CC BY
109
9. D.CHOI, J.DUAN, and K. YAEGAKI/ Development of Highly Selec- ium chloride and zinc lactate on the microflora of oral halitosis pa-tlve Hydrogen Sulfide Sensor for Diagnosing Halitosis,// University tients: a dual-centre, double-blind placebo-controlled studi.// : J Clin of British Cjlumbia, Vancouver, Canada. Periodontol. 2003 May; 30(5):427-34.
10. Roldan S, Winkel EG, Herrera D, Sanz M. Van Winkelhoff AJ /Nhe effects of a new mouthrinse containing chlorhexidine, cetyl pyridin-
Реферат
НЕПРИЯТНЫЙ ЗАПАХ ИЗ ПОЛОСТИ РТА, КАК ОДНА ИЗ АКТУАЛЬНЫХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ Ляшенко Л.И., Павленко С.А.
Ключевые слова: неприятный запах из полости рта, галитоз, микрофлора полости рта.
Неприятный запах из полости рта - является достаточно распространенным стоматологическим заболеванием. Причины его появления и развития разнообразны: активная анаэробная микрофлора полости рта, плохая гигиена полости рта, одонтопатология, заболевания тканей пародонта, вредные привычки. Но, галитоз является проблемой, решать которую должны не только врачи-стоматологи. Совместное комплексное лечение пациента в сотрудничестве стоматолога с профильным специалистом (терапевтом, гастроэнтерологом, эндокринологом, урологом, инфекционистом) разрешит проблему устранения неприятного запаха из полости рта и поможет пациенту избавиться от неприятных ощущений.
УДК 616.24-006.
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАНА ШЕЙКИ МАТКИ
Сидоренко И.И., Мищенко A.B.
Высшее государственное учебное заведение Украины
«Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава
Несмотря на достаточное количество научных публикаций, которые касаются рака шейки матки, в современной литературе остается очень много невыясненных проблем. В статье дана подборка статистических материалов, эпидемиологическая оценка и детально проанализирован анализ заболеваемости и смертности от данной патологи. Кроме этого, рассматриваются вопросы морфологической диагностики и различных методов лечения и профилактики шейки матки.
Ключевые слова: рак, шейка матки
Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии.
По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371 000 новых случаев РШМ и ежегодно умирают от него 190000 женщин. Большинство случаев РШМ (78%) встречается в развивающихся странах, где он является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака [1].
Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в Латинской Америке, Африке, Южной и Юго-Восточной Азии; минимальные - в Китае и Западной Азии. В развитых странах Европы и Америки стандартизованные показатели относительно низки - менее 14 %о. В странах Европейского Союза они колеблются в диапазоне от 7 до 15%.
В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России РШМ занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки. Ежегодно в России реги-
стрируется около 12 000 вновь заболевших и умирает около 6000 женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ на 2000 г. составил 11,2%, смертности - 5,1% [1, 2]. Отмечается значительная вариабельность показателей заболеваемости не только в различных странах, но и в отдельных регионах одной и той же страны. Так, в России его колебания составляют от 11 до 18%. Наиболее высокие показатели заболеваемости были зарегистрированы на дальнем Востоке и в Сибири [2].
Такая вариабельность показателей может быть связана со многими факторами: социально-экономическими условиями, национальными традициями, образовательным уровнем населения, степенью развития системы здравоохранения, проведением программ скрининга и др. [3]. РШМ - это визуальная форма заболевания, поэтому возможности раннего его выявления практически не ограничены. Для этого достаточно правильного использования доступных и информативных методов морфологической и эндоскопической диагностики. Кроме того, своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых процессов шейки матки позволяют предотвратить развитие РШМ.
В нашей стране цитологический метод исследования при массовых профилактических гинекологических осмотрах стал использоваться с середины 60-х годов. В 70-х годах были созданы централизованные цитологические лаборатории. Это привело к изменению в структуре общей онкологической патологии у женщин: так, в 60-х годах РШМ занимал 1-е место, в 70-х - 3-е место, а в начале 90-х - 4-е место [4, 5]. С начала 90-х годов в России скрининг РШМ, направленный на активное выявление фоновых и предраковых процессов и обеспечивающий заметное снижение уровня заболеваемости инва-зивными формами РШМ, практически бездействует по целому ряду экономических и социальных причин. В 1996 г. в России, по официальным данным, в смотровых кабинетах было выявлено только 8,4% злокачественных новообразований шейки матки (в 1985 г. - 11,8%, в 1990 г. - 9,7%) [6].
Изменившаяся социально-экономическая обстановка в России обусловила новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ. Оценивая современное состояние и перспективы онкологической заболеваемости, многие онкологи страны отмечают существенный рост показателей запущенности. Удельный вес больных РШМ III—IV стадиями в 1990 г. составлял 34,2%, 1992 г. - 37,1%, в 1995 г. - 38,8%. В некоторых регионах России отмечено значительное превышение этих показателей [6, 7].
Кроме того, в настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет - ежегодный прирост составляет 2,1% [2]. Подобная тенденция к увеличению заболеваемости у женщин репродуктивного периода отмечается и в других странах. Так, в США, по данным Американского онкологического общества, на 2002 г. 47% больных РШМ - это женщины до 35 лет [8].
Проведенные специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного РШМ: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, курение табака, иммунодефицит, недостаток в пище витаминов А и С, возможное использование оральных контрацептивов и др. Наибольшее значение в индукции опухолевого роста отводят вирусам. В 70-х годах в качестве канцерогенного агента подозревали вирус простого герпеса 2-го серотипа (HSV-2), однако 20-летний опыт исследования роли этого вируса не позволил прийти к позитивному заключению [9]. Этот вирус, возможно, в ассоциации с цитоме-галовирусом, бактериями и простейшими может выступать в качестве кофактора канцерогенеза,
инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. В 1980-1990 гг. четко показана связь вируса папилломы человека (HPV) с дисплазией и плоскоклеточным РШМ. С помощью методов гибридизации было установлено, что 80-100% РШМ содержат ДНК HPV. Была выявлена грубая корреляция между частотой РШМ и выявляемостью HPV в популяции [10, 11]. Причем при плоскоклеточном РШМ чаще всего (более чем в 50% наблюдений) встречался HpV 16-го типа, тогда как HPV 18-го типа чаще ассоциировался с аденокарциномой и низкодифференцированным РШМ [3]. В 95% наблюдений HPV локализуется в зоне переходного эпителия, где и возникает около 90% дис-плазий, которые относятся к предраку шейки матки. Именно предраковые заболевания, при которых определяются HPV 16 и 18-го типов, имеют наибольший риск перехода в инвазивный РШМ. Неуклонный рост запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РШМ [3].В то же время РШМ - это злокачественная опухоль, возникновение инвазивных форм которой может быть предупреждено. Для этого не требуется новых открытий, так как испытанные методы морфологической и эндоскопической диагностики, решают основные диагностические проблемы.
В 1974-1976 гг. проф. Х.цур Хаузен (Германия) впервые высказал предположение о возможном участии вирусов папиллом человека (Human Papilloma Virus, HPV) в патогенезе РШМ и начал работы по поиску вирусов в культурах опухолевых клеток и биопсиях. Было установлено, что в злокачественных опухолях шейки матки выявляются наиболее часто два типа -HPV 16 и HPV 18 (клонированы в 1983-1984 гг.), в то время как в доброкачественных поражениях (плоские кондиломы) присутствуют в основном HPV 6 и 11-го типов, в связи с чем было предложено различать вирусы папиллом "высокого" и "низкого" риска" [4]. В настоящее время известно более 120 типов HPV, из них полностью идентифицировано и секвенировано 85 типов, около 40 типов HPV инфицируют аногениталь-ную область. Характерной особенностью вирусов этой группы является отсутствие адекватной чувствительной клеточной модели, поэтому все типы HPV идентифицированы на основании выявления вирусной ДНК в биопсийном материале, последующего ее клонирования и секве-нирования. Обширные эпидемиологические наблюдения, проведенные в 22 регионах мира, подтвердили, что HPV высокого риска является первым и наиболее значимым фактором возникновения РШМ. Присутствие известных типов HPV показано методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 95% РШМ [5]: HPV 16 и родст-
венные типы - 31, 33, 35, 52 и 58 - обнаружены в 67-69%, а HPV 18 - 39, 45, 59, 68 - в 27% опухолей. В остальных 6% случаев выявлены HPV умеренного риска - 53, 55, 56, 62, 66. При тщательном исследовании HPV-негативных опухолей были открыты новые редкие типы HPV. Выявлены вариации в географическом распространении папилломавирусов: у женщин Европы и Америки превалирует HPV 16, тогда как в Индонезии более чем в 50% РШМ обнаружен HPV 18. В плоскоклеточном РШМ в основном присутствует HPV 16, а в аденокарциномах и низко-дифференцированных опухолях - HPV 18. На основании вариаций в последовательности ДНК онкогена E6 выделено шесть вариантов HPV 16-го типа - европейский (известны два подтипа), азиатский, африканский (1 и 2), североамериканский и азиатско-американский [6]. Анализ типов папилломавирусов у российских женщин выявил HPV 16 в 77%, а HPV 18 в 14% случаев плоскоклеточного РШМ [7]. В другом исследовании HPV 16 присутствовал в 69% плоскоклеточного рака и 54% аденокарцином, а HPV 18 - в 4 и 26% соответственно. Кроме того, в 8% РШМ был обнаружен HPV 45, а также в 1% - HPV 31, 33, 56, 35, 52, 58 и 68-го типов [8]. Некоторые различия в приведенных данных, по-видимому, связаны с изучением женщин из разных регионов России, а также с вариациями в постановке ПЦР (использование праймеров к различным генам HPV 16).
По-видимому, различия между вирусами папиллом высокого риска не влияют на течение заболевания, частоту образования метастазов и ангиогенез опухоли, т.е. несущественны для прогноза РШМ. Однако наличие HPV 18-го типа коррелирует с плохим прогнозом на ранних стадиях [3]. Кроме того, прогностическим фактором при РШМ является возраст, так какдля молодых женщин прогноз хуже.
Структура вирусов папиллом и функции вирусных онкогенов подробно рассмотрены в нескольких обзорах [4, 9, 10]. Вирусы папиллом человека принадлежат к роду вирусов папиллом семейства Papoviridae и имеют характерный жизненный цикл, тесно связанный с дифферен-цировкой кератиноцитов. Вирус инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя, тогда как сборка и формирование вирусных частиц происходит в дифференцированных верхних слоях эпителия. В 1976 г. Мейзелс и Фортин впервые наблюдали появление коилоцитов при поражении многослойного плоского эпителия вирусами папиллом. Кои-лоциты представляют собой цитопатические изменения в дифференцирующихся кератино-цитах и являются наиболее легким морфологическим маркером продукции HPV. По данным электронной микроскопии, в них присутствуют капсидный антиген и цельные вирионы. Геном вирусов папиллом представляет собой кольцевую (эписомальную) ДНК, содержащую до 8000
пар нукпеотидов, и состоит из восьми рамок считывания, кодирующих ранние "early" E6, E7, E1, E2, E4, E5 и поздние "late" - L1- и L2-функции. Поздние гены L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Три ранних гена Е1, Е2, Е4 контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области URR (Upstream regulatory region). Гены Е5, Е6 и Е7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток. В ходе опухолевой прогрессии кольцевой вирусный геном часто интегрирует в геном клетки путем разрыва ДНК и утраты генов E2, E4, Е5 и частично L2. В клеточный геном встраиваются ре-гуляторная область URR и гены E6 и E7, которые постоянно экспрессируются в опухолевой ткани. Таким образом, в опухолевых клетках отсутствует продукция вирусных частиц и для поддержания трансформированного фенотипа достаточно активности генов E6 и E7. Интеграция ДНК HPV неспецифична, происходит в различные участки генома, часто в участки повышенной хрупкости хромосом. Длительное время интеграция вирусной ДНК рассматривалась как необходимое условие прогрессии цервикальных дисплазий в РШМ. Однако эписомальная вирусная ДНК выявляется в значительном проценте случаев РШМ (до 40%) [11]. Возможно смешанное присутствие в опухоли молчащей интегрированной вирусной ДНК и активно транскрибируемой эписомальной вирусной ДНК.
Трансформирующие свойства папилломавирусов обеспечиваются функционированием генов Е5, Е6 и Е7 [4, 9, 10]. Продукт гена Е5 важен на ранних стадиях инфекции, так как транскрибируется только с эписомальной ДНК. Белок Е5 стимулирует клеточный рост, формируя комплексы с рецепторами эпидермального фактора роста и колониестимулирующего фактора CSF-1. Показано, что E5 может предотвращать апоп-тоз, вызванный повреждением ДНК ультрафиолетом [10].
Белки Е6 и Е7 многофункциональны, и их трансформирущий потенциал обеспечивается путем белок-белкового взаимодействия. Белок Е6 взаимодействует с белками р53 и BAK, вызывая их деградацию по убиквитинзависимому пути. Это приводит к предотвращению апоптоза и нарушению защитных регуляторных механизмов, обеспечивающих репарацию ДНК, что способствует дестабилизации генома. Кроме того, белок Е6 подавляет выработку интерферона, активирует теломеразу и предотвращает деградацию тирозинкиназ семейства SRC, таким образом усиливая пролиферацию [10].
Основным свойством белка Е7 является взаимодействие c продуктом гена Rb, с убикви-тинизацией последнего и высвобождением из комплекса pRb-E2F транскрипционного фактора E2F, регулирующего клеточную пролиферацию
[9,10]. Высокая активность фактора E2F может привести к апоптозу в клетках, экспрессирующих Е7, так как при этом активируется синтез ингибитора цикпинзависимых киназ p16INK4A. В пролиферирующих HPV-инфицированных клетках существует механизм защиты от малигниза-ции путем подавления функций вирусных онко-белков за счет ингибиторов цикпинзависимых киназ, в первую очередь p16INK4A. Однако несмотря на высокий уровень p16INK4A, этот белок остается функционально неактивным, так как Е7 также активирует цикпины А и Е, стимулирующие вход в S-фазу клеточного цикла. Кроме того, Е7 блокирует фунции ингибиторов цикпинзависимых киназ p21WAF1/CIP1 и p27KIP1. Е7 также способствует дестабилизации хромосом и усиливает мутагенное действие химических канцерогенов. Как недавно показано, Е7 индуцирует анеуплоидию, вызывая амплификацию центриолей на ранних стадиях канцерогенеза. Каждый из генов Е6 и Е7 способен иммортализовать культуры клеток. Иммор-тализация клеток in vitro, т.е. способность неограниченно долго пассироваться в культуре ткани, скорее всего, соответствует клинической стадии легкой дисплазии. Однако именно совместная экспрессия этих генов значительно усиливает прогрессию, благодаря уникальному кооперативному эффекту трансформации двумя генами, Е6 и Е7. В HPV-инфицированных клетках p16INK4A синтезируется, но не оказывает влияния на клеточный цикл, так как хотя p16INK4A нейтрализует Е6, белок Е7 минует это подавление, прямо активируя цикпины А и Е. Е6 в свою очередь предотвращает Е7-индуцированный апоптоз, деградируя белки р53 и BAK. Поскольку тем не менее накопление p16INK4A в клетках свидетельствует о трансформации вирусами папиллом, предложено выявлять такие клетки на гистологических срезах или в цитологических мазках по окраске специфическими антителами к p16INK4A [12].
Поскольку HPV-инфекция широко распространена среди здоровых женщин, очевидно, что дополнительные эпидемиологические, иммунологические и генетические факторы влияют на прогрессию РШМ. Пик HPV инфекции приходится на возраст 18-25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и РШМ, пик которого приходится на 45 лет. По разным данным, HPV обнаружен у 20-46% женщин в возрасте 20-25 лет и у 6% -старше 30 лет [13]. Эти цифры варьируют в зависимости от региона, и в некоторых группах молодых девушек частота HPV инфекции превышает 60%. Обычно HPV-инфекция носит временный характер и при первичной инфекции самоизлечение может наступить через 6-8 мес [14]. Антитела к HPV перестают выявляться через 1-1,5 года у 70-80% инфицированных женщин. Однако период реконвалесценции затягивается при повторных заражениях HPV высокого
риска, при инфекции несколькими типами па-пилломавирусов, а также при увеличении возраста пациентки. Персистентная инфекция с длительной активной экспрессией вирусных он-кобелков является необходимым условием возникновения РШМ. Предполагают, что в таких случаях проходит 3,5-4,5 года до появления тяжелой дисплазии и более 10 лет до появления инвазивного РШМ [10]. Вирусы папиллом являются не только этиологической причиной РШМ, но и предраковых поражений, которые представляют собой гетерогенную клиническую картину с различным биологическим поведением, начало изучению которых было положено Дж. Папаниколау в 1943 г. Первые гистологические термины "дисплазии" (легкая, умеренная и тяжелая) и "рак in situ" учитывали клеточную ати-пию и степень утраты дифференцировки. В дальнейшем для обозначения дисплазий различной степени тяжести был принят термин "CIN 1-3" (Cervical Intraepithelial Neoplasia), предложенный c целью подчеркнуть неопластическую пролиферацию клеток, при этом CIN 3 включает тяжелую дисплазию и рак in situ (CIS). С 1990 г. получило распространение упрощенное обозначение LSIl/hSiL (low/high squamous intraepithelial lesions): LSIL соответствует CIN1-2, a HSIL - CIN3. Хотя эта схема удобна для практики, она полностью не отражают морфологическую картину, особенно трудно провести различия между CIN1 и CIN2. Более ранние патологические изменения шейки матки обозначают как плоскоклеточные атипии неопределенного значения (ASCUS, Atypical Squamous cells of Undertermined Significance).
Раннее выявление РШМ с использованием цитологических либо кольпоскопических методов основано на том, что CIN1, CIN2 и CIN3/CIS являются морфологическими и биологическими стадиями прогрессии инвазивного РШМ. Однако ретроспективные наблюдения свидетельствуют, что дисплазия без лечения может наблюдаться в течение значительного времени и даже спонтанно регрессировать. Шансы на регрессию CIN уменьшаются с возрастом и со степенью прогрессии от 60% (CIN1) до 33% (CIN3) [15]. В первую очередь это связано с инфекцией вирусами папиллом низкого или умеренного риска, хотя и при инфекции вирусами высокого риска возможна регрессия CIN. Некоторые авторы считают, что CIN1 является самоограниченной инфекцией шейки матки вирусами папиллом высокого или низкого риска и высокую скорость прогрессии CIN1 ставят под сомнение [16]. По их мнению, CIN2-3 является наиболее общим и ранним проявлением инфекции онкогенными HPV, причем большинство CIN2-3 возникают в течение 6 мес и не позднее чем через 24 мес после инфекции HPV высокого риска. Они нашли, что 79% из 642 образцов LSIL содержат HPV высокого риска, что подтверждено при ПЦР-исследовании биопсий, полученных при кольпо-
скопии.
Анализ ассоциации между типом HPV и кло-нальным статусом предрака показал, что 87% LSIL и 100% HSIL монокпональны и ассоциированы с ДНК HPV высокого риска, тогда как поли-кпональные LSIL содержат другие типы HPV [17]. В то же время получены данные, указывающие на возможность одновременного присутствия нескольких независимых монокпо-нальных фокусов опухолевых клеток, содержащих HPV высокого риска, что, по-видимому, можно объяснить особенностями вирусного канцерогенеза [18]. Прогрессия клеток, содержащих HPV в дисплазии слабой и тяжелой степени, с последующей малигнизацией и инвазией опухолевых клеток определяется нарушением контрольных механизмов защиты хозяина. Иммунная система особенно важна для контроля папилломавирусной инфекции. Активная роль иммунной системы в предотвращении возникновения РШМ подтверждается тем, что больные с нарушениями иммунной системы и иммунодефицитом имеют большую частоту HPV-ассоцированных дисплазий и РШМ. По разным данным, от 32 до 50% ВИЧ-инфицированных женщин имеют CIN. У женщин, получавших длительное время иммунодепрессанты при трансплантации органов, наблюдается усиление частоты инфекции HPV в 9, а скорости прогрессии CIN в 17 раз по сравнению с общей популяцией [14].
Показано, что в регрессию CIN вовлечены Т-хелперы и во время регрессии действуют механизмы гуморального и клеточного иммунного ответов. Распознавание HPV-антигенов продуктами генов основного комплекса гистосовме-стимости HLA I и II класса необходимо для элиминации вирусинфицированных клеток. Поскольку гены HLA I и II класса отличаются генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции HPV генетически предопределенна и может быть важна для прогрессии CIN и РШМ. Многочисленные исследования, проведенные в различных популяциях, показали, что среди женщин с CIN и РШМ чаще встречаются женщины с определенными вариантами генов HLA I и II класса. Однако частота распространения того или иного варианта HLA I и II классов варьирует в различных популяциях. Тем не менее наиболее часто встречается ассоциация между наличием B1* аллелей HLA II класса DR B1* 1501 и DQ B1* 0602 и инфекцией HPV 16-го типа [19]. Поскольку эти аллели чаще встречаются не только среди больных РШМ, но и у "здоровых" женщин с инфекцией HPV 16, они, по-видимому, обусловливают длительную персистенцию вируса в организме. Высокие титры HPV 16 у больных раком in situ женщин выявляются в течение ряда лет еще до появления цитологических изменений. Таким образом, на начальном этапе инфекции HPV нарушения в иммунном
ответе могут способствовать длительной перси-стенции вируса в относительно высоких титрах. На основании данных Шведского онкологического регистра показано существование генетической предрасположенности к цервикальному раку: риск РШМ достоверно вдвое выше у сестер по сравнению со сводными сестрами или падчерицами [20]. Однако гены, ответственные за эту предрасположенность, пока не выявлены. Существует путь блокировки транскрипции ДНК HPV, запускаемый паракринной стимуляцией клеток эпителия шейки матки макрофагами и цитокинами, в частности фактором некроза опухолей (TNFa). Это приводит к индукции эндогенного синтеза интерферона b и модификации транскрипционного фактора AP1, взаимодействующего с промотором HPV. Предполагают, что модификация AP1 влияет на транскрипцию HPV высокого риска на ранних стадиях канцерогенеза. В иммортализованных клетках транскрипционный фактор AP1 состоит из гомодимера c-jun/c-jun, а обработка TNFa приводит к сдвигу с образованием гетеродимера c-jun/fra 1 и подавлению транскрипции HPV. Суперэкспрессия с-fos в ммортализованных клетках вызывает образование гетеродимера c-jun/c-fos и малигни-зацию соответствующих клонов. Однако этот путь не функционирует в опухолевых клетках, так как сигнальный каскад TNFa прерывается при злокачественной трансформации [10].
Развитие рака у небольшого процента инфицированных женщин, длительный латентный период и наличие четких стадий прогрессии заболевания, монокпональность опухолей и ко-канцерогенное действие химических и физических канцерогенов указывают на то, что инфекция HPV высокого риска является необходимой, но не достаточной для развития РШМ. Можно полагать, что роль вирусной инфекции сводится к запуску многостадийного процесса трансформации, который в значительной степени контролируется клеточными факторами. Факторы, которые определяют вирусную персистенцию, полностью не определены. Одна группа факторов связана с модификацией клеточных генов, влияющих на презентацию вирусных антигенов, другая - с сигнальными каскадами, усиливающими подавление транскрипции вирусных онкогенов и функционирование вирусных онкобел-ков. Третья группа факторов прямодействует на персистенцию вирусной ДНК, повышая транскрипцию вирусных онкогенов путем модификации вирусных промоторов либо вызывая амплификацию вирусной ДНК.
Проблема идентификации генов, вовлеченных в процесс трансформации и опухолевой прогрессии является одной из наиболее важных. Исследование роли клеточных онкогенов в патогенезе РШМ не выявило принципиальных изменений в структуре и экспрессии большинства из них. Исключением является изменение экспрессии генов c-myc, c-fos и эпидермального факто-
ра роста (EGFR), причем экспрессия EGFR на ранних стадиях указывает на плохой прогноз. По-видимому, важным свойством HPV-трансформированного фенотипа является также стабилизация активных форм специфических тирозинкиназ семейства SRC [10]. Функционирование вирусных онкобелков и интеграция HPV вызывают дестабилизацию хромосом, что может быть причиной инактивации генов-супрессоров опухолевого роста. Гены-супрессоры инактивируются при нарушениях структуры обоих аллелей гена, что обычно происходит при сочетании делеции одного аллеля и мутации в другом. Поиск потенциальных ге-нов-супрессоров заключается в обнаружении хромосомных локусов с высокой частотой ал-лельных делеций в опухолевой ДНК по сравнению с нормальной. В дисплазиях наиболее ранние нарушения отмечены на хромосомах Эр, 6р, 11q, тогда как генетические изменения на 6q, 11 р, 13, 18 ассоциированы с прогрессией инва-зивного РШМ и образованием метастазов [9-11, 18]. Более чем в 50% опухолей имеются ал-лельные делеции в районе 6р21.3, в котором располагаются гены HLA I класса [10, 11-14]. Еще в 20% РШМ мутации в этой области сопровождаются нарушением экспрессии HLA-A/B антигенов I класса [15]. До сих пор открыто немного генов, участвующих в канцерогенезе шейки матки, среди них FHIT, RASSF1A, локализованные на Эр. Предпринимаются попытки выявления специфических генетических нарушений в цервикальных мазках в клетках шейки матки у HPV-носителей до появления признаков морфологической атипии, что может иметь практическое значение на ранних стадиях заболевания, особенно в спорных случаях.
В последнее время большое значение придается эпигенетическим изменениям в опухолях различной локализации, которые не затрагивают структуру гена, но вызывают нарушения экспрессии ряда клеточных генов. Такие изменения могут быть вызваны локальным гиперметилированием специфических последовательностей (богатых динукпеотидом CpG) в промоторах, регулирующих транскрипцию ряда генов, которые в нормальных клетках не метилированы [26]. Показано метилирование некоторых генов (например, FHIT, RARb2, RASSF1A) и при РШМ [10, 11]. Исследования механизмов канцерогенеза РШМ позволило сделать важные выводы для практики здравоохранения, связанные с профилактикой РШМ [9, 10]. Раннее выявление дис-плазий шейки матки привело к снижению частоты заболеваемости и смертности от рака. В частности, в США ежегодно проводят 50 млн анализов мазков по Папаниколау (Pap-smears), при этом в 2,5 млн случаев выявлены LSIL и атипии (ASCUS), которые регрессируют в 80% случаев [17]. На проведение этих анализов и их оценку тратят ежегодно более 6 млрд долларов. Наиболее часто используется тест-система "Hybride
Capture II assay" (HCII), выпускаемая фирмой "Dygene" (США), которая по чувствительности не уступает ПЦР. Тем не менее ведутся поиски другого теста, более эффективного в клинических условиях для исследования плоскоклеточной атипии и LSIL.
Разработаны гигиенические стандарты, предотвращающие заражение HPV при гинекологических осмотрах. Поскольку HPV передаются при сексуальных контактах, большое внимание уделяется пропаганде использования механических средств защиты, что имеет, однако, ограниченный эффект, так как вирус обычно присутствует на наружных половых органах. Доказано, что HPV высокого риска вызывают и другие аногенитальные раки. В частности, вирусы папиллом обнаружены в 50% случаев рака вульвы. Сходные данные имеются для рака пениса, анальной и перианальной областей. Кроме того, HPV высокого риска выявляются в 25% случаев рака ротовой полости и клонированы из карцином гортани еще в 1982г.[4]. В связи с этим особое значение приобретает возможность создания вакцин против HPV, над чем работают несколько групп в разных странах [9, 10]. Вакцинация структурными белками вириона обычно ведет к индукции эффективного иммунного ответа, поэтому в качестве иммуногенов выбраны вирусоподобные частицы (virus-like particles, VLP), полученные для различных типов HPV. Первые опыты по созданию вакцин на основании VLP-частиц против вирусов папиллом собак и кроликов увенчались успехом и явились основанием для создания подобных вакцин против HPV высокого риска. Вакцины, созданные на основании структурных белков VLP (L1 или L1+L2) HPV16, проверены на волонтерах и показали высокую иммуногенность и толерантность даже без адьювантов. Титр антител повышается в 10 раз и сохраняется длительное время. Наиболее эффективными могут быть поливалентные вакцины против 4-5 наиболее распространенных типов HPV, которые смогли бы защитить в 8090% случаев. Поскольку вакцины на основе VLP только защищают от заражения, но не контролируют уже развившийся процесс, с целью создания вакцин с терапевтическим действием разрабатываются комбинированные вакцины против Е7 и L1 HPV 16. В опытах на животных комбинированные вакцины имели защитный и терапевтический эффекты. Такие вакцины могут оказаться эффективными на ранних стадиях при лечении предрака, дисплазий различной тяжести, но не инвазивных опухолей. В настоящее время проходят первую фазу испытаний вакцины против Е7 и L1 и против E6 и Е7. Весьма обнадеживают первые результаты испытаний вакцины к олигопептидам белка Е7. В ближайшие несколько лет станет ясно, какой профилактический и терапевтический эффекты могут иметь те или другие вакцинные разработки. Очевидно, что в ближайшие годы методы иммунопрофи-
лактики РШМ и других локализаций, вызванных HPV, получат значительное развитие.
В 1964 г. Ч.Камерон писал: "... если женщина умирает от РШМ, то кто-то еще, кроме рака, повинен в ее смерти". Автор подчеркивает, что применение современных методов диагностики должно свести на нет смертность от РШМ [19].
Литература
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, ParkinCancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Versión //Cancer Base.-22001.- №5.-P.102-156.
2. Давыдов И.И., Аксель E.M. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г.-Москва, 2002.-40 с.
3. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг//. Практ. онкол.- 2002.- Т. 3.-С.3-19.
4. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема// Рос. онкол. журнал.- 1998.-Т 3.- С.23-31.
5. Комарова Л.Е., Сагайдак В.Н., Коральчук В.П. и др. Демонстрационный проект РФ/ВОЗ по снижению смертности от ряда форм рака// Материалы I съезда онкологов СНГ. Москва, 1996.-Т. 1.- C.234.
6. Максимов С.Я., Гусейнов K.A. Комбинированное лечение рака шейки матки. Избранные лекции.- СП, Центр ТОММ.- 2005.- 165 с.
7. Ременник Л.В., Новикова Е.Г. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России// Рос. онкол. журнал.-1997.- Т.6.- C.32-46.
8. Chi DS, Lanciano RM, Kudelka AP. "Cervical cancer" Cancer Management// A Multidisciplinaru Approach. PRR, Melville, NY.- 2002.- P. 243.
9. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки, Кишинев: Штиинца,-1993.-C. 352.
10. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global Cancer statistics// Ca Cancer J Clin.- 1999.-Vol. 49 (1) .-P. 45-89.
11.V.T.Devita, S.Hellvan, S.A.Rosenberg. Cancer: Principes and Practice of Oncology. Ed. by 5th Edition.- 1997.- 213 p.
12. Ермакова H.A. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки// Практ. онкол.- 2002.- Т. 3.-С.67 -71.
13. Rose P.G. Locally advanced cervical carcinoma. The role of chemoradiation// Semin Oncol.- 1994.-Vol. 21 (1).-P.56-83.
14. Rose P.G., Bundy B.N. et al. Concurrent cisplatin - based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer// N Engl J Med 1999.-Vol.3.- P.150.
15. Morris M., Eifel P.J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high-risk cervical cancer// N Engl J Med.- 1999.-VoL 8.- P. 340.
16. Keys H.M., Bundy B.N. et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage I b cervical carcinoma// N Engl J Med.- 1999.- Vol.4.-P.186.
17. Bloss J.D., Lucci J.A. et al. A phase II trial neoadjuvant chemotherapy prior to radical hysterectomy and/or radiation therapy in the management of advanced carcinoma of the uterine cervix// Gynecol Oncol.-1995.- Vol.5.-P. 59.
18. Benedetti-Panici P., Greggi S. et al. UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) or radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer: multivariate analysis of prognostic factors// Gynecol Oncol.- 1994.-Vol.7.-P. 41.
19. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки// Практ. онкол.- 2002.-T.23.- C.23-29.
Реферат
СУЧАСН1 ТЕОР11ВИНЕКНЕННЯ РАКУ ШИЙКИ МАТКИ.
Сидоренко 1.1., М1щенкоА.В.
Ключов1 слова: рак, шийка матки
Незважаючи на достатню ктькють наукових праць, як1 стосуються раку шийки матки, в сучаснм лн тератур1 залишаються багато невисв1тлених проблем. В статт1 подана добфка статистичних даних, епщемюлопчна оцшка та детально проанал^ований стан захворюваност1 та смертное^ вщ дано!' патологи. Кр1м цього, розглядаються питання морфолопчноТ д1агностики та р1зних метода лкування \ профтактики раку шийки матки.
УДК 616.12 - 005.4 - 092
СУЧАСНИЙ СТАН ПР0БЛЕМИ АУТ01МУННИХ MEXAHI3MIB ПАТОГЕНЕЗУ 1ШЕМ1ЧН01 ХВ0Р0БИ СЕРЦЯ
Черевко O.A., Куч Н.П., Шкляренко В.М., Шапошник Ю.В.
Вищий державний навчальний заклад УкраТни
«Украшська медична стоматолопчна академ1я», м. Полтава
Огляд присвячено актуалъним питаниям тригерних фа-Kmopie cucmeMuocmi 1шем1чног хвороби серця та атеросклерозу. Розглядаетъся ролъ ауmoiмуннoгo запалення, бштв теплового шоку у розвитку та прогресувант iшeмiчнöi хвороби серця.
Ключов1 слова. атеросклероз, ауто1мунне запалення, пародонтальна ¡нфекц1я, бтки теплового шоку, IXC.
Р1вень технки, досягнутий ще у друг1й полови- чному уражены та акумулюють лоды включен-
Hi XX сторнчя, дозволив довести, що запалення ня; Тх мед1атори стимулюють прогресування за-
у посднаны з метаболнними факторами ризику хворювання та формування атероскперотичноТ
Biflirpae ключову роль у формуваны та розвитку бляшки; дисбаланс в ¡мунорегуляторних механн
специфнного атеросклеротичного дефекту су- змах призводить до дестабтЬаци бляшки та Kni-
динно1 ст1нки - атероскперотичноТ бляшки: ¡мун- тинних маыфестацм [16,22].
Hi кттини домнують у ранньому атеросклероти- На сьогоды позицюнування атеросклерозу як
*Фрагмент /н/ц/ативноУ теми (державний реестрац/йний №0106U003238) «Значения прозапальних, проаритмЫних, дис-метаболнних факте/pie для ускладненого переб/гу г'тертоннно)'хвороби, ¡шемЫно)'хвороби серця: диагностика, лкування».
