CC BY
107Современные тенденции диагностики и лечения простого герпеса
Шульженко А. Е., Зуйкова И. Н., Зуев Е. В.
Распространенность простого герпеса в различных возрастных группах, высокая частота рецидивирующих форм инфекции, торпидное течение, постгерпетические осложнения составляют актуальные медико-социальные проблемы. Нередко у практических врачей возникают существенные затруднения в установлении диагноза, выборе тактики и стратегии ведения больных простым герпесом. В статье представлены современные методы диагностики простого герпеса, условия их применения. Обсуждены актуальные вопросы терапии ациклическими нуклеозидами (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) при различных клинических формах простого герпеса с учетом индивидуального подхода к выбору противовирусного препарата и схемы его применения. Ключевые слова: простой герпес, диагностика, ациклические нуклеозиды.
Up-To-Date Trends in the Diagnostics and Treatment of Herpes Simplex
A. E. Shul'zhenko, I. N. Zuikova, E. V. Zuev
The high prevalence of herpes simplex virus infection in various age groups, the high rates of its recurrent forms, its torpid nature, and postherpetic complications are urgent medical and social concerns. Practicing physicians often face enormous difficulties in detecting herpes simplex infection and making the appropriate tactical and strategic decisions to better manage patients suffering from this infection. This article summarizes the up-to-date diagnostic tools used to identify herpes simplex infection and describes their effectiveness in various clinical situations. It also focuses on the current issues surrounding the use of acyclic nucleosides (acyclovir, valacyclovir, and famciclovir) to treat various clinical forms of herpes simplex. This is shown within the context of an individualized choice of antiviral drugs and their administration regimens. Keywords: herpes simplex, diagnosis, acyclic nucleosides.
Благодаря фундаментальным исследованиям в течение последних 60 лет выделено более 80 разнообразных видов герпес-вирусов, объединенных в семейство Herpesviridae. Они найдены у всех видов позвоночных и паразитируют на них тысячелетиями. Вирусы простого герпеса (ВПГ) человека 1-го и 2-го типов вызывают разнообразные инфекционные заболевания и поражают слизистые оболочки, кожные покровы, центральную и периферическую нервную систему. Клинические проявления инфекций, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, идентичны, однако частота реактивации заболевания зависит от типа вируса и локализации поражения [6]. По данным литературы, большинство населения Земли инфицировано ВПГ-1, ВПГ-2 или тем и другим вирусом одновременно. Первичная инфекция, ассоциированная с ВПГ-1 или ВПГ-2, может протекать в виде клинически выраженной инфекции в очаге инфицирования (например, в орофациальной или генитальной области) либо как бессимптомная или нераспознанная инфекция. Кроме того, могут присутствовать системные проявления острого вирусного поражения. После инфицирования вирус переходит в латентную форму в периферическом чувствительном ганглии с периодами активации в виде клинических проявлений или бессимптомной формы с вирусовыделением. Генитальная форма простого герпеса может быть связана с ВПГ-1, так же как и лабиальная форма — с ВПГ-2 [15]. Активные клинические симптомы заболевания могут зависеть от области инфицирования или преимущественного типа вируса. В частности, клинические проявления рецидива герпес-вирусной инфекции более тяжелые при инфицировании генитальной области ВПГ-2.
Как свидетельствуют данные литературы, после первичного инфицирования у 50-75% больных отмечается рецидивирующее течение простого герпеса [6, 16]. В течение первых 12 месяцев после инфицирования ВПГ-2 рецидив возникает у 80% пациентов, ВПГ-1 — только у 55% [15]. Со временем у части больных тяжесть и частота рецидивов уменьшаются, однако возможно и ухудшение клинической картины. Так как рецидивы возникают только у лиц, имеющих в сыворотке крови противовирусные антитела, они, как правило, протекают с незначительными общеинфекционными симптомами.
При бессимптомном вирусоносительстве, когда имеется реактивация ВПГ без клинических симптомов простого герпеса, в определенном смысле имеет место невосприимчивость макроорганизма к возбудителю герпес-вирусной инфекции. В настоящее время доказано, что при бессимптомном течении простого герпеса больные выделяют во внешнюю среду меньше вирусных частиц, чем при клинически выраженных формах. Это имеет важное эпидемиологическое значение, так как вирусоносители также способны инфицировать своих половых партнеров [8].
Ввиду клинического полиморфизма поражений, вызываемых ВПГ, существует несколько классификаций заболевания [5]. Классификации отражают различные варианты течения и формы простого герпеса, однако все они учитывают основные виды его клинических проявлений:
1) первичная герпетическая инфекция (отсутствие в крови антител к ВПГ);
2) вторичная герпетическая инфекция (наличие антител к ВПГ одного типа, суперинфекция ВПГ другого типа и отсутствие в анамнезе эпизодов простого герпеса);
3) рецидивирующая герпетическая инфекция (наличие антител к ВПГ и эпизодов простого герпеса в анамнезе).
В зависимости от наличия или отсутствия тех или иных клинических признаков выделяют типичную, атипичную и бессимптомную форму (вирусовыделение) простого герпеса.
С увеличением длительности заболевания и под воздействием терапии клиническая картина простого герпеса часто изменяется. Высыпания в очаге поражения могут миновать отдельные стадии развития. Сохраняются лишь эрозии, папулезные элементы и отечные пятна на фоне эритемы [6]. При атипичных формах простого герпеса характерные очаги поражения на слизистых оболочках и коже могут отсутствовать, отмечаются лишь гиперемия и диффузный отек слизистой, редко возникают рецидивирующие болезненные трещины. Описана также рецидивирующая форма заболевания, при которой больные испытывают лишь зуд, в ряде случаев субъективные ощущения отсутствуют.
Напомним, что для типичной клинической картины простого герпеса характерно наличие единичных или сгруппи-
№ 3 (62) — 2011 год
15
рованных пузырьковых или эрозивных элементов на коже или слизистых. Как правило, они сопровождаются местными и общими симптомами. Из местных субъективных проявлений наиболее часто встречаются зуд, жжение и боль в области высыпаний. Среди общих симптомов следует отметить недомогание, озноб, общую слабость, миалгии, субфебриль-ную температуру и головную боль.
Примерно у трети пациентов возможно атипичное течение простого (чаще генитального) герпеса в виде отечно-зудящей формы при отсутствии характерных высыпаний. Больные, как правило, жалуются на гиперемию и отек в области гениталий. Возможен периодический зуд на фоне практически неизмененной слизистой половых органов. Иногда атипичная форма заболевания протекает в виде глубоких трещин слизистой влагалища, малых и больших половых губ. Встречаются также экстрагенитальные поражения (анус, внутренняя поверхность бедер и лобковая область).
Диагностика простого герпеса
Диагностика классической формы простого герпеса может основываться на клинических проявлениях в виде везикул с образованием эрозий, сопровождающихся локальным лимфаденитом. Тем не менее у разных пациентов клиническая картина простого герпеса может значительно варьировать, пациенты нередко имеют атипичные проявления герпеса, которые необходимо отграничивать от проявлений других дерматозов. В этих случаях необходимо проведение лабораторной диагностики простого герпеса.
Лабораторное подтверждение инфекции с прямым определением вирусного антигена в соскобах с элементов высыпаний может быть рекомендовано всем пациентам, у которых имеются нетипичные проявления дерматоза. Типирование вируса на ВПГ-1 или ВПГ-2 рекомендуется всем пациентам с первичным эпизодом для выбора тактики терапии.
Поскольку процесс вирусовыделения у пациентов с бессимптомной формой простого герпеса непостоянный, тестирование соскобов на антигены ВПГ не может являться рутинным методом установления носительства вируса.
Выделение вируса в клеточной культуре длительное время было золотым стандартом диагностики. Преимущества метода составляли высокая специфичность и обнаружение вирусных изолятов, выявленные изоляты можно было разделить на 1-й и 2-й типы и оценить их чувствительность к противовирусным средствам. Однако вирусологический метод достаточно длительный (7-10 дней), трудоемкий и имеет низкую чувствительность. Уровень вирусной нагрузки неодинаков, например, в период первичного эпизода и последующего рецидива, в начале и в конце рецидива, что значительно влияет на чувствительность метода. Задержка обработки образца и отсутствие охлаждения после забора материала существенно снижают результат тестирования [10, 13].
При определении ДНК ВПГ с помощью метода полиме-разной цепной реакции (ПЦР) уровень определения вируса в соскобах с кожи или слизистых на 11-71% выше, чем при использовании вирусной культуры. Этот метод является предпочтительным методом диагностики [13, 14]. Проведение ПЦР в режиме реального времени (real-time PCR) требует менее строгих условий хранения и транспортировки образцов по сравнению с вирусологическим методом. Быстрое определение и типирование ВПГ с низким риском контаминации отличают этот метод от стандартной методики ПЦР (табл. 1).
Вирусный антиген может быть обнаружен методом прямой иммунофлюоресценции с использованием меченных флюоресцентной меткой моноклональных антител. Этот метод в 10-100 раз менее чувствителен, чем культуральный метод, и не относится к всеобще рекомендуемым [11].
Таблица 1 Методы диагностики инфекции, вызванной вирусами простого герпеса* [2]
Характеристики методов Амплификация нуклеиновых кислот (например, ПЦР) Вирусная культура Определение антигена (иммуноферментный анализ) Определение антигена (иммунофлюоресценция мазка)
Материал Мазок Мазок/соскоб Мазок Мазок/биопсия ткани
Чувствительность Высокая (> 98%) Высокая (> 90%) 80% Низкая
Специфичность Высокая Высокая Высокая Высокая
Преимущества метода Высокоспецифичный. Позволяет определять наличие ВПГ и проводить типирование в одной пробе. Быстрый. Автоматизированный Позволяет проводить типирование ВПГ и определять чувствительность к противовирусным препаратам Низкая стоимость реактивов. Быстрый Недорогой
Недостатки метода Невозможность определения чувствительности к препаратам. Дорогостоящий при некоторых вариантах методики Менее чувствительный, чем ПЦР. Трудоемкий. Влияние условий хранения и транспортировки образцов на результат. Дорогостоящий Менее чувствительный, чем ПЦР. Отсутствие типирования ВПГ Низкочувствительный. Отсутствие типирования ВПГ
* Европейские стандарты диагностики и лечения ЗППП, 2010 г.
№ 3 (62) — 2011 год
Ъошызшы^
16
Серологическое тестирование не является стандартным методом диагностики у пациентов с бессимптомным течением инфекции. Однако в ряде случаев оно может быть использовано [11, 20-22]. В их число входят:
• наличие в анамнезе атипичного течения генитальной инфекции, когда прямое определение вируса дает отрицательный результат. Антитела к ВПГ-2 предполагают диагноз генитальной формы простого герпеса; выявление антител к ВПГ-1 не позволяет дифференцировать генитальную и орофациальную форму простого герпеса. При установлении диагноза в случае обнаружения антител к ВПГ-1 нужно учитывать, что ВПГ-1 является более редкой причиной рецидивирующего генитально-го герпеса;
• первый эпизод простого герпеса, когда необходима дифференциальная диагностика между первичной инфекцией и рецидивом для выбора тактики терапии. При наличии клинических симптомов инфекции и отсутствии ^-антител к ВПГ может быть установлена первичная инфекция. В дальнейшем должна наблюдаться сероконверсия;
• решение вопроса о передаче инфекции партнерам пациентов с генитальным герпесом. Дискордантным по серологии парам могут быть даны рекомендации по профилактике передачи инфекции;
• тестирование беременных женщин без клинических проявлений простого герпеса в случае наличия рецидивирующего простого герпеса у их партнеров. Серонегативным женщинам необходимо соблюдать меры профилактики передачи вируса любого нового типа во время беременности.
Носители ВПГ-2 с сексуально активным поведением должны быть предупреждены о повышенном риске инфицирования ВИЧ [17, 27]. Серологическое тестирование на антитела к ВПГ всех ВИЧ-инфицированных пациентов обычно не рекомендуется. Хотя носительство ВПГ-2 увеличивает риск передачи ВИЧ и частоту рецидивов простого герпеса при репликации ВИЧ, нет доказательств эффективного контроля инфекции ВПГ-2 у ВИЧ-инфицированных пациентов без клинических проявлений генитальной формы простого герпеса [17].
Золотым стандартом серологической диагностики является Вестерн-блот. Этот метод имеет чувствительность более 97% и специфичность более 98%, однако он трудоемкий и дорогостоящий [18].
Нами оценена динамика формирования раннего и позднего гуморального иммунного ответа у пациентов с рецидивирующей типичной и атипичной формой простого герпеса при высокой и низкой частоте рецидивов. Показано, что, независимо от формы простого герпеса, в первые сутки клинических проявлений повышается уровень специфических при типичном течении заболевания с редкими (< 6 раз в год) рецидивами повышение наблюдается у 58% больных, с частыми (> 6 раз в год) рецидивами — у 83%; при атипичном течении — у 57 и 79% пациентов соответственно. Такая эскалация специфических ^ свидетельствует о хроническом течении заболевания и адекватном гуморальном иммунном ответе у данных пациентов. Результаты других исследователей также свидетельствуют, что при обострении простого
герпеса всегда наблюдается выраженный гуморальный иммунный ответ [11].
При исследовании дальнейшей динамики уровня специфических иммуноглобулинов нами выявлено, что в случаях типичного и атипичного течения простого герпеса с низкой частотой рецидивов к 28-м суткам происходит увеличение числа пациентов с повышенным уровнем в первые сутки повышение специфических антител отмечено только у 29% больных, на 14-е и 28-е сутки — уже у 67 и 79% пациентов соответственно.
Известно, что специфические ^ синтезируются уже на ранних стадиях ВПГ-инфекции и направлены против большинства белковых вирусных структур. Антитела класса 1дС сохраняются после вирусного инфицирования в течение всей жизни. В настоящее время показано, что факторы гуморального иммунного ответа активно участвуют в купировании рецидивов простого герпеса, но не предотвращают самих рецидивов [21]. При этом колебания титров антител зависят от течения инфекции: чем чаще рецидивирует простой герпес, тем выше титр специфических Однако нами не была выявлена зависимость между частотой рецидивов простого герпеса и уровнем специфических иммуноглобулинов, возможно, эти показатели строго индивидуальны.
По данным исследователей, вирус-нейтрализующие и ком-племент-связывающие антитела образуются через неделю после инфицирования ВПГ и к концу второй недели достигают своего максимума [16]. Результаты нашего исследования аналогичны. У большинства больных простым герпесом с высокой частотой рецидивов был постоянно повышен уровень в 1-е сутки — у 66% больных, на 7-е сутки — у 61%, на 14-е сутки — у 76% и на 28-е сутки — у 71% пациентов. Проведенное нами сравнение различных форм заболевания с низкой и высокой частотой рецидивов показало, что при тяжелом течении простого герпеса на 1-е и 7-е сутки выявляется достоверно большее число пациентов с повышенным уровнем Возможно, это связано с постоянной избыточной репликацией вируса и ее реализацией в виде частых рецидивов заболевания.
Нами изучена уникальная группа пациентов, впервые инфицированных ВПГ, с начальными клиническими проявлениями в виде генитального герпеса. В первые сутки заболевания у 86% пациентов констатировалось формирование первичного раннего гуморального ответа в виде синтеза специфического 1дМ. На 7-е и 14-е сутки у 26 и 47% больных соответственно отмечался рост уровня специфического ^ на фоне снижения специфического 1дМ. Неожиданным было то, что к 28-м суткам заболевания у 38% пациентов не отмечалось сероконверсии, т. е. не повысился уровень специфических 1дМ и У 86% этих пациентов поздний гуморальный иммунный ответ сформировался только через 2 месяца. Полученные результаты дают возможность считать, что в период конверсии раннего гуморального ответа в поздний (к 28-м суткам) у 38% пациентов с дебютом клинических проявлений генитальной формы простого герпеса формируется «серонегатив-ная» зона. В этот период возможны ложноотрицательные результаты исследования специфического гуморального иммунитета, которые не следует расценивать как отсутствие инфицирования ВПГ.
№ 3 (62) — 2011 год
Схемы терапии простого герпеса
Тактика терапии пациентов с простым герпесом зависит от клинической формы и тяжести течения заболевания, эффективности предшествующего лечения.
Первичный эпизод простого герпеса
Первичная инфекция ВПГ обычно протекает длительно, с выраженными симптомами. В отсутствие лечения большинство пациентов испытывает выраженные местные и общие симптомы инфекции. Поэтому лечение должно быть начато в самые ранние сроки на основании клинического осмотра. Пациентам, обратившимся в течение первых 5 дней от начала проявлений или в период образования новых высыпаний, должна быть назначена пероральная противовирусная терапия. Эффективными препаратами, влияющими на продолжительность и тяжесть инфекции, являются ацик-ловир, валацикловир и фамцикловир (табл. 2) [4, 24-26]. Местная терапия менее эффективна и может служить дополнением к пероральному лечению. Показанием к внутривенному введению противовирусных препаратов является невозможность приема лекарственных средств пациентом из-за диспептических расстройств (например, рвоты).
Выбор схемы терапии должен быть сделан врачом с учетом тяжести инфекции, стоимости терапии и согласия больного принимать рекомендуемое лечение. У части пациентов
продолжительность первичного эпизода превышает 5 дней. Поэтому у больных с общими инфекционными симптомами, развитием новых высыпаний и появлением осложнений терапию следует продолжать более 5 дней. Наблюдение за пациентами должно осуществляться до полного купирования обострения. В дальнейшем они могут находиться под динамическим наблюдением для определения наличия и частоты последующих рецидивов заболевания.
Рецидивирующее течение простого герпеса
Обострения простого герпеса сопровождаются менее выраженными клиническими симптомами и короче по продолжительности. Выделяют два основных способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (по мере необходимости при обострениях простого герпеса) и пролонгированная супрессивная терапия [1, 7, 9, 12]. В первом случае препарат назначают коротким курсом от 5 до 10 дней. Во втором — пациенты принимают препарат ежедневно в течение нескольких месяцев или лет для профилактики последующих рецидивов. Рекомендуемые схемы терапии представлены в таблице 3.
Эпизодическая терапия предпочтительна у пациентов, имеющих слабые и нечастые рецидивы. Целями лечения в этом случае являются уменьшение выраженности симптомов рецидива и сокращение периода вирусовыделения. Для наибольшей эффективности прием препаратов необходимо начинать в продромальный период или в первые сутки клинических проявлений. Своевременный прием ациклических нуклеозидов позволяет прервать репликацию вируса, рецидив протекает в абортивной форме. Для своевременного начала приема препаратов пациентам рекомендовано всегда иметь при себе небольшое количество таблеток ациклических нуклеозидов.
Для пациентов, имеющих частоту рецидивов более 6 раз в год, рекомендована пролонгированная схема приема противовирусных препаратов, которая должна быть разъяснена каждому пациенту и обсуждена с ним. Такая схема приема противовирусных препаратов может оказаться приемлемой
Таблица 2 Рекомендуемые схемы применения ациклических нуклеозидов при первичном эпизоде простого герпеса* [2]
Препарат Режим дозирования
Ацикловир 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней**
Ацикловир 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней**
Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней**
Фамцикловир 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней**
* Европейские стандарты диагностики и лечения ЗППП, 2010 г. ** Уровень доказательности — А.
Таблица 3 Рекомендуемые схемы применения ациклических нуклеозидов при рецидивирующем простом герпесе* [2]
Препарат Режим дозирования
Эпизодическая терапия
I. Стандартная схема
Ацикловир 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней**
Ацикловир 400 мг 3 раза в сутки в течение 3-5 дней
Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней**
Фамцикловир 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней**
II. Высокодозная схема
Ацикловир 800 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней
Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней
Фамцикловир 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня**
Пролонгированная супрессивная терапия
Ацикловир 400 мг 2 раза в сутки**
Валацикловир 500 мг 1 раз в сутки
Фамцикловир 250 мг 2 раза в сутки
* Европейские стандарты диагностики и лечения ЗППП, 2010 г. ** Уровень доказательности — А.
18
№ 3 (62)—
2011 год
Осты?!
и при более низкой частоте рецидивов, если последние протекают тяжело и вызывают дискомфорт у пациентов. Критериями назначения пролонгированной терапии должны быть частота, тяжесть обострений и индивидуальные потребности пациента в контроле рецидивов заболевания. По данным литературы, она эффективна у 70-80% пациентов [9].
Безопасность и эффективность пролонгированных схем терапии показаны у пациентов, получавших терапию ацик-ловиром в течение 6 лет, а также у пациентов, принимавших валацикловир или фамцикловир на протяжении 1 года [9, 26]. Наиболее частым препаратом, назначаемым по пролонгированной схеме, является ацикловир. Период наблюдения за безопасностью и эффективностью лечения ацикловиром превышает 18 лет. Однако часть пациентов даже после продолжительной супрессивной терапии отмечает появление обострений инфекции, хотя и с меньшей частотой.
Оптимальная ежедневная доза для пролонгированного применения ацикловира составляет 800 мг. Есть данные о большей эффективности приема ацикловира по 200 мг 4 раза в сутки по сравнению с приемом по 400 мг 2 раза в сутки (р < 0,02). Однако сложность схемы с четырехкратным применением препарата ограничивает ее использование у отдельных пациентов. Дискутабельным остается вопрос о сравнительной эффективности однократного и двукратного приема валацикловира. При частоте обострений менее 10 раз в год предпочтительным является однократный прием 500 мг валацикловира в сутки; более 10 раз в год — прием 250 мг валацикловира 2 раза в день или 1 г 1 раз в сутки [9]. Не выявлено существенных различий между пролонгированным приемом валацикловира (500 мг ежедневно) или фамцикловира (250 мг 2 раза в сутки) [15]. У пациентов с недостаточным эффектом пролонгированной терапии доза валацикловира или фамцикловира может быть удвоена. Увеличение дозы ациклических нуклеозидов не требует контроля клинического анализа крови, из побочных реакций редко может наблюдаться головная боль.
Продолжительность пролонгированной терапии не должна превышать 1 года, по завершении этого времени необходимо отменить лечение и оценить частоту возможных обострений заболевания. Минимальный период наблюдения за пациентом после отмены пролонгированной терапии должен включать два рецидива заболевания, по характеру течения которых можно оценить тяжесть и частоту обострений. Данная мера является безопасной и обоснованной для продолжения пролонгированной терапии у пациентов с выраженными симптомами заболевания.
Короткие курсы супрессивной терапии могут быть полезны в особые моменты жизни пациентов (праздники, свадьба, экзамены и т. д.). Необходимо помнить, что полный супрессивный эффект достигается не ранее чем через 5 дней после начала приема препарата.
Субклиническое выделение вируса наблюдается у большинства пациентов с генитальной инфекцией, ассоциированной с ВПГ-1 и ВПГ-2. Вирусовыделение чаще наблюдается у пациентов с ВПГ-2 в течение первого года после инфицирования или у пациентов с частыми клиническими рецидивами. Прием ацикловира, валацикловира или фамцикловира подавляет бессимптомное вырусовыделение и клинические проявления рецидива. Кроме того, супрессивная терапия валацикловиром по 500 мг/сут. у пациентов с частотой обострений 10 раз в год и более существенно снижает передачу вируса в дискордантных парах [7].
В целях оценки эффективности противовирусной терапии при различных формах герпес-вирусной инфекции нами было проведено сравнение основных схем лечения (эпизодическая (стандартная и высокодозная) и пролонгированная) ациклическими нуклеозидами (ацикловир, валацик-ловир и фамцикловир), которые в настоящее время входят в стандарты лечения простого герпеса (табл. 4).
Одним из критериев оценки эффективности терапии являлась репликация ВПГ-2 на слизистой, обнаруживаемая методом ПЦР у пациентов с высокой (> 6 раз в год) частотой рецидивов: у женщин с типичной и атипичной формами простого герпеса и мужчин только с типичной
Таблица 4
Исследованные схемы применения ациклических нуклеозидов при терапии рецидивирующего простого герпеса
Препарат Режим дозирования
Эпизодическая терапия
I. Стандартная схема
Ацикловир 200 мг 5 раз в сутки в течение 10 дней
Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней
Фамцикловир 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней
II. Высокодозная схема
Ацикловир 400 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней
Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 2 дня, 500 мг 2 раза в сутки 1 день
Фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней
Пролонгированная супрессивная терапия
Ацикловир 400 мг 2 раза в сутки 2 месяца
Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 2 месяца
Фамцикловир 250 мг 2 раза в сутки 2 месяца
Ьощ^.Р^ № 3 (62) — 2011 год /
формой заболевания генитальной локализации (так как при атипичной форме невозможно получить материал для исследования).
На 7-14-е сутки лечения ациклическими нуклеозидами нами было отмечено достоверное снижение числа пациенток с репликацией ВПГ-2 с 94-98% до 5-7%. Однако на 28-е сутки у 25-31% женщин вновь наблюдалась репликация вируса при стандартной и высокодозной терапии. Как показал корреляционный анализ, именно у этих пациенток в 2/3 случаев на следующие сутки появились герпетические высыпания в области гениталий. У мужчин с типичной формой герпеса и частыми рецидивами ВПГ-2 не определялся ни на 14-е, ни на 28-е сутки терапии независимо от схемы лечения.
В течение всего периода наблюдения на фоне стандартной и высокодозной терапии ежедневно оценивалась также динамика клинических проявлений простого герпеса при типичной форме заболевания у больных с высокой частотой рецидивов. У пациентов с типичной формой простого герпеса первые признаки регресса симптомов появились на третий день лечения. При высокодозной терапии у 70% пациентов достоверно снизилась интенсивность гиперемии, у 61% исчезли везикулы, у 53% уменьшилась степень отека. Эффективность стандартной терапии была достоверно ниже по всем показателям: 26, 30 и 17% соответственно. Неоспоримые преимущества высокодозной терапии проявились и при оценке продолжительности рецидива простого герпеса. По сравнению со стандартной терапией валацикловир и фамцикловир в высоких дозах сократили сроки рецидива более чем в 2 раза: с 3,8-3,9 до 1,5-1,7 дня. Эффективность ацикловира оказалась несколько ниже. Тем не менее все эти препараты существенно снизили сроки клинических проявлений рецидива простого герпеса: в группе контроля, в которой больные не получали противовирусного лечения, продолжительность рецидива достигла 6,3 дня.
В настоящее время используются преимущественно стандартные схемы лечения противовирусными препаратами [1, 23]. Пролонгированная и высокодозная терапия практически не применяется для профилактики повторных рецидивов простого герпеса, что может объясняться недостатком информации о ее эффективности. К сожалению, плохо информированные пациенты нередко отказываются от пролонгированной и высокодозной терапии, выражая беспокойство по поводу безопасности ее применения и опасаясь развития лекарственной резистентности.
Проведенные нами исследования выявили неоспоримые преимущества пролонгированной терапии. Длительность ремиссии у больных с различными формами генитальной герпес-вирусной инфекции на ее фоне возросла в несколько раз. При стандартной и высокодозной терапии ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром у пациентов с типичным течением заболевания период ремиссии колебался от 0,8 до 1,6 месяца, с атипичной формой — от 0,7 до 1,7 месяца. Статистически значимых различий длительности ремиссии при данных схемах лечения не получено. В то же время пролонгированная терапия способствовала статистически значимому увеличению периода безрецидивного течения простого герпеса. Так, при типичной форме заболевания после лечения ацикловиром период ремиссии достиг 4,1 месяца,
валацикловиром — 10,5 месяца, фамцикловиром — 9,2 месяца; при атипичной форме простого герпеса — 3,3 месяца, 7,1 и 6,8 месяца соответственно.
Пролонгированная терапия позволяет предупреждать рецидивы простого герпеса и тем самым оказывает положительное психологическое воздействие на больного [3, 8]. Высокодозная и пролонгированная терапия улучшает качество жизни пациентов, которые на определенном этапе лечения начинают принимать непосредственное участие в контроле над частотой рецидивов. Такую терапию следует назначать эмоционально неустойчивым пациентам: так как факт рецидива заболевания является для них стрессом, то он, в свою очередь, провоцирует иммуносупрессию и способствует развитию последующего рецидива.
Мы согласны с теми исследователями, которые считают, что рецидивирующий простой герпес оказывает глубокое социальное и психологическое воздействие на пациента [3]. Изучение влияния психосоциальных факторов на течение герпес-вирусной инфекции показало, что у 52% пациентов прослеживается связь между стрессом, эмоциональными нарушениями и частотой рецидивов простого герпеса [16]. Л. Зиганс Zegans) и соавт. считают, что рецидивам герпес-вирусной инфекции способствует только хронический стресс, а кратковременные стрессовые ситуации, изменения настроения и незначительные перемены в жизни не оказывают влияния на течение заболевания [19]. Согласно последним опубликованным данным, скорее частые рецидивы простого герпеса провоцируют стресс, а не наоборот [3].
Латентное течение генитальной герпес-вирусной инфекции без адекватной терапии не представляется возможным. Проведенное нами исследование показало, что высокодоз-ная и пролонгированная терапия в ряде случаев позволяет обеспечить латентное состояние вируса и предотвратить последующие рецидивы простого герпеса. По нашему мнению, целями терапии простого герпеса генитальной локализации являются:
• длительное предотвращение рецидивов заболевания;
• купирование выделения ВПГ и профилактика передачи вируса половым путем.
Необходимым условием успешной терапии является абсолютная безопасность длительного приема лекарственных препаратов.
Для широкого внедрения в клиническую практику необходимо, чтобы такая терапия была доступна всем слоям населения и соответствовала современным критериям комп-лаентности.
По данным зарубежных исследователей, снижение уровня выделения вируса уменьшает риск передачи заболевания половым путем у дискордантных пар [2, 7, 16]. Этому способствует длительная монотерапия валацикловиром, фамцикловиром или ацикловиром. Однако названные препараты не могут окончательно устранить герпес-вирусную инфекцию и способствуют лишь достижению латентного состояния вируса. В нашем исследовании длительное лечение валацикловиром и фамцикловиром позволило полностью остановить репликацию вируса на слизистых гениталий. При пролонгированной терапии ацикловиром вирус был идентифицирован нами у 6-8% больных, видимо, в этих случаях речь может идти об ацикловир-устойчивых штаммах ВПГ.
№ 3 (62) — 2011 год
20
Бессимптомное выделение ВПГ, как правило, встречается в первые годы после первичного инфицирования [15]. Ввиду этого при первом эпизоде простого герпеса целесообразно проведение высокодозной терапии, которая позволяет снизить риск передачи вируса. Как показывает наша практика, на данном этапе пациенты отдают предпочтение быстрому и эффективному лечению, отказываясь от длительного обследования, а также особенно нуждаются в консультации специалистов и психологической поддержке. Образ жизни больного влияет на выбор тактики лечения генитального герпеса. Например, в трудные периоды — во время экзаменов, семейных конфликтов и т. д. — пациенты могут отдать предпочтение высокодозной или пролонгированной терапии. Поэтому неотъемлемой частью терапии и профилактики распространения простого герпеса является образовательная программа. После беседы больной должен понимать опасность распространения инфекции, перспективы лечения и необходимость сотрудничества с врачом.
Заключение
Опираясь на данные современной литературы и результаты собственных исследований, мы проанализировали стандартные и альтернативные подходы к диагностике и терапии герпес-вирусной инфекции. Представленные данные не отражают всех возможных подходов к лечению пациентов с простым герпесом, но являются руководством к действию, доступным для практических врачей первичного звена.
Литература
1. Гомберг М. А. Рекомендации по ведению больных с гени-тальным герпесом: чему учит мировой опыт // Рос. журн. кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2009. № 2. С. 57-62.
2. Европейские стандарты диагностики и лечения ЗППП. URL: www.iusti.org (декабрь 2010 г).
3. Львов А. Н. Рецидивирующий простой герпес: клинико-психоиммунные соотношения на фоне комплексной терапии / А. Н. Львов, А. А. Халдин, Е. В. Федякова// Рос. журн. кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2006. № 1. С. 36-40.
4. Пероральный прием фамцикловира для лечения рецидивирующего генитального герпеса: рандомизированное контролируемое исследование / F. Diaz-Mitoma [и др.] // Рос. журн. кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2008. № 1. С. 33-39.
5. Самгин М. А. Клинический полиморфизм дерматологического синдрома герпетической болезни / М. А. Самгин, А. А. Халдин, А. В. Зуев// Рос. журн. кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2006. № 1. С. 60-66.
6. Самгин М. А. Простой герпес. Дерматологические аспекты / М. А. Самгин, А. А. Халдин. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 160 с.
7. Снижение риска передачи генитального герпеса при ежедневном приеме валацикловира/ L. Corey [и др.] // Рос. журн. кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2006. № 2. С. 59-64.
8. Шульженко А. Е. Психосоциальные аспекты генитальной герпес-вирусной инфекции/ А. Е. Шульженко, И. Н. Зуйкова// Рос. журн. кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2007. № 1. С. 13-18.
9. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks/ B. Lebrun-Vignes [et al.J // J. Am. Acad. Dermatol. 2007. Vol. 57. Iss. 2. P. 238-246.
10. An evidence based approach to testing for antibody to herpes simplex virus type 2/ A. J. Copas [et al.] // Sex. Transm. Infect. 2002. Vol. 78. № 6. P. 430-434.
11. Ashley R. L. Performance and use of HSV type-specific serology test kits // Herpes. 2002. Vol. 9. № 2. P. 38-45.
12. 2-day versus 5-day famciclovir as treatment of recurrences of genital herpes: results of the FaST study/ N. Bodsworth [et al.] // Sexual Health. 2008. Vol. 5. № 3. P. 219-225.
13. Diagnosing herpesvirus infections by real-time amplification and rapid culture/ G. J. van Doornum [et al.] // J. Clin. Microbiol. 2003. Vol. 41. № 2. P. 576-580.
14. Diagnosis of genital herpes by real-time PCR in routine clinical prac-tice/ M. Ramaswamy [et al.] // Sex. Transm. Infect. 2004. Vol. 80. № 5. P. 406-410.
15. Geretti A. M. Genital herpes. Part 2: Testing guidelines for individual sexually transmitted infections // Sex. Transm. Infect. 2006. Vol. 82. Suppl. 4. P. iv31-34.
16. Gupta R. Genital herpes / R. Gupta, T. Warren, A. Wald // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9605. P. 2127-2137.
17. Herpes simplex virus type 2 and the risk of intrapartum human immunodeficiency virus transmission/ A. L. Drake [et al.]// Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 109. Iss. 2. Part 1. P. 403-409.
18. Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) Western blot confirmatory testing among men testing positive for HSV-2 using the focus enzyme-linked immunosorbent assay in a sexually transmitted disease clinic / M. R. Golden [et al.] // Sex. Transm. Dis. 2005. Vol. 32. Iss. 12. P. 771-777.
19. Immune function declines with unemployment and recovers after stressor termination / L. S. Zegans [et al.] // Psychosom. Med.
2007. Vol. 69. № 3. P. 225-234.
20. Malkin J. E. Herpes simplex virus. Who should be tested// Herpes. 2002. Vol. 9. № 2. P. 31.
21. Morrow R. Performance of a novel test for IgM and IgG antibodies in subjects with culture-documented genital herpes simplex virus-1 or -2 infection / R. Morrow, D. Friedrich // Clin. Microbiol. Infect. 2006. Vol. 12. № 5. P. 463-469.
22. Rouse D. J. An appraisal of screening for maternal type-specific herpes simplex antibodies to prevent neonatal herpes / D. J. Rouse, J. S. Stringer// Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 183. № 2. P. 400-406.
23. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial/ F. Y. Aoki [et al.] // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 42. № 1. P. 8-13.
24. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy versus 3-day valaci-clovir regimen for recurrent genital herpes: a randomized, doubleblind, comparative trial/ M. Abudalu [et al.] // Clin. Infect. Dis.
2008. Vol. 47. № 5. P. 651-658.
25. Two-day regimen of aciclovir for treatment of recurrent genital herpes simplex virus type 2 infection/ A. Wald [et al.] // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 34. № 7. P. 944-948.
26. Valacylovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomised clinical trial/ J. S. Sheffield [et al.] // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108. № 1. P. 141-147.
27. Wald A. Risk of human immunodeficiency virus infection in herpes simplex virus type 2-seropositive persons: a meta-analysis / A. Wald, K. Link// J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. № 1. P. 45-52. ■
DojokojpMj
№ 3 (62) — 2011 год
Y
