморфизмом ацетилирования и риском развития АЗ. Известно, что печеночная ариламин-^ацетилтрансфераза 2 (NAT2) участвует в детоксикации ряда лекарств и ариламино-вых ксенобиотиков; опосредуемый NAT2 процесс аце-тилирования связан также с инактивацией избыточного количества биогенных аминов, в т. ч. гистамина. Определяли скорость процесса ацетилирования у 85 больных атопией (62 ребенка, 23 - их родители) и у 181 здорового индивида (127 детей, 54 взрослых). Для этого устанавливали генотип гена NAT2, определяя его аллели, ассоциированные с быстрым и медленным процессом ацетилирования. На основе анализа ДНК клеток крови с помощью полимеразной цепной реакции и определения полиморфизма длины рестрикционных фрагментов выявили значительное преобладание (85%) гомозигот-
ных «медленных ацетиляторов» (аллели ЫАТ2*5, ЫАТ2*6, ЫАТ2*7) среди больных атопией; гомозиготных быстрых ацетиляторов в этой группе не было. В группе здоровых выявлено 54% «медленных ацетиляторов», риск развития атопических заболеваний для гомозиготных «медленных ацетиляторов» был в 5 раз выше [7].
У больных аллергией увеличено содержание ТИ2-субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов, вырабатывающих ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10 и ИЛ13. 7,5-16% лейкоцитов периферической крови экспрессировали хемокин CCR-4. При культивировании лейкоцитов периферической крови с ИЛ2, ИЛ4 и ИЛ13 экспрессия хемокина CCR-4 снижалась [8]. У больных атопией преобладают ИЛ4-зависи-мые ответы на аллергены. При этом при атопии наблюдается более высокий уровень Т-клеток, вырабатывающих ИЛ4, чем в норме. В ответ на бактериальное заражение больных атопией вырабатывают ИЛ4 и ИЛ5, тогда как у больных без атопии иммунный ответ на заражение развивается по типу ТИ1 (выработка у-интерферона). Уровень ИЛ4 в пуповинной крови новорожденных от родителей с атопией выше, чем у детей от родителей без атопии [9].
Показано, что связь между атопией матери и ребенка может зависеть от повышенного внутриматочного уровня цитокинов ТИ2-типа и высокого содержания ци-токинов ТИ2-типа в грудном молоке. Наиболее достоверным тестом предсказания респираторной аллергии является определение эозинофильных белков в назальном секрете новорожденного. Возможность развития респираторной аллергии ниже у детей, проживающих в сельской местности, особенно на ферме, что связывают с воздействием микобактерий. Развитие аллергии не зависит от ответа на туберкулин и туберкулезной инфекции. Однако частота бронхиальной астмы (БА) ниже у людей молодого возраста, инфицированных ранее туберкулезными микобактериями. Высокий уровень эо-зинофилов в крови детей с бронхиолитом является фактором предрасположенности к развитию БА. Ингаляционное, оральное или внутривенное введение глюкокор-тикоидов не предупреждает обострение бронхиолита и персистирующего свистящего дыхания. Ранняя гипо-сенсибилизация оказывает долговременный положительный эффект на проявление симптомов БА. Результаты тестов уколом и на специфический коррелируют с тяжестью аллергии на пищевые аллергены. У детей с расщелиной позвоночника прогрессивно возрастает аллергия на латекс [10].
Голландскими учеными рассматривается точка зрения, согласно которой вирусные и бактериальные инфекции в детстве направляют иммунную систему в сторону распознавания ряда бактериальных аллергенов в качестве чужеродных (даже если они близки к собственным антигенам), на которые иначе развивается аллергический ответ [2, 11].
Установлено, что заболеваемость атопией среди иммунизированных вакциной БЦЖ школьников Японии меньше у детей с положительной туберкулиновой пробой по сравнению с детьми с отрицательной. Обратная зависимость между аллергическим состоянием и реактивностью к туберкулину может просто отражать дис-
баланс ТИ1/ТИ2-ответа, проявляющийся меньшей выраженностью кожной реакции к туберкулину у атопических больных, чем у индивидов без атопии. Этот дисбаланс опосредован генетическими или другими конституциональными факторами, а не воздействием микобактерий. Такая интерпретация подтверждается сообщением шведской группы, установившей, что единичная иммунизация БЦЖ после рождения не влияет на заболеваемость атопией в школьном возрасте. У индивидов с длительными респираторными и желудочно-кишечными инфекциями в раннем и школьном возрасте может преобладать Th1- и быть подавлен ТИ2-тип иммунного ответа, что способствует уменьшению риска атопии и БА. Положительную зависимость между использованием антибиотиков и заболеваемостью БА следует интерпретировать с осторожностью, так как больные из-за тяжести их состояния могут получать больше антибиотиков еще до развития симптомов БА [12].
Ученые из Бермингемского университета, отделения иммунологии (Великобритания), обследовали членов семей с дефектами выработки цитокинов, в частности, ИЛ12 и его рецепторов или рецептора интерферона Y на наличие аллергопатологии по анкете, разработанной по рекомендациям ISAAC (Международная программа изучения астмы и аллергии у детей). Были включены вопросы: наличие симптомов аллергического ринита, БА, атопического дерматита. Определяли в сыворотке уровень общего и специфического IgE к многочисленным аллергенам. По данным анкеты выявили наличие выраженных клинических проявлений ато-пии. У большинства индивидов уровень общего IgE соответствовал норме и отсутствовали специфические IgE-антитела к обычным аэроаллергенам. Считают, что несбалансированная активность №2-клеток, вызванная нарушенным ответом цитокинов типа Th1, не связана с развитием атопии [13].
Исследователи госпиталя Астрид Линдгрэн г. Стокгольма сравнили распределение атопических заболеваний среди детей-коренных жителей Швеции и детей-иммигрантов из Чили и Турции. Высокий риск БА зарегистрирован среди детей иммигрантов из Чили. Низкий риск возникновения БА наблюдался у детей-турок. Ри-ноконъюнктивит развивался с равной частотой среди детей-чилийцев и турок. Атопическая экзема реже встречалась среди турецких детей. Во всех группах детей выявлены наследственные факторы атопии [14].
Коллеги из отделения педиатрии и Центра аллергии Линкопингского университета Швеции показали, что эпидемиология аллергической астмы зависит от взаимодействия между временем и размером воздействия аллергена и наличия неспецифических «адъюва-нтных» факторов у генетически чувствительных индивидов. Проявление и преобладание АЗ, включая БА, увеличились за последние 40 лет в западных индустриальных странах. Высказывается мнение, что усиление проявления аллергии связано с рядом факторов окружающей среды, которые воздействовали на людей в детстве. Инфекция усиливается у людей, уже склонных к ее проявлению. С другой стороны, инфекции и другие
114
Педиатрия/2008/Том 87/№4
микробиологические проявления могут сместить иммунную систему в направлении Thl-подобной реакции. Может проявляться действие кишечной микрофлоры, которая заметно различается у людей разных стран [15].
Американскими исследователями определялась распространенность причинных аллергенов, вызывающих БА и другие АЗ, в жилых домах Бостона (Массачусетс, США). К наиболее распространенным относятся аллергены клещей домашней пыли Der pl и Der fl, тараканов Bla gl и Bla g2, шерсти кошек Fel dl, собак Can fl. Уровень аллергенов связан также с социальным положением, материальной обеспеченностью и принадлежностью жителей к разным этническим группам [l6].
В воздушной пыли жилищ, в которых проживают лица с разными формами аллергии, выявлены споры плесневых грибов из родов Cladosporum, Aspergillus, Pénicillium и Alternaria, являющихся выраженными аллергенопродуцентами, способными вызывать серьезные АЗ, включая БА, аллергодерматозы, конъюнктивиты, риниты и др. [l7]. Существует зависимость времени и частоты обострения АЗ органов дыхания от вегетации грибов. Исследованиями, проведенными в университете в Кентукки (США) с 23 марта по 3l июля в l998 и l999 гг., установлена корреляционная зависимость между распределением числа спор плесневых грибов различных видов по разным месяцам и уровнем приступов БА у больных с гиперчувствительностью к плесневым грибам [l8].
Загрязнители воздуха могут оказывать существенное влияние на развитие и течение аллергического ответа по нескольким направлениям, включая иммуномоду-ляцию (повышение выработки IgE, переключение изо-типа антител на IgE, адьювантное действие по усилению первичного IgE-ответа на аллерген, примитирую-щее действие при выработке специфических IgE-анти-тел), аллергическое воспаление (усиление воспаления в ответ на аллерген, прямой запуск воспаления дыхательных путей, повышение аллергенности субстанций окружающей среды) и прямое раздражающее действие, ведущее к более тяжелому течению аллергии [l9].
Показано, что пренатальное воздействие курения способствует появлению АР у детей l-го года жизни. При этом интенсивность пассивного курения коррелирует с выраженностью проявлений аллергии. Наиболее выражено неблагоприятное действие пассивного курения проявляется на фоне наличия у матери АЗ [20].
Исследователями из Медицинского института гигиены окружающей среды г. Дюссельдорф (Германия) были проведены наблюдения на протяжении l988-l997 гг. над l003 детьми 6 лет, проживающими в Кельне и Эссене, ll46 детьми, проживающими в маленьком городке Брокене, и 3l7 детьми 9 лет, проживающими в Дюссельдорфе. В воздухе городов определяли загрязнения воздуха, включая выбросы дизельных двигателей, и уровень проявлений БА у детей, а также уровень IgE в сыворотке в отношении 7 наиболее распространенных аллергенов. Сделан вывод, что дети, проживающие в городах вблизи крупных дорог, более подвержены атопии, вызываемой транспортной пылью [2l].
Для наблюдения персонального воздействия на детей двуокиси азота (NO2) было отобрано 114 больных БА детей в возрасте от 7 до 12 лет, проживающих в г. Саут-гемптон (Великобритания) и его окрестностях. Еженедельно определяли персональное воздействие на них NO2 путем использования специальных приборов. Одновременно определяли содержание NO2 в определенном месте в центре Саутгемптона. Наблюдения проводили на протяжении 32 недель. Не выявлено какой-либо взаимосвязи между индивидуальным воздействием NO2 и его содержанием в воздухе или каких-либо сезонных вариаций [22].
Мексиканские исследователи определяли факторы риска развития БА у детей 4-6 лет и у подростков 13-14 лет в 6 муниципалитетах штата Гуерреро. Использовали анкеты ISAAC. В муниципалитете Акапулько БА выявлена у 33,5% обследованных, в сельских районах -у 31,8%. Основным фактором риска развития БА в городской зоне муниципалитета было наличие цементного завода, в сельских районах - использование детьми игрушек из хлопка. Наиболее часто БА встречалась у подростков 13-14 лет, в одинаковой степени у девочек и мальчиков [23]. Параллельно проводилось исследование по исследованию частоты БА в Комарка Лагунера в зависимости от качества окружающей среды. Комарка Лагунера - территория площадью 40 523 км2, расположенная на границах штатов Коауила и Дуранго (Мексика). На этой территории с 1892 г. создавались промышленные предприятия. В настоящее время там функционируют предприятия текстильной, пищевой и нефтехимической промышленности, а также осуществляется добыча минерального сырья. Среди местных жителей широко распространена БА, что в первую очередь связано с загрязнением воздуха частицами, а также повышенным содержанием SO2 и NO2. Обнаружено также присутствие грибов различных видов [24].
На основе анкетирования по ISAAC оценивали частоту АЗ у детей в Турции (область Бурса). Опрос проводили среди детей 6-7 лет (n=2154) и подростков 13-14 лет (n=3110). Различные проявления аллергии зарегистрированы у 2-15,3% детей в разных группах [25].
В Израиле обследованы 447 детей и подростков 7-14 лет, большей частью эмигрантов с Украины. АЗ выявлены у 57 детей и подростков, в том числе БА - у 12, астматический бронхит - у 14, аллергический дерматит - у 15, пищевая аллергия - у 16. Инфекционные заболевания чаще встречались при тонзиллитах (79 случаев) и дискинезиях желчевыводящих путей (45 случаев) [26].
Исследователи из Мичиганского университета (США) изучали распространенность БА и респираторных симптомов в результате обследования 213 семей в общинах Меревента (97% индийцев) и Аустервилля (98% лиц негроидной расы) в южно-центральном Дурбане, одной из наиболее загрязненных областей Южной Африки. Обследованная популяция состояла из 367 детей и 693 взрослых. Около 10% детей и 12% взрослых имели ранее диагностированную БА. Распространенность свистящего дыхания (37-40%) и экспираторной одышки (16-28%) были выше распространенности ди-
агностированной БА. Распространенность других респираторных симптомов составляла 33-35% для хронического кашля, 31-31% - для отделения мокроты, 44-50% - для ринита, 16-27% - для синуситов. Курение, использование инсектицидов и домовладение явились факторами, связанными с БА, свистящим дыханием, одышкой во взрослой популяции. Не найдено очевидных связей между БА в детской популяции общин и числом домашних факторов риска, включающих сырость, ковры, домашних животных или использование пестицидов. Распространенность БА коррелировала с
пропусками школьных занятий детьми. Исследование привлекает внимание к растущей, но не уделяемой внимание проблеме общественного здравоохранения в городских районах Африки [27].
Приведенные в обзоре данные зарубежных исследователей представляют значимый научно-практический интерес в развитии изучения вопросов эпидемиологии и патогенеза атопических и аллергических заболеваний у детей и подростков. Данная работа является дополнением к многочисленным публикациям последних лет, касающихся проблем аллергизации населения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dumitrascu D. Allergy as a systemic disease. Rom. Arch. Microbiol. and Immunol. 2001; 60(3): 227-236.
2. Neukirch F. Infections de la petite enfance et atopie: Apport des etudes epidemiologiques. Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 2001; 41(1): 31-35.
3. Pruszkowsk A. Atopie, famille et societe. Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 2000; 40(1): 105-109.
4. Yonathan Garfias, Ramos Enrique Rojas, Ricardo Ledesma et al. Avances recientes en el estudio de la inmunopa-tologia de los padecimientos atopicos. Rev. Alergia Mex. 2001; 48 (3): 68-74.
5. Ройт А., Бростофф Дж, Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. М.: Мир, 2000.
6. Jeremy OS. Molecular genetics of allergic diseases. Ann. Rev. Immunol. Palo Alto (Calif). 2000; 18: 347-366.
7. Gawronska-Szklarz B, Luszawska-Kutrzeba T, Czaja-Bulsa G,Kurzawski G. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases. Clin. Pharmacol. and Ther. 1999; 65 (5): 562-569.
8. James Francis, Stephen Till, Clare Lloyd et al. CCR-4 expression by peripheral blood lymphocytes (PBL) derived from atopic donors. Scand. J. Immunology. 2001; 54: 67.
9. Фрейдхельм Д. Цитокины у больных с атопией и без атопии - влияние факторов внешней среды. Мед. иммунология. 2001; 3 (1): 15-25.
10. Ponvert C. Quoi de neuf en allergologie pediatrique en 2000? Revue de la litterature internationale d' octobre 1999 a octobre 2000. Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 2001; 41 (2): 199-220.
11. Gert Folkerts, Gerhard Walzi, Peter JM. Openshaw. Do common childhood infections 'teach' the immune system not to be allergic? Immunology Today. 2000; 21 (3): 118-120.
12. Mutius E. Role of immunizations and infections for the development of atopy. Fr. Allergol. et Immunol. Clin. 1999; 39 (8): 649-652.
13. Wood P, Lammas DJ Casanova L et al. Lack of Th1 cytokines and atopic disease. Allergy and Clin. Immunol. 2000; 105 (1) Pt 2: 109.
14. Hedlin G, Haglund B,Hjern AJ. Ethnicity, childhood environment and atopic disorder. Allergy and Clin. Immunol. 2000; 105 (1): Pt 2: 128.
15. Borksten B. Epidemiology of allergies. Microb. Ecol. Health and Disease. 1999; 11 (3): 183-184.
16. Kitch Barrett T, Ginger Chew,Burge Harriet A et al. Socioeconomic predictors of high allergen levels in homes in the greater Boston Area. Environ. Health Prospect. 2000; 108 (4): 301-307.
17. Barnes C, Pacheco F, Hu F et al. The relation of fungal allergen measurements to airborne spore counts in suburban residential housing. Allergy and Clin. Immunol. 2000; 105 (1). (Pt. 2): 291.
18. Russell BJ, Miller B. Comparison of mold spores in 1998 and 1999. Allergy and Clin. Immunol. 2000; 105 (1). (Pt. 2): 336.
19. Patton L, Lopez M. Effects of air pollutants on the allergic response. Allergy and Asthma Proc. 2002; 23 (1): 9-14.
20. Utsugi M. Koshu eisei kenkyu. Bull. Inst. Public Health. 2001; 50 (3): 209-210.
21. Kramer U, Koch T, Ranfi U et al. Association of traffic-related air pollution with atopy in cities and a small town. Allergy and Clin. Immunol. 2000; 105 (1). (Pt. 2): 287.
22. Linaker Catherine H, Chauhan Anoop J, Inskip Hazel M et al. Personal exposures of children to nitrogen dioxide relative to concentration in outdoor air. Occup. and Environ. Med. 2000; 57 (7): 472-476.
23. Rojas MN, Legorreta SJ, Olvera GF. Prevalencia y factores de riesgo de asma en municipios del estado de Guerrero, Mexico. Rev. Alergia Mex. 2001; 48 (4): 115-118.
24. Martinez OVA, Rincon CCB, Velasco RVM et al. Asma y medio ambiente en la Comarca Lagunera. Rev. Alergia Mex. 2000; 47 (4): 138-145.
25. Canitez Y, Sapan NJ. The prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema in Bursa, Turkey: An ISAAC study. Allergy and Clin. Immunol. 2000; 105 (1). (Pt. 2): 318.
26. Platkov E, Khalemsky S, Fischbein A et al. Allergic disorders in children from the Chernobyl region. Int. J. Immunorehabil. 2000; 2 (3): 112.
27. Nriagu J, Robins T, Gary L et al. Prevalence of asthma and respiratory symptoms in south-central Durban, South Africa. J. Epidemiol. 1999; 15 (8): 747-755.
