CC BY
70
© С.А. Шинкарев, С.А. Ратнов, А.В.Черных, 2013.
УДК 616.24-006.6-08
современные варианты лечения
НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО рАКА ЛЕГКОГО
с.А. Шинкарев, с.А. ратнов, А.В.черных
Областной онкологический диспансер, Липецк
CONTEMPORARY vARIANT TREATMENT NON-SMALL CELL CARCINOMA OF LUNG
S.A Shynkarev, S.A. Ratnov, A.V. ^ernykh
Regional oncology clinic, Lipetsk
реферат. Систематическая лимфодиссекция, как радикальная лечебная процедура при хирургическом лечении рака легкого, признана, как оперативная процедура позволяющая оценить истинную распространенность опухолевого процесса. Из 300 оперативных вмешательств 150 (50,0%) составили «расширенные» операции, которые сопровождались систематической медиастинальной лимфодиссекцией по принципиальным соображениям. Другим 150 (50,0%) больным выполнены «типичные» операции без систематической медиастинальной лимфодиссекции. Общая 5-летняя выживаемость 35%, при послеоперационной летальности 6,7%, свидетельствует о высоком качестве хирургической помощи в клинике. До настоящего времени прослежены 254 (85,0% от 300) пациента. Ключевые слова: рак легкого, лечение, выживаемость
Abstract. The systematic lymph dissection, a drastic treatment procedure in the surgical treatment of lung carcinoma, is declared to be an operative procedure helping to assess the true extent of a neoplastic [tumor] process. From the 300 operative interventions the 150 (50,0%) came to «expanded» operations which were followed by a systematic lymph dissection from principal considerations. The other 150 (50,0%) patients were operated typically without any systematic mediastinal lymph dissection. The general five-year probability of survival (equal to 35%), while the postoperative lethality is equal to 6,7%, speaks for a surgical assistance of a good quality in the clinical hospital. To present day 254 (85,0% from the 300) patients have been watched over. The key words: carcinoma of lung, treatment, probability of survival Key words: lung cancer, lung cancer stages, surgical treatment of lung carcinoma.
Введение
Актуальность проблемы рака легкого связана с ростом заболеваемости, высокой смертностью и неудовлетворительными результатами лечения. Рак легкого занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости мужчин России, он же остается лидером среди причин смертности от злокачественных опухолей [1, 2].
Морфологически рак легкого не однороден. Преобладающим гистологическим типом (до 80% случаев) является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который включает плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак. Мелкоклеточный рак легкого в силу биологических особенностей течения и иных подходов к лечебной тактике выделяется в отдельную группу [3, 4].
Материалы и методы
Клинико-биологические особенности НМРЛ (разнообразие гистологических форм, выраженная способность к распространению как лимфогенным, так и гематогенным путем) позволяют добиться успеха в лечении этого заболевания только тогда, когда опухолевый процесс не вышел за пределы пораженного органа и ближайших зон регионарного метастазиро-вания. Естественно ожидать благоприятных результатов лечения при выявлении опухоли на ранних стадиях. К сожалению, более 75% больных раком легкого поступают на лечение с распространенными формами заболевания, что ставит перед клиницистами проблему выбора лечебного алгоритма [2, 3].
Наиболее эффективным среди существующих методов лечения НМРЛ (операция, лучевая терапия, хи-
миотерапия) является хирургический. К сожалению, его результаты нельзя считать удовлетворительными, так как 5-летняя выживаемость после радикального хирургического лечения колеблется в пределах 30% и не имеет заметной тенденции к повышению.
Нами проведена сравнительная оценка непосредственных результатов хирургического лечения НМРЛ у 300 оперированных. 150 пациентам в этой группе были выполнены операции (пневмонэкто-мия, лоб- и билобэктомия) без системной медиа-стинальной билатеральной лимфодиссекции — в дальнейшем именуемые, как «типичные» операции. 150 пациентам, в рамках программы хирургического лечения рака легкого, выполнялась системная ме-диастинальная билатеральная лимфодиссекция по принципиальным соображениям — в дальнейшем именуемые, как «расширенные» операции.
Мужчин среди них было 281 (93,7%), женщин — 19 (6,3%). Возраст пациентов варьировал от 31 до 78 лет. Большинство больных (40,3%) были старше 50 лет, пациентов старше 60 лет было 33,7%. В возрасте 70 лет оперированы 2,7%.
Сравнение проводилось в группах пациентов с одинаковой распространенностью опухоли, соответствующей критериям Т, N и М. В группе «расширенных» операций число больных I стадией составило 10 (7%), II — 60 (40%) и 111А — 80 (53%), в группе «типичных» — 45 (30%), 43 (29%) и 62 (41%) соответственно.
Центральный и периферический рак был установлен в 205 (68,3%) и 95 (31,7%) наблюдениях соответственно. Центральный рак встречался чаще в группе «расширенных» оперативных вмешательств, чем в «типичных» (37,0% и 31,3% соответственно). Аналогичная картина была выявлена при периферическом раке (13,0% и 18,7% соответственно). При I стадии частота центрального и периферического рака составила 9 (19,1%) и 38 (80,9%), при II стадии —
44 (43,6%) и 57 (52,4%), а при ШД стадии у всех больных отмечался центральный рак — 152 (100%).
Из общего числа операций пневмонэктомии составили 146 (48,7%), лоб- и билобэктомии — 154 (57,3%). При I стадии это соотношение было 9 (16,7%) против 45 (83,3%), при II стадии — 49 (41,2%) против 70 (58,8%) и при ШД стадии — 88 (69,3%) против 39 (31,0%) соответственно. Из выполненных пневмонэк-томий 93 (31,0%) были расширенными, 53 (17,7%) — типичными. Среди лобэктомий — 57 (19,0%) были выполнены в расширенном объеме, 97 (32,3%) явились типичными.
Важнейшее значение при выборе метода лечения НМРЛ имеет степень распространенности опухолевого процесса: размеры первичной опухоли, наличие метастазов, поражение соседних органов. Только четкое представление о стадии НМРЛ позволяет определить лечебную тактику и улучшить прогноз заболевания. По нашему мнению, наиболее удобными для стадирования являются классификация TNM и классификация, одобренная Американским комитетом по раку (Д^С) и Международным противораковым союзом (ШСС) в 1997 г. (табл. 1). Стадирование является одним из важнейших инструментов унификации лечебной тактики и объективной оценки результатов лечения рака легкого [1, 2, 5].
Развитие диагностических исследований, накопление клинического материала и появление новых методов лечения ведут к пересмотру устоявшихся представлений о стадировании рака легкого. Так, группа больных НМРЛ стадии Т3ШМ0 перешла из ШД во ИВ стадию. По нашему мнению, дальнейшего уточнения требует группировка по ША и ШВ стадиям.
Это связано в первую очередь с недостаточно четким определением поражения лимфоузлов (символ N2). Анализ результатов лечения рака легкого T1-2N2 позволяет выделить 2 группы больных: 1) с поражением 1—2 лимфоузлов без прорастания кап-
Таблица 1. Сопоставление классификации TNM и классификации Американского комитета по раку (Д.1СС) и Международного противоракового союза (1ЛСС)
N0 N1 N2 N3 М1
Т1 !Д НА ША ШВ IV
Т2 !Б ИВ ША ШВ IV
ТЗ ИВ НА ША ШВ IV
Т4 ШВ ШВ ШВ ШВ IV
М1 IV IV IV IV
сулы и 2) с метастатическим поражением более 2 лимфоузлов (bulky N2) или массивным прорастании капсулы лимфоузла при одиночном поражении.
Представляется оправданным и разделение IIIB стадии на 2 группы: 1) T4N0-1 (вовлечение карины, позвоночника, правого предсердия и др.) и 2) T4N0-1 (вовлечение легочной артерии, аорты, диффузное вовлечение средостения), T4N2, Tl-4N3. Предлагаемое деление диктуется различием терапевтических подходов [6, 7, 8, 9].
результаты и обсуждение
Несмотря на более чем полувековую историю разработки лечебной тактики при НМРЛ, многие принципиальные вопросы хирургического лечения и сегодня требуют обсуждения и уточнения. Так, до сих пор нет единого мнения об объеме вмешательства на легком и регионарных лимфатических коллекторах. Спорным остается вопрос профилактической медиастинальной лимфаденэктомии как о «золотом стандарте» при всех стадиях НМРЛ. Подлежат дальнейшему изучению вопросы правомерности экономных и видеоторакоско-пических операций при ранних стадиях рака легкого.
Крайне важными проблемами остаются целесообразность и пределы расширенных и комбинированных операций при местнораспространенном раке легкого с выходом процесса за пределы органа и поражением лимфоузлов зоны N3. До настоящего времени нет единой точки зрения в отношении оправданности дополнения хирургического вмешательства облучением или химиотерапией, во всяком случае, пока не в полной мере оправдались надежды, возлагавшиеся на различные схемы комбинированной и комплексной терапии данного заболевания [2, 3, 4, 10, 11].
Поскольку онкологическая «адекватность» операции при НМРЛ во многом зависит от суммы прогностических факторов, которые в первую очередь определяют риск регионарного метастазирования, решающее значение в индивидуализации лечебного алгоритма придается пред- и интраоперационному стадирова-нию. Предоперационная оценка первичной опухоли (символ Т) основывается, как правило, на данных рентгенологического и эндоскопического исследований.
На сегодняшний день общепринятым стандартом определения стадии заболевания является компьютерная томография (КТ) грудной клетки. Адекватная оценка медиастинального распространения опухоли требует применения контрастирования. Магниторе-зонансная томография (МРТ) повышает точность диа-
гностики местного распространения опухоли. Однако специфичность рентгенологических методов, в том числе и КТ грудной клетки, при выявлении метастазов в лимфоузлы средостения (символ N остается низкой. Именно это обстоятельство диктует необходимость применения хирургических методов диагностики метастатического поражения регионарных лимфоузлов.
В течение многих лет стандартной процедурой оценки состояния средостенных лимфоузлов являлась шейная медиастиноскопия. Это исследование рекомендуется при наличии рентгенологически увеличенных (более 1 см) паратрахеальных лимфоузлов [4, 6, 8, 10, 12, 13]. По нашим данным, более эффективной и менее опасной процедурой выявления регионарного лимфогенного метастазирования является видеоторакоскопия.
В целом, несмотря на значительное повышение информативности дооперационной диагностики местного и регионарного распространения опухолевого процесса, а также отработку и оптимизацию диагностического алгоритма, окончательное заключение об истинной распространенности процесса и, следовательно, возможности выполнения радикального вмешательства можно получить лишь при интраопе-рационной ревизии и срочном гистологическом исследовании. Операционные находки и результаты морфологического исследования являются решающими в определении стадии заболевания.
Только точная стратификация исходного материала позволит дать оценку существующим методам лечения. Разработка последних при НМРЛ наталкивается на объективные трудности. Многие разногласия по принципиальным вопросам обусловлены зачастую различиями в агрессивности хирургического подхода. Сторонники уменьшения объема вмешательства считают возможным определять индивидуальные схемы лимфаденэктомии, ориентируясь на частоту метастазирования и его маршруты, размеры опухоли, форму роста, степень дифференцировки и топографию лимфоузлов [4, 14, 15, 16, 17]. Среди контраргументов сторонников агрессивного подхода следует отметить невозможность точной интраоперационной идентификации микрометастазов в лимфоузлах, наличие оккультных и «прыгающих» метастазов, субъективность и высокую частоту ошибок при пальпаторной и визуальной ревизии [1, 2, 3, 9, 11, 12, 18].
Все вышеперечисленное приводит к тому, что решение задач, стоящих перед хирургами при лечении НМРЛ, идет разными путями. Они нередко определяются не только клинико-биологическими факторами и
Таблица 2. Результаты хирургического лечения НМРЛ I стадии в зависимости от объема оперативного вмешательства
Объем операции Кумулятивная выживаемость Медиана выживаемости
1 год 3 года 5 лет
Расширенные, n=10 99,0% 80,0% 80,0% 3927 дней (127 мес.)
Типичные, n=45 90,1% 28,9% 19% 986 дней (32 мес.)
общебиологическими характеристиками опухоли, но и идеологией каждой клиники.
Мы полагаем, что даже с учетом определенных этических проблем только крупномасштабные проспективные рандомизированные исследования при тщательной стратификации смогут решить существующие проблемы лечения НМРЛ и унифицировать тем самым лечебные подходы при этом грозном заболевании [19, 20, 21, 22, 23].
Стадия TXN0M0
Наличие опухолевых клеток в мокроте или в промывных водах из бронхов в отсутствие эндоскопически или рентгенологически выявленной первичной опухоли требует регулярного эндоскопического (в том числе флюоресцентной бронхоскопии) и рентгенологического (в том числе спиральной КТ грудной клетки) контроля не реже 1 раза в 6 мес. В дальнейшем лечебная тактика определяется в соответствии с установленной стадией опухолевого процесса.
Стадия 0 (TisN0M0)
При неинвазивной карциноме легкого наряду с хирургическим вмешательством допустимы внутри-полостная лучевая терапия (брахитерапия), фотодинамическая терапия, лазерная деструкция, криотерапия и электрокоагуляция. Щадящий характер этих методов, исключающий повреждение окружающих тканей, особенно важен при лечении пациентов преклонного возраста с сопутствующей патологией. Сокращение объема удаляемых тканей оправдывается также тем обстоятельством, что у больных с карциномой in situ повышен риск второй опухоли легкого. В клинической практике стандартом является минимальная анатомическая резекция легкого (сегментэктомия).
Стадии IA—IB (T1-2N0M0)
Длительное время в литературе обсуждается вопрос о влиянии объема операции на отдаленные результаты хирургического лечения НМРЛ. За период с 1995 по 2006 годы число больных I стадией НМРЛ, оперированных в объеме «расширенных» и «типичных» операций, составило 10 и 45 соответственно.
При проведенном анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие дан-
ные: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 99,0%, 80,0% и 80,0% против 90,1%, 28,9% и 19% после «типичных» соответственно (табл. 1, рис. 1).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе пациентов, которым выполнены «расширенные» операции (p=0,03, log rank test).
Полученные данные свидетельствуют, что при I стадии НМРЛ оперативные вмешательства, выполняемые в «расширенном» объеме, то есть обязательным этапом которых является систематическая медиастинальная лимфодиссекция, достоверно улучшают 3- и 5-летнюю выживаемость больных с 28,9% и 19% до 80,0% и 80,0% в сравнении с «типичными» операциями, не сопровождающимися удалением клетчатки и лимфатических узлов средостения (p=0,03, log rank test).
С учетом того факта, что основным фактором прогноза является распространенность опухолевого процесса, более тонкий анализ между двумя объемами оперативных вмешательств проводился нами в пределах групп пациентов с равнозначной локо-регионарной распространенностью процесса, то есть
Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) р=0,03 log ranktest
Рис. 1. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при I стадии НМРЛ
Таблица 3. Результаты хирургического лечения НМРЛ II стадии в зависимости от объема оперативного вмешательства
Объем операции Кумулятивная выживаемость Медиана выживаемости
1 год 3 года 5 лет
Расширенные, n=60 99,9% 80,3% 70% 2149 дней (70 мес.)
Типичные, n=43 90,1% 60% 19% 1881 день (62 мес.)
в пределах равнозначных символов стадирования — T, N и М.
Дальнейший анализ показал, что гистологическая структура опухоли не влияет на результаты лечения в сравниваемых группах. Как при аденогенном, так и при плоскоклеточном раке, несмотря на то, что «расширенные» операции показали тенденцию к улучшению результатов, статистической достоверности не получено (p>0,05, log rank test).
Мы считаем, что более частое локо-регионарное рецидивирование, которое после «типичных» операций при I стадии НМРЛ достоверно, в 2,5 раза доминирует над местными проявлениями болезни после «расширенных» операций, является обоснованием полученных результатов. Тем более что метастазиро-вание в лимфатические узлы средостения, удаление которых не входит в объем «типичных» операций, в сравнении с «расширенными» операциями составляет 22,2% против 10% соответственно (p<0,05).
Стадии IIA—IIB (T1-2N1M0, T3N0M0)
Количество больных II стадией НМРЛ, оперированных в объеме «расширенных» и «типичных» операций, составило 60 и 43 соответственно. При проведенном анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие данные: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций со-
Кумулягавная выживаемость (Kaplan-Meier) р=0,03 log rank test
—^ — расширенные (п=60)
Ч. 1— i 1 i
\
N
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
время, дни
рис. 2. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при II стадии НМРЛ
ставила 99,9%, 80,3% и 70% против 90,1%, 60% и 19% после «типичных» соответственно (табл. 2).
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сопоставляемых объемах оперативных вмешательств приведен на рис. 2. Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе пациентов, которым выполнены операции, сопровождающиеся систематической медиастинальной лим-фодиссекцией (p=0,03, log rank test).
Нужно отметить, что полученные результаты достигнуты за счет пациентов со IIB стадией (T2N1M0 и T3N0M0), так как пациенты, имеющие IIA стадию, составили лишь 10% из общего числа наблюдений больных со II стадией в общем.
При сравнении результатов лечения во IIA стадии никаких достоверных различий в сравниваемых группах (в зависимости от гистологической структуры опухоли, клинико-морфологической формы, локализации и типа выполненной операции) получено не было. Данный факт мы, прежде всего, связываем с очень малым числом наблюдений в данной группе, которое составило 11 пациентов.
Статистический анализ продолжительности жизни пациентов, оперированных по поводу НМРЛ, в зависимости от объема выполненной операции показал следующие результаты: 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 80,3% и 70%, после «типичных» те же сроки прожили 60% и 19% соответственно.
Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов в группе пациентов, оперативное вмешательство у которых сопровождалось систематической ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией (p=0,03, log rank test). Нужно отметить, что основную массу в анализируемой группе составили пациенты со IIB стадией (T2N1M0 и T3N0M0), тогда как пациенты с распространенностью T1N1M0 (IIA стадия) составили лишь 10% от общего числа больных со II стадией.
Сравнительный анализ влияния объема операции на отдаленные результаты в зависимости от клинико-
Таблица 4. Результаты хирургического лечения НМРЛ ША стадии в зависимости от объема оперативного вмешательства
Объем операции Кумулятивная выживаемость Медиана выживаемости
1 год 3 года 5 лет
Расширенные, n=80 95,9% 71% 50% 965 дней (32 мес.)
Типичные, n=62 81% 10% 5% 432 дня (14 мес.)
морфологической формы опухоли не выявил достоверных различий, как при центральном, так и при периферическом раке (p>0,05, log rank test).
При «типичных» операциях оценить вовлеченность в опухолевый процесс лимфатических коллекторов средостения не представляется возможным в виду того, что не производится их удаления. Таким образом, отсутствие достоверных различий в группе больных с распространенностью опухоли T1-2N1M0 мы, прежде всего, связываем с некорректным стади-рованием пациентов, получивших хирургическое лечение в стандартном объеме.
Необходимо отметить, что при II стадии общее число локо-регионарных рецидивов после «типичных» операций в 3 раза превышало их количество после операций с систематической медиастинальной лимфодиссекцией (27,8% против 8,3% соответственно), p<0,05. Так, после «типичных» и «расширенных» операций они составили: рецидив в культе бронха — 9,3% против 0% (p<0,05), метастазы в лимфатические узлы средостения — 13,9% против 6,6% (p<0,05) и метастазы в надключичные лимфатические узлы — 4,6% против 1,7%, (p<0,05).
Стадия IIIA (T1N2M0, T3N1-2М0)
Количество больных IIIA стадией НМРЛ, оперированных в объеме «расширенных» и «типичных» операций, составило 80 и 62 соответственно. При проведенном анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие данные: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 95,9%, 71% и 50% против 81%, 10% и 5% после «типичных» соответственно (табл. 3). Медиана выживаемости составила после «расширенных» операций 965 дней (23 месяца), против 432 дня (14 месяцев) после «типичных».
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сравниваемых объемах оперативных вмешательств приведен на рис. 3. Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе пациентов, которым выполнены операции, сопровождаю-
щиеся расширенной лимфодиссекцией средостения (p=0,03, log rank test).
Количество больных с распространенностью процесса T1-2N2M0, оперированных в объеме «расширенных» и «типичных» пневмонэктомий, составило 17 и 22 соответственно. При проведенном анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие данные: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» пневмонэктомий составила 95,9%, 62,3% и 42,1% против 86%, 11% и 0,7% после «типичных» соответственно (таблица 4). Медиана выживаемости составила после «расширенных» операций 974 дня (32 месяца), против 468 дней (15 месяцев) после «типичных».
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сравниваемых объемах оперативных вмешательств приведен на рис. 4. Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе пациентов, которым выполнены пневмонэктомии, сопровождающиеся систематической медиастинальной лимфодиссекцией (p=0,03, log rank test).
Кумулятивная выживаемостъ(Кдр1ап-Ме1ег) р=0,03 log rank test
рис. 3. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при ША стадии НМРЛ
Таблица 5. Результаты хирургического лечения НМРЛ ША стадии с распространенностью Т1^2М0 после пневмонэктомии
Объем операции Кумулятивная выживаемость Медиана выживаемости
1 год 3 года 5 лет
Расширенные, n=17 95,9% 62,3% 42,1% 974 дня (32 мес.)
Типичные, n=22 86% 11% 0,7% 468 дней (15 мес.)
Количество больных с распространенностью процесса T3N1-2M0, оперированных в объеме «расширенных» и «типичных» пневмонэктомий, составило 63 и 40 соответственно. При анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие результаты: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» пневмонэктомий составила 95,9%, 78% и 58% против 86%, 28% и 5% после «типичных» пневмонэктомий соответственно (табл. 5). Медиана составила 960 дней (32 месяца) и 477 дней (16 месяцев) соответственно.
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сравниваемых объемах оперативных вмешательств приведен на рис. 5. Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе пациентов, которым выполнены пневмонэктомии, сопровождающиеся систематической медиастинальной лимфодиссекц ией (p=0,03, log rank test).
Лоб- и билобэктомии с расширенной лимфо-диссекцией выполнены 57 больным с распространенностью процесса T1-2N2M0, типичному объему подверглось 97 пациентов. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 95,9%, 82%, 70% против 90,1%, 30% и 0,9% после «типичных», соответственно, медианы выживаемости
Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) р=0,03 lo g ranktest
расширенные (п=171 типичные (п=22)
1500 время, дни
рис. 4. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при НМРЛ ША стадии с распространенностью Т1^2М0 после пневмонэктомии
составили 1704 дня (57 месяцев) и 534 дня (18 месяцев), соответственно (табл. 6).
Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов в группе «расширенных» операций, p<0,05, log rank test (рис. 6).
Таким образом, проанализировано 80 пациентов, получивших радикальной хирургическое лечение в объеме «расширенных» и 62 в объеме «типичных» операций по поводу НМРЛ IIIA стадии. Полученные результаты, при сравнении двух объемов оперативных вмешательств, позволяют утверждать, что систематическая медиастинальная лимфодиссекция позволяет добиться достоверно лучших отдаленных результатов. 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 71% и 50% против 10% и 5% после «типичных» (p<0,05, log rank test). Медиана выживаемости соответствовала 965 дням (32 месяцам) и 432 дням (14 месяцам), соответственно.
Нужно отметить, что IIIA стадия НМРЛ объединяет больных с разными особенностями первичной опухоли и метастатического поражения лимфатических узлов 1-го порядка (внутрилегочные), 2-го порядка (корня легкого) и 3-го (ипсилатеральные медиасти-нальные) порядка. Учитывая данный факт, мы провели сравнительную оценку влияния объема операции на отдаленные результаты, подразделив пациентов на две группы с распространенностью процесса T1-2N2M0 и T3N1-2M0.
Группа пациентов с распространенностью T1-2N2M0, обязательным объемом которой явилось выполнение систематической медиастинальной лимфодиссекции, показала достоверно лучшие 3- и 5-летние результаты продолжительности жизни в сравнении с операциями, в объем которых удаление клетчатки с лимфатическими узлами средостения не входило (62,3% и 42,1% против 11% и 0,7%, соответственно, p=0,03, log rank test). При распространенности же процесса T3N1-2M0 аналогичные сроки прожили 78% и 58% после «расширенных» против 28% и 5% после «типичных» операций, соответственно, что достоверно свидетельствует о повышении продол-
Таблица 6. Результаты хирургического лечения НМРЛ 111А стадии с распространенностью Т3Ы1-2М0 после пневмонэктомии
Объем операции Кумулятивная выживаемость Медиана выживаемости
1 год 3 года 5 лет
Расширенные, n=63 95,9% 78% 58% 960 дней (32 мес.)
Типичные, n=40 86% 28% 5% 477 дней (16 мес.)
жительности жизни пациентов (p=0,03, log rank test).
Так как T3 соответствует врастанию опухоли в соседние структуры и органы, можно сделать вывод, что при наличии метастазов в лимфатические узлы корня легкого и средостения значение фактора Т может являться прогностическим и неблагоприятным по мере его увеличения от T1-2 до Т3.
При распространении опухоли T1-2N2M0 гистологическая ее структура также не влияла на результаты лечения.
Важно отметить, что первопричиной полученных результатов мы считаем снижение локо-регионарных рецидивов у пациентов, которым выполнялась систематическая медиастинальная лимфодиссекция, частота которых в общем составила 7,5%. После стандартных операций они наблюдались более чем в 3 раза чаще и составили 24,2% (p<0,05). В частности, возврат болезни в виде метастазов в лимфатические узлы средостения в группе «расширенных» и «типичных» операций составил 3,7% и 11,3% соответственно (p<0,05). Различия сохранялись также и в отношении метастазирования в надключичные лимфатические узлы — 2,5% против 4,8% и рецидивов в культе бронха 1,2% против 8,1% после «расширенных» и «типичных» операций соответственно (p<0,05).
Стадия ШВ (Т4^юбойМ0, ТлюбойШМ0)
Тактика лечения больных НМРЛ ШВ стадии предполагает проведение химиотерапии или паллиативной лучевой терапии или сочетание этих методов. Комбинированное лечение достоверно увеличивает 2-летнюю выживаемость на 4—6%. При наличии плеврального выпота целесообразно введение в плевральную полость цитостатиков, проведение ор-ганоплазменного плевродеза, склерозирующей терапии. Нередко в процессе химиолучевой терапии отмечается выраженная регрессия опухоли, что при хорошем общем состоянии больного дает возможность предпринять попытку хирургического вмешательства.
В ряде случаев (N3, врастание в верхнюю полую вену, позвоночник) оправдана попытка хирургиче-
ского вмешательства. Его проведение возможно в крупных центрах, имеющих опыт операций на сердце, при наличии квалифицированных нейро- и сосудистых хирургов. Современный уровень сосудистой хирургии и разработка новых технологий позволяют выполнять резекцию и протезирование крупных сосудов (аорта, полые вены), одновременную резекцию пищевода и трахеи, операции на позвоночнике.
При осложненном течении (кровотечение, стеноз, абсцедирование), когда есть реальная угроза жизни больного, при НМРЛ ШВ стадии оправданы паллиативные операции. Порой они не только спасают больных от неминуемой гибели, но и за счет циторе-дукции создают условия для проведения химио- или лучевой терапии.
Стадия М (Тлюбой №юбой М1)
Стандартом лечения НМРЛ ^стадии является системная полихимиотерапия. Она улучшает выживаемость по сравнению с симптоматической терапией. Ослабленным больным с паллиативной целью можно проводить монохимиотерапию гемцитабином или винорельбином. На сегодняшний день предлагаются следующие стандарты системной полихимиотерапии НМРЛ: 1) цисплатин + этопозид; 2) цисплатин + доксо-рубицин + циклофосфамид; 3) цисплатин + циклофос-
Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) р=0,03 lo g ranktest
рис. 5. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при НМРЛ 111А стадии с распространенностью Т3Ы1-2М0 после пневмонэктомии
Таблица 6. Результаты хирургического лечения НМРЛ IIIA стадии с распространенностью T1-2N2M0 после лоб- и билобэктомии в зависимости от объема операции
Объем операции Кумулятивная выживаемость Медиана выживаемости
1 год 3 года 5 лет
Расширенные, n=57 90,9% 82% 70% 1704 дня (57 мес.)
Типичные, n=97 90,1% 30% 0,9% 534 дня (18 мес.)
фамид + митомицин; 4) цисплатин + винорельбин; 5) цисплатин + гемцитабин; 6) паклитаксел + карбопла-тин; 7) доцетаксел + цисплатин [5, 24, 25, 26, 27, 28].
Основой современной полихимиотерапии НМРЛ пока остаются производные платины. Использование новых цитостатиков (таксаны, гемцитабин, винорель-бин) в сочетании с производными платины повышает выживаемость при распространенном НМРЛ. Важно подчеркнуть, что до настоящего времени не выявлено преимуществ ни одной из перечисленных комбинаций. Они отличаются профилем токсичности, поэтому выбор той или иной комбинации определяется наличием сопутствующей патологии, а также фарма-коэкономическими соображениями [29, 30, 31, 32, 33].
В настоящее время проводятся исследования эффективности новых препаратов, разработанных на основе данных о молекулярно-биологических особенностях НМРЛ, а также сочетания химио- и биотерапии.
корня легкого. В понятие «расширенная» операция мы вкладываем удаление или резекцию легкого с удалением клетчатки и лимфатических узлов средостения, включая паратрахеальные, параэзофагеальные и передние медиастинальные.
2. Операции с систематической ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией должны быть стандартным вмешательством в хирургии рака легкого, ибо только они позволяют повысить радикализм и адекватно оценить внутригрудную распространенность опухоли. Операции указанного объема достоверно улучшают результаты хирургического лечения рака легкого (p<0,05, log rank test).
3. Достоверность различий 5-летней выживаемости в группах больных раком легкого I, II и IIIA стадией после «расширенных» и «типичных» операций (80%, 70%, 50% и 19%, 19%, 5% соответственно) подтверждают обоснованность выполнения расширенной лим-фодиссекции.
Выводы
Литература
1. «Типичной» операцией при раке легкого в настоящее время считается пневмонэктомия, лобэктомия и билобэктомия с удалением лимфатических узлов
Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) р<0,05 lo g ranktest
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 время, дни
рис. 6. Кумулятивная выживаемость при НМРЛ IIIA с распространенностью T1-2N2M0 в зависимости от объема операции после лоб- и билобэктомии
2.
5.
6.
Поддубная И.В. Эпидемиология рака легкого / И. В. Поддубная // Современные аспекты торако-абдоминальной онкологии. — 2009. — С. 6—7. Лактионов К.К. Верификация диагноза немелко-клеточного рака легкого / К.К. Лактионов // Современные аспекты торакоабдоминальной онкологии. —2009. — С. 21—22.
Феденко А.А. Стандартизация терапии немелкокле-точного рака легкого / А.А. Феденко, С.Л. Гуторов // Современные аспекты торакоабдоминальной онкологии. —2009. — С. 23—24. Трахтенберг А.Х. Клиническая онкопульмо-нология / А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов. — М.: Медицина, 2000. — 598 с. Бисенков Л.Н. Хирургия далеко зашедших и осложненных форм рака легкого / Л.Н. Бисенков. — СПб.: Деан, 2006. — 424 с.
Лактионов К.К. Прогностические и предсказывающие факторы у больных немелкоклеточным
раком легкого / К.К. Лактионов, М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий // Практическая онкология. — 2006. — № 27. — С. 21—24.
7. Барчук А.С. Стандарты лечения немелкоклеточ-ного рака легкого / А.С. Барчук // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. — 2003. — № 1. — С. 3—7.
8. Полоцкий Б.Е. Современные взгляды на хирургическое лечение больных немелко-клеточным раком легкого / Б.Е. Полоцкий, М.И. Давыдов, И.С. Стилиди [и др.] // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. — 2003. — № 1. — С. 41—53.
9. Поддубная И.В. Новая стратегия терапии немел-коклеточного рака легкого / И.В. Поддубная // Современные аспекты торакоабдоминальной онкологии. — 2009. — С. 10—15.
10. Смолин А.В. Место таргентной терапии при лечении немелкоклеточного рака легкого / А.В. Смолин, Д.Л. Строяковский // Современные аспекты торакоабдоминальной онкологии. — 2009. — С. 19—20.
11.Торакальная хирургия: руководство для врачей / Под ред. проф. Л.Н. Бисенкова. — СПб.: ЭЛБИ, 2004. — 927 с.
12. De Leyn P. European trends in preoperative and intraoperative nodal staging: ESTS gyidelines / P. De Leyn, D. Lardinois, P. Van Schil [et al.] // О. Thorac. Oncol. — 2007. — Vol. 2. — P. 351—361.
13. Elia S. Surgical treatment of lung cancer invading chest wall: a retrospective analysis of 110 patients / S. Elia, S. Griffo, M. Gentile [et al.] // Europ. J. Cardio-thorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 356—360.
14. Jack A. Roth. Lung Cancer / Jack A. Roth, James D. Cox, Waun Ki Hong. — 2008. — Vol. 20. — P. 212—216.
15. Betticher D.C Neoadjuvant therapy with docetaxel and cisplatin in patients with non small cell lung cancer, stage 111 A, pN2 is active with a promising survival rate / D. С. Betticher, S.-F. Hsu Schmitz, E. Hansen [et al.] // Proc. ASCO. — 2002. — Vol. 21. — Part l. — P. 1231.
16. Crino L. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabi-ne and platinum in unresectable stage III non small-cell lung cancer: A phase II experience with new schedule / L. Crino, F. de Marinis, G. Scagliotti [et al.] // Proc. ASCO. — 2001. — Vol. 20. — Part 1. — P. 1311.
17. De Giacomo Т. Thoracoscopic staging of IIIB non-small cell lung cancer before neoadjuvant therapy / Т. De Giacomo, Е. Rendina, F. Venuta [et al.] // Ann. Thorac. Surg. — 1997. — Vol. 64, № 5. — P. 1409.
18. Depierre A. Phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy in respectable stage I (except TlN0), II,
IIIA non-small cell lung cancer: the French experience / A. Depierre, B. Milleron, D. Mo [et al.] // Proc. ASCO. — 1999. — Vol. 18. — P. 465.
19. Dillman R.O. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer: seven year follow-up of CALGB 8433 trial / R.O. Dillman, J. Herndon, S.L. Seagren [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. — 1996.—Vol. 88. — P. 1210—1215.
20. Downey R.J. Extent of chest wall invasion and survival in patients with lung cancer / R.J. Downey, N. Martini, V.W. Rusch [et al.] // Ann. Thorac. Surg. — 1999. — Vol. 68. — P. 188—193.
21. Elia S. Surgical treatment of lung cancer invading chest wall: a retrospective analysis of 110 patients / S. Elia, S. Griffo, M. Gentile [et al.] // Europ. J. Cardio-thorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 356—360.
22. Grunenwald D. Benefit of surgery afterchemo-radiotherapy in 111B (T4 and/or N3) non-cell lung cancer / D. Grunenwald, A.Fabrice, C. Pechoux [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2001. — Vol. 122, № 4. — P. 796—802.
23. Iacobelli S. Neoadjuvant chemotherapy forsurgically staged IIIA N2 non-small cell lung cancer in the elderly / S. Iacobelli, L. Irtelli, M. Martino [et al.] // Proc. ASCO. — Vol. 20. — Part 2. — P. 2725.
24. Magdeleinat P. Surgical treatment oflung cancer invading the chest wall: results and prognostic factors / P. Magdeleinat, M. Alifano, C. Benbrahem [et al.] // Ann. Thorac. Surg. — 2001. — Vol. 71. — P. 1094—1099.
25. Pisters K.M. Induction chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: a novel approach. Bimo-dality Lung Oncology Team / K.M. Pisters, R.J. Ginsberg, D.J. Giroux [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2000. — Vol. 119. — P. 429—439.
26. Yokoi K. Results of surgical treatment of lung cancer involving the diaphragm / K. Yokoi, R. Tsuchiya, T. Mori [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2000. — Vol. 120. — P. 799—805.
27. Riquet M. Characteristics and prognosis of resected T3 non-small cell lung cancer / M. Riquet, L. Lang-Lazdunski, F. Le Pimpec-Barthes [et al.] // Ann. Thorac. Surg. — 2002. — Vol. 73. — P. 253—258.
28. Resell R. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small lung cancer: a 7-year assessmentof a randomized controlled trial / R. Resell, J. Gomez-Codina, C. Camps [et al.] // Lung Cancer. — 1999. — Vol. 47. — P. 7—14.
29. Roth J.A. Long-term follow-upof patients enrolled in a randomized trial comparing perioperativechemo-therapy and surgery with surgery alone in resectable
stage IIIA non-small lung cancer / J.A. Roth, E.N. Atkinson, F. Fossela [et al.] // Lung Cancer. — 1998. — Vol. 21. — P. 1—6.
30. Stefano M. Mediastinoscopy as a standardized proce-durefor mediastinal lymph-node staging in non small cell carcinoma / M. Stefano // Europ. J. Cardiothorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 652—653.
31. Tanato M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI):an ltalian/EORTC-LCG randomized trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer / M. Tanato // Proc. ASCO. — 2002. — Vol. 21. — Part 1. — P. 1157.
32. Van Zandwijik N. Gemcitabineand cisplatin as in-
duction regimen for patients with biopsy-proven-stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of CancerLung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955) / N. van Zandwijik, E.F. Smit, G.W.P. Kramer [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 2658—2664.
33. Vansteenkinste J. Clinical prognostic factors in stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: a comparative analysis of surgery alone versus induction chemo-therapyplus surgery in 257 patients / J. Vansteenkinste, C. Dooms, K. Nackaerts [et al.] //Proc. ASCO. — 2002. — Vol. 21. — Part 1. — P. 1207.
