CC BY
24СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ ОРГАНИЗОВАННОГО СКРИНИНГА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Г.Б. Дикке
Академия медицинского образования им. ф.и. иноземцева, санкт-петербург
Адрес для переписки:
Дикке Галина Борисовна, galadikke@yandex.ru Ключевые слова:
рак шейки матки, цервикальный скрининг, тест Папаниколау, цитологическое исследование, вирус папилломы человека, ВПЧ-тест, самозабор вагинальных выделений, Qvintip
Для цитирования:
Дикке Г.Б. Современные стратегии повышения эффективности программ организованного скрининга рака шейки матки. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (3): 8-16. Б01:10.46393/27826392_2022_3_8
Аннотация
Введение. В России заболеваемость раком шейки матки (РШМ) составляет 15,8 случая на 100 тыс. женщин, что намного выше, чем в развитых странах. Скрининг РШМ при профилактических осмотрах недостаточно эффективен. Цель: определить основные направления улучшения скрининга РШМ и оценить клиническую и экономическую эффективность современных методов и программ.
Материал и методы. В обзор включены 82 публикации, найденные по ключевым словам в базах PubMed, MEDLINE, Google Scholar, Cochrane Library, eLibrary. Глубина поиска - 10 лет (2012-2022 гг.).
Результаты. ВПЧ-тест является более результативным в выявлении CIN2/3+ по сравнению с ПАП-тестом (чувствительность 81,5 и 40,7% соответственно). Самостоятельный забор материала для ВПЧ-тестирования позволяет увеличить охват скринингом целевой группы в 2-4 раза. Валидация устройства Qvintip показала чувствительность для выявления CIN2+, равную 91%, для CIN3+ - 90%, специфичность для CIN2/3+ - 98%. Точность самозабора образца с помощью Qvintip по сравнению с забором врачом была одинаковой - 1,03 с более высокими показателями приемлемости. Тестирование на ВПЧ высокого канцерогенного риска каждые 5 лет с последовательной сортировкой по генотипу и ПАП-те-сту является стратегией с высокой эффективностью и наименьшими затратами.
Заключение. Первичный ВПЧ-тест дает больше шансов для выявления CIN2/3+ по сравнению с цитологическим методом. Включение устройства Qvintip в комбинированную поэтапную программу организованного скрининга в регионах России будет способствовать повышению клинической и экономической эффективности профилактики РШМ.
MODERN STRATEGIES FOR INCREASING THE EFFICIENCY OF ORGANIZED SCREENING PROGRAMS FOR CERVICAL CANCER
G.B. Dikke
F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, St. Petersburg
For correspondence:
Galina B. Dikke, galadikke@yandex.ru
Key words:
cervical cancer, cervical screening, Pap test, cytology, human papillomavirus, HPV test, self-collection of vaginal secretions, Qvintip
For citation:
Dikke G.B. Modern strategies for increasing the efficiency of organized screening programs for cervical cancer. Issues of Practical Colposcopy & Genital Infections. 2022; (3): 8-16.
DOI: 10.46393/27826392_2022_3_8
Summary
Introduction. In Russia, the incidence of cervical cancer (CC) is 15.8 cases per 100,000 women, which is much higher than in developed countries. Screening based on cytology as part of preventive examinations is not effective enough. Purpose: to determine the main directions for improving the screening of cervical cancer and to evaluate the clinical and cost-effectiveness of modern methods and programs.
Materials and methods. The review included 82 publications, which were searched by keywords, in English in the international databases PubMed, MEDLINE, Google Scholar, Cochrane Library, in Russian - in the eLibrary database. Search depth - 10 years (2012-2022). Results. HPV-test is more effective in detecting CIN2/3+ compared to the Pap test (sensitivity 81.5 and 40.7%, respectively). Self-sampling of material for HPV testing allows you to increase the screening coverage of the target group by 2-4 times. Validation of the Qvintip test showed a sensitivity of 91% for detection of CIN2+, 90% for CIN3+, and a specificity of 98% for CIN2/3+. The relative accuracy of self-sampling with Qvintip compared to physician sampling was the same at 1.03 with higher acceptability scores. HCV HPV testing every 5 years with sequential genotyping and Pap testing is a highly effective and least costly strategy. Conclusion. The primary HPV test is more likely to detect CIN2/3+ than the cytological method. The inclusion of the Qvintip device in a combined stage-by-stage organized screening program in the regions of Russia will help improve the clinical and cost-effectiveness of cervical cancer prevention.
Введение
В Российской Федерации рак шейки матки (РШМ) является распространенным заболеванием (128,1 случая на 100 тыс., 2020 г.) со стандартизованным показателем заболеваемости 15,8 случая на 100 тыс. женщин (в Карелии - 31,4), что намного выше, чем в развитых странах (менее 6,8 на 100 тыс., в Финляндии - 3,8) и даже в некоторых развивающихся странах, и сопоставимо со странами Карибского бассейна (15,5 на 100 тыс. чел.) и Латинской Америки (15,2 на 100 тыс. чел.) [1, 2]. Доля больных с РШМ, выявленных активно, составляет 37,3%, менее трети - активно выявленные пациентки с РШМ in situ (30,8%), и у каждой третьей женщины (33,6%) опухоль диагностируется в запущенной стадии (III-IV). Прирост заболеваемости достиг 13,6% за последние 10 лет (2010-2020 гг.). В развитых странах соотношение РШМ in situ к инвазивному раку составляет 2:3, в РФ - 1:5 [3]. Смертность от РШМ составила 4,84 на 100 тыс. [1] (в Финляндии - 0,9). Прогнозируется рост смертности от РШМ (например, у женщин в возрасте 55-59 лет смертность вырастет с 16 на 100 тыс. в 2018 г. до 29 на 100 тыс. в 2030 г.) [4]. Общие годовые расходы на лечение РШМ составляют 1,6 млрд долл. (в США) [5].
Широкое внедрение скрининга на основе цитологического исследования мазков, окрашенных по Папаниколау (ПАП-тест), в странах Западной Европы и США оказало заметное влияние на снижение заболеваемости (на 70-80%) и смертности от РШМ (в Швеции и Финляндии - на 80%) [6-8].
В 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения была принята Глобальная стратегия по ускорению элиминации РШМ, включающая первичную профилактику (вакцинация 90% детей до 15 лет), скрининг (70% женщин 35-45 лет) и лечение 90% пациенток с выявленными CIN [9]. Однако, как отмечают исследователи, для ее реализации необходимо достаточное финансирование со стороны государств и страховых организаций [10, 11].
В России осуществляется оппортунистический скрининг на основе профилактических осмотров, который не обеспечивает необходимого количества обследованных лиц и не является эффективным [12].
Необходимость изменения политики здравоохранения по профилактике РШМ очевидна. В качестве основных направлений оптимизации программ скрининга РШМ в на-
стоящее время рассматриваются новые методы скрининга, его периодичность, охват целевых групп и экономичность.
Цель: определить основные направления улучшения скрининга РШМ и оценить клиническую и экономическую эффективность современных методов и программ.
Материал и методы
Поиск литературных источников проводился в периодических изданиях по ключевым словам на английском языке в международных базах PubMed, MEDLINE, Google Scholar, Cochrane Library, на русском - в базе eLibrary. Глубина поиска - 10 лет (2012-2022 гг.). Найдено 113 311 и 2526 статей соответственно. Из них в обзор включены полнотекстовые оригинальные статьи, систематические обзоры и метаанализы, тезисы - всего 81 публикация.
Результаты и обсуждение
Современные методы скрининга рака шейки матки
Хотя цитологический скрининг, несомненно, привел к значительному снижению бремени РШМ в странах с высоким уровнем ресурсов, этот метод, возможно, достиг своих пределов, поскольку отчеты из нескольких стран, где в течение длительного времени проводятся высококачественные программы на основе ПАП-теста, указывают на то, что либо тенденция стабилизировалась, либо заболеваемость РШМ начала расти [13, 14].
Информативность ПАП-теста при интраэпители-альных неоплазиях (CIN) и ранних формах РШМ варьирует от 50 до 87%, и у 24-32% женщин выявляется инва-зивный РШМ при нормальном результате ПАП-теста [15]. Поэтому важность других методов исследования очевидна.
Установление этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к пониманию необходимости его выявления как основного этапа скрининга [16]. В мире распространенность ВПЧ колеблется в широких пределах - от 10% (Китай) до 46% (Италия). В России данные о ВПЧ-инфицированности также значительно варьируют в разных территориях: Уральском регионе - 4%, Москве и Московской области - 14%, Санкт-Петербурге - 29%, Челябинске - 35%, Томске - 45%, Республике Тыва - 51% [17]. Исследователи отмечают, что распро-
страненность ВПЧ снижается с возрастом - с 11,1% у женщин 30-39 лет до 2,9% у женщин старше 50 лет [18].
Основанием для разработки новых стратегий скрининга с определением ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) явилась общепризнанная на сегодня сильная причинно-следственная связь между папилломави-русной инфекцией (ПВИ), CIN и РШМ, риск которого при персистенции ВПЧ увеличивается в 10 раз [19-22].
Скрининг, включающий тест на ВПЧ ВКР (ВПЧ-тест), оказался более результативным в выявлении CIN - его чувствительность для обнаружения HSIL и рака составляет 81,5%, тогда как визуального метода с использованием уксусной кислоты - только 21,9%, а ПАП-теста - 40,7% [23, 24].
Однако по специфичности ВПЧ-скрининг уступает ПАП-тесту, что объясняется транзиторным характером ПВИ, но при этом он позволяет выделить группу риска женщин с целью дальнейшего обследования и наблюдения в отличие от цитологического, который позволяет обнаружить РШМ только в субклинической и клинической стадиях [25]. При использовании первичного ВПЧ-тестирования в программах скрининга требуется дальнейшая сортировка женщин с положительным результатом из-за его низкой специфичности, что позволяет существенно повысить диагностическую значимость теста [26]. Имеются данные о том, что если тест на ВПЧ и результат ПАП-теста были отрицательными, то риск развития РШМ будет минимальным по сравнению с тремя последовательно повторяющимися результатами цитологического мазка [27]. Применение ВПЧ-скрининга привело к более высокому уровню выявления поражений CIN3+, требующих немедленного лечения [28]. Продемонстрировано, что смертность от рака колебалась от 0,9 до 1,4 на 1000 женщин, прошедших ВПЧ-скрининг, по сравнению с 19,0 на 1000 женщин, не прошедших скрининг [6].
По состоянию на июль 2019 г. в Нидерландах и Турции полностью внедрен организованный скрининг РШМ на основе ВПЧ и еще несколько стран находятся на разных стадиях внедрения. Отечественные эксперты считают, что государственный скрининг должен включать создание единой информационной системы для всех регионов, которые могли бы выбрать вариант скрининга в соответствии со своими экономическими возможностями при обязательном применении ВПЧ-тестирования [12].
периодичность скрининга
Вопрос о периодичности проведения скрининга широко обсуждается в литературе в связи с тем, что в разных странах приняты различные межскринин-говые интервалы (от ежегодного до 1 раза в 5-10 лет). В 2018 г. Целевая группа по профилактическим услугам США (USPSTF) обновила свои рекомендации по скринингу - в дополнение к ПАП-тесту каждые 3 года для женщин от 21 до 29 лет предложен последующий трехлетний цитологический скрининг либо выполнение только ВПЧ-ВКР-теста каждые 5 лет в возрасте от 30 до 65 лет [29], что обосновано показателями диагностической эффективности - одного отрицательного теста на ВПЧ до-
статочно, чтобы быть уверенными в отсутствии риска РШМ более 5 лет [30, 31]. Это позволяет вовремя выявить отклонения и лечить их, уменьшая при этом обнаружение ВПЧ, который успешно элиминируется самостоятельно.
Мониторинг результатов обследования и эффективность лечения выявленных изменений шейки матки также являются важными факторами результативности скрининга.
охват скринингом целевых групп населения
Крайне актуален поиск направлений проведения скрининга среди женщин, не участвующих в программах скрининга. Изучение барьеров для участия в скрининге позволило выявить ряд причин от недостаточности знаний, логистических трудностей и занятости до смущения, дискомфорта и даже страха, вызываемого как самим исследованием, так и его результатами [32].
Разработка устройств для самостоятельного забора материала (СЗМ) из влагалища в домашних условиях с последующей идентификацией ВПЧ ВКР в лаборатории позволила увеличить охват женщин скринингом (8 рандомизированных клинических исследований; отношение рисков (ОР) 1,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,32-2,22) [33].
Предложены различные устройства для СЗМ, проведены исследования по оценке их диагностической эффективности, удобства и простоты применения. Установлена высокая комплаентность к данному методу среди женщин, не проходивших ранее скрининг на РШМ. Например, в Нидерландах и Норвегии почти треть женщин, которые не ответили на напоминания о посещении клиники для выполнения ПАП-теста, удалось привлечь к участию в скрининге с помощью устройств для СЗМ [34, 35]. Метаанализ 33 исследований выявил более высокую результативность скрининга среди участниц, использовавших СЗМ, по сравнению с контрольной группой (ОР 2,13; 95% ДИ 1,89-2,40). Величина эффекта варьировалась в зависимости от метода распространения набора для СЗМ - отправка по почте на дом (ОР 2,27; 95% ДИ 1,89-2,71), доставка от двери к двери (ОР 2,37; 95% ДИ 1,12-5,03) или по запросу (ОР 1,28; 95% ДИ 0,90-1,82) [36]. В исследовании Б. Уе^ос^ и соавт. количество женщин, которые отдали предпочтение СЗМ, в 3 раза превышало количество женщин, пришедших для обследования к врачу [37]. Другие авторы считают, что такой подход позволяет увеличить охват целевой группы в 4 раза [38-40], например, в Аргентине по результатам скрининга 7650 женщин оказалось, что 86% из них выполнили СЗМ [38].
Самостоятельный забор материала может быть наиболее приемлем для определенных социально-экономических групп женской популяции. Так, исследование, в котором приняли участие женщины из малообеспеченных сельских районов Северной Греции (только 17% респондентов регулярно участвовали в скрининге с помощью ПАП-теста), показало, что 100% женщин готовы к участию в скрининге с использованием СЗМ [41], а в исследовании, проведенном в Мичиганском университете среди коренных народов Гватемалы, СЗМ воспользовались 93% женщин [42].
Таким образом, СЗМ позволяет компенсировать практические (необходимость посещения медицинского учреждения), эмоциональные и когнитивные факторы, препятствующие участию пациенток в программах скрининга РШМ. Предложение различных вариантов скрининга может быть успешным методом расширения охвата женщин, не участвовавших в скрининге в течение длительного времени.
Устройство для самостоятельного забора пробы влагалищного содержимого Qvintip
В России доступным устройством для СЗМ является Qvintip-тест (Aprovix AB, Швеция). Комплект состоит из пластикового аппликатора и небольшой пластиковой пробирки, также в комплект входят конверт с адресом лаборатории для отправки образца и инструкция.
Эффективность Qvintip-теста в выявлении ВПЧ. T.A. Tiiti и соавт. показали, что ПЦР выявила онкогенный ВПЧ в 47,6 и 48,0% образцов, взятых самостоятельно и врачом соответственно, показав высокую степень согласованности [43], что было аналогично исследованию Qvintip в работе M. Jentschke и соавт. [44]. Н.В. Артымук и соавт. в группе женщин высокого риска (лица, находящиеся в местах лишения свободы) выявили ВПЧ ВКР у 36,7% обследованных, при этом метод СЗМ с помощью устройства Qvintip показал чувствительность 78,3%, специфичность 91,3% по сравнению с забором врачом [45]. Т.Е. Белокриницкая и соавт. показали, что результативность обследования с помощью устройства Qvintip была выше, чем при заборе материала врачом, и повышала шанс выявления ВПЧ ВКР в 5 раз: 36,3 против 9,5% (отношение шансов (ОШ) 5,0; 95% ДИ 1,61-6,71) [46].
Эффективность Qvintip-теста в выявлении CIN. Во многих странах проведены исследования для определения чувствительности СЗМ в выявлении CIN2/3+, которая оказалась в диапазоне от 66 до 87,5% [45]. ВПЧ-тест выявил все случаи CIN3+ в образцах, взятых врачом, и в 93% - в образцах СЗМ с помощью Qvintip; существенных различий в отношении чувствительности и специфичности выявлено не было [44]. Эти данные согласуются с другим исследованием, в котором относительная чувствительность для выявления CIN3+ составила 94% для СЗМ по сравнению с врачебным, а специфичность - 100% [47]. Более высокую чувствительность для выявления CIN2+ показали тесты на ВПЧ Hybrid Capture 2 в материалах, взятых врачом (94,4%) и с помощью Qvintip (83,1%), по сравнению с цитологией (71,8%) [48]. У малообеспеченных женщин во Франции доля CIN2+ была на 20% выше среди прошедших скрининг, включающий определение ВПЧ при СЗМ и ПАП-тест, по сравнению с только ПАП-тестом [49].
По данным отечественного исследования, диагностическая эффективность выявления HSIL при заборе материала врачом и СЗМ не имела различий в показателях чувствительности (87,8 против 86,7% соответственно), специфичности (60,1 против 58,1%), положительной (61,9 против 61,3%) и отрицательной (83,7 против 82,7%) прогностической ценности [50].
У женщин старше 50 лет тестирование на ВПЧ ВКР при СЗМ по сравнению с ПАП-тестом оказалось
эффективнее в 3 раза в выявлении CIN2+ (ОШ 2,84; 95% ДИ 1,14-6,77; p = 0,02) и показало одинаковую специфичность на уровне 96% [51].
U. Gyllensten и соавт. считают, что положительный результат на ВПЧ при повторном тестировании в течение 3 месяцев после первого повышает специфичность выявления поражений CIN2+ с 94,2 до 97,8% [52].
U. Ivanus и соавт. отметили клинически значимую разницу риска CIN2/3+ при выявлении ВПЧ в СЗМ у женщин, не участвовавших в скрининге более 10 лет, -положительная прогностическая ценность результата была у них в 4 раза выше. Авторы считают, что такие женщины должны быть направлены на немедленную кольпо-скопию/биопсию для гистологического подтверждения без отсроченного повторного тестирования [53].
Выявление ВПЧ в СЗМ оказалось столь же чувствительным, как и в образцах, взятых врачом, в прогнозировании рецидивов CIN2/3+ у женщин при долгосрочном наблюдении после проведенного лечения [54].
Валидация Qvintip-теста. Результаты систематического обзора (36 исследований, 154 556 участниц) позволили прийти к выводу, что выявление ВПЧ ВКР с использованием амплификации является таким же точным в отношении СЗМ, как и в отношении образцов, взятых врачом, для выявления CIN [55]. Это было подтверждено результатами исследования VALHUDES по валидации анализов на ВПЧ в образцах, полученных с помощью Qvintip (протокол [56]). Результаты представлены на конгрессе EUROGIN в мае 2021 г. - данные показывают хорошее или превосходное соответствие между образцами, собранными с помощью Qvintip самостоятельно и взятыми врачом, во всех анализах - чувствительность для выявления CIN2+ составила 91%, для CIN3+ - 90%, специфичность для CIN2/3+ - 98%, относительная точность сравниваемых методов была одинаковой - 1,03 (95% ДИ 0,95-1,13) [в печати].
Приемлемость. E. Bishop и соавт. указали на высокую готовность женщин к СЗМ, включая Qvintip (72,1%, что было одним из самых высоких показателей по сравнению с тремя другими устройствами) [57]. Подавляющее большинство женщин (> 95%) заявили, что инструкции по СЗМ ясны, что сбор был легким и что они уверены в правильности выполнения СЗМ [58].
Среди опрошенных 10 693 тайваньских женщин, не участвовавших в скрининге более 5 лет, 90,8% отметили простоту и удобство СЗМ, а 88,3% порекомендовали бы его своим знакомым [59]. Такие же результаты были получены в Эстонии (90 и 88% соответственно, n = 12 000) [60]. В Чехии 100% участниц указали в анкетах удобство СЗМ и 88% предпочли его визиту к врачу [61]. В Брунее эти же показатели составили 90 и 97% соответственно [62]. В российском исследовании большинство участниц указали, что Qvintiр прост в использовании, не вызывает боли и обеспечивает приватность, 64% пациенток отдали предпочтение методу СЗМ против 36%, предпочтивших взятие мазка врачом, в будущем его предпочли бы 96% женщин [46]. R. Catarino Jr. и соавт. утверждают, что женщины с большей вероят-
ностью примут СЗМ, если они пропустили очередной скрининг (ОШ 6,2; 95% ДИ 1,6-23,6; р < 0,01) [63]. Сказанное подтверждается метаанализом 37 исследований (18 516 женщин из 24 стран), в котором показано, что женщины положительно воспринимают СЗМ и предпочитают его явке в медицинскую организацию [64].
Таким образом, СЗМ для анализа на ВПЧ ВКР может выступать в качестве альтернативного метода, что позволит значительно повысить охват населения, участвующего в программах скрининга РШМ.
Методы сортировки
Ко-тестирование (ВПЧ/ПАП-тест) по сравнению с только ВПЧ-тестом для СШ2+ показало эквивалентную чувствительность, тогда как специфичность была ниже. Показано, что ВПЧ-тест предлагает лучший баланс пользы и вреда, чем ко-тест, поскольку последнее приводит к большему количеству ложноположительных результатов и к направлениям на кольпоскопию [65]. Прогностическая ценность положительного ВПЧ-теста для выявления СШ2+ может быть повышена путем «цитологической сортировки» при последовательном выполнении тестов [50, 66-68].
Тестирование на ВПЧ 16/18 для сортировки женщин с А8СШ или Б81Б малочувствительно, но может быть полезным в качестве сортировочного теста после определения ВПЧ ВКР с последующей кольпоскопи-ей/биопсией, при выявлении ВПЧ 16/18. Направление на кольпоскопию или повторное тестирование женщин, положительных на ВПЧ ВКР других типов, зависит от местных критериев принятия решений [26].
В настоящее время разработаны такие методы сортировки, как определение вирусной нагрузки, экспрессии белков-онкомаркеров К-67 и р16, генов апо-птоза и пролиферации, классификатор сортировки 85 (на основе метилирования ДНК ВПЧ 16, 18, 31 и 33-го типов) и гена БРБ41Б3 [69-73], которые, однако, малодоступны для практического здравоохранения и дороги.
опыт использования комбинированных программ организованного скрининга
В 2018 г. опубликован первый опыт внедрения общенациональной программы скрининга в Турции, которая включала первичный скрининг на ВПЧ, далее при положительном тесте - генотипирование и кольпоскопию при 16/18-м типах или цитологический тест при выявлении не-16/18-го типов. Определено, что программа только на основе ПАП-теста могла пропустить 46% случаев СМ3+. Авторы отметили, что с внедрением ВПЧ-теста показатели участия в скрининге РШМ увеличились в 4-5 раз, и доказали, что первичный ВПЧ-скрининг возможен при низких параметрах ресурсов страны и в консервативных популяциях (возможность СЗМ для тестирования) [67].
Для решения задач профилактики РШМ в России и обоснования региональных программ скрининга проведены пилотные исследования в Липецкой области, республиках Ингушетия и Башкортостан [50, 68, 74]. Созданы регистры ВПЧ-тестирования для мониторирования в он-лайн-режиме эффективности последующих лечебно-диагностических действий. На основе полученного опыта нами разработан Алгоритм комбинированного поэтапного скрининга РШМ в рамках профилактического медицинского осмотра и диспансеризации (приказ Министерства здравоохранения РФ от 27 апреля 2021 г. № 404н) (рисунок).
Приказом МЗ РФ № 404н предусмотрено выполнение ПАП-теста 1 раз в 3 года, однако использование ВПЧ-теста позволяет увеличить интервал между раундами скрининга до 5 лет. Проведение ПАП-теста показано только женщинам с ВПЧ-положительным результатом не-16/18-го типов. При обнаружении 16/18-го типов ВПЧ пациентки сразу направляются на кольпоско-пию/биопсю. Обследование на ВПЧ нецелесообразно у женщин моложе 21 года или ранее 3 лет с момента кои-тархе ввиду транзиторного характера инфекции.
Необходимость ежегодного рутинного гинекологического осмотра женщин без симптомов в рамках профилактических осмотров в качестве скрининга онкозабо-
I этап диспансеризации (одно посещение) осмотр фельдшером/акушеркой/врачом + забор материала на Впч-тест и цитологию 1 раз в 5 лет
|
Впч-тест (+) Впч-тест (-) -
II этап диспансеризации (работа лаборатории) Генотипирование: 16-й, 18 -й, другие Впч Вкр (суммарно)
Впч-тест: 16-й, 18-й типы (+) Впч-тест: другие Впч Вкр (суммарно) (+)
цитология
1
отрицательная
1 II диспансерная группа кольпоскопия Я положительная
±
нормальная картина —► ко-тест через 1 год (-) —
III диспансерная группа
положительная
лечение
ко-тест через 1 год (-)
Алгоритм организованного комбинированного поэтапного скрининга рШМ в рамках профилактического медицинского осмотра и диспансеризации.
леваний органов малого таза подвергается сомнению. Так, в систематическом обзоре отмечается, что профилактический гинекологический осмотр позволил поставить диагноз рака яичников у 0,04-0,1% осмотренных (п = 26 432), от 5 до 36% подверглись хирургической операции, при этом у 94% из них рак яичников не обнаружен (чувствительность гинекологического осмотра - менее 5%, положительная прогностическая ценность - 0-3,6%). Не выявлено влияния профилактического гинекологического осмотра у бессимптомных женщин на заболеваемость, смертность или качество жизни, его эффективность и точность для выявления какого-либо заболевания/состояния не определены. Кроме того, отмечено, что гинекологический осмотр может вызывать боль, страх, тревогу, дискомфорт или смущение у 10-80% женщин, а некоторые сообщали о более негативных впечатлениях от гинекологического осмотра, как следствие, они могут избегать посещения гинеколога, в том числе и для скрининга РШМ [75].
Региональные пилотные исследования продемонстрировали высокую клиническую и экономическую эффективность апробированных программ скрининга РШМ, в том числе с самозабором образцов, на примере некоторых стран, расширивших использование СЗМ. Отметим, что самостоятельный сбор образцов для ВПЧ-теста одобрен в рекомендациях ВОЗ 2020 г. [76].
Экономичность современных программ скрининга
Исследователи отмечают, что эффективный скрининг должен быть удобным, безвредным, информативным, а также бюджетным, поскольку должен охватывать большие популяции женщин [25].
По данным международного обзора экономически эффективной политики скрининга РШМ, выполненного М.С. БаЬз и соавт. еще в 1996 г., программы, реализуемые государством, являются более эффективными с точки зрения затрат, чем оппортунистические. Скрининг ранее не участвовавших в нем групп населения особенно экономически эффективен. Посещаемость, качество ПАП-мазка и его стоимость могут заметно изменить экономическую эффективность скрининга. Установлено, что стоимость скрининга на основе ВПЧ (на примере страны с низким уровнем ресурсов) на одну женщину варьирует от 22,1 до 30,2 долл. США [76].
Анализ экономической эффективности 12 стратегий скрининга РШМ, выполненный в 2019 г., свидетельствует, что любой скрининг является более экономичным по сравнению с его отсутствием (1267-2577 против 2891 долл. США на одну женщину соответственно). Ежегодное цитологическое тестирование оказалось наиболее дорогостоящей стратегией, но обеспечивало меньшее количество лет жизни с поправкой на качество (ОАБУ), чем цитологическое тестирование каждые 3 года с сортировкой ВПЧ ВКР при А8СШ (2577 против 1537 долл. США соответственно). Стратегии совместного тестирования (ПАП плюс ВПЧ ВКР) обеспечивали меньшее количество ОАЬУ при более низких затратах (1835 долл. США). При приравнивании затрат на тестирование на ВПЧ ВКР к нижней границе ПАП-теста (14 долл.
США) тестирование на ВПЧ ВКР каждые 5 лет с сортировкой по генотипу (16/18-й типы) для женщин с положительными результатами и дополнительной цитологической сортировкой при отрицательных результатах генотипиро-вания (ВПЧ не-16/18) начиная с возраста 30 лет было стратегией с наименьшими затратами (1183 долл. США). Авторы пришли к выводу, что наиболее рентабельными с точки зрения пользы, вреда и затрат были стратегии цитологического исследования каждые 3 года у женщин в возрасте от 21 до 29 лет с переходом на недорогой тест на ВПЧ ВКР каждые 5 лет у женщин 30 лет и старше [77].
Систематический обзор экономической эффективности методов скрининга РШМ в странах с низким и средним уровнем дохода на основании 19 статей показал, что самостоятельное тестирование на ВПЧ было рентабельным, когда оно обеспечивало больший охват населения по сравнению с другими методами скрининга. Авторы считают, что тестирование на ВПЧ более экономически эффективный метод скрининга, чем ПАП-тест, который оказался наименее эффективным и наиболее дорогостоящим [78].
Шведские исследователи пришли к выводу, что все рентабельные стратегии включали первичное тестирование на ВПЧ без предварительного цитологического исследования, в том числе для более молодых женщин. Учитывая порог экономической эффективности в размере 85 619 евро за каждый год жизни с поправкой на качество, оптимальная стратегия включала пятилетний первичный скрининг на ВПЧ для женщин в возрасте 23-50 лет и десятилетний скрининг на ВПЧ для женщин старше 50 лет [79].
Китайские ученые определили, что стратегия, сочетающая скрининг и вакцинацию, экономически более эффективна, чем только скрининг, когда стоимость вакцинации составляет менее 50 долл. США за две дозы [80].
Результаты пилотного исследования, выполненного в Республике Ингушетия, позволили рассчитать предполагаемые расходы для обеспечения региональной программы скрининга РШМ, включающей ВПЧ-тест, которые на 1 год составили 26 919,8 тыс. руб. с экономией 134 785,7 тыс. руб. по сравнению с использованием в скрининге только жидкостной цитологии [68].
В шведском исследовании было показано, что самостоятельное взятие проб для тестирования на ВПЧ привело к увеличению числа обследованных и гистологическому диагнозу СШ2+ по более низкой цене по сравнению с ПАП-тестом (229 446 против 782 772 евро соответственно) [81].
В Липецкой области был применен подход [50], при котором использовали детекцию ВПЧ материала, собранного пациентками самостоятельно с помощью ОутНр или взятых врачом, и ПАП-тест у ВПЧ-поло-жительных пациенток. Предполагаемые расходы для обеспечения региональной программы скрининга РШМ на 1 год составили 13 411,7 тыс. руб. с влиянием на бюджет (снижение затрат) на 68 292,1 тыс. руб. (в 6,1 раза ниже) по сравнению с использованием только цитологии ежегодно.
Заключение 11.
Таким образом, скрининг является одним из лучших достижений в области профилактики РШМ. Первичный ВПЧ-тест на высококанцерогенные типы дает больше шансов для выявления CIN2/3+ по сравне- 12.
нию с цитологическим методом. Однако по-прежнему есть женщины, которые не соблюдают рекомендации по скринингу. Поэтому еще предстоит решить такую задачу, как содействие пониманию женщинами важно- 13.
сти скрининга и обеспечение их равного доступа к нему путем предоставления устройств для самостоятельного забора материала в домашних условиях. Включение устройства Qvintip в комбинированную поэтапную программу организованного скрининга в регионах России 14. будет способствовать повышению клинической и экономической эффективности профилактики РШМ.
15.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (за- 16. болеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с. 17.
2. Hull R., Mbele M., Makhafola T. et al. Cervical cancer in low and middle-income countries. Oncol. Lett. 2020; 20
(3): 2058-2074. 18.
3. Леонов М.Г., Ахматханов Х.У, Чернов С.Н., Горяш-ко О.В. Анализ выявляемости и диагностики злокачественных новообразований шейки матки в Российской 19. Федерации в 2016 г. Эффективная фармакотерапия. Онкология, радиология, гематология. 2018; 25: 30-32.
4. Заридзе Д.Г., Максимович Д.М., Стилиди И.С. Рак шейки матки и другие ВПЧ-ассоциированные опухоли 20. в России. Вопросы онкологии. 2020; 66 (4): 325-335.
5. Mariotto A.B., Yabroff R.K., Shao Y. et al. Projections of the
cost of cancer care in the United States: 2010-2020. J. Natl. 21.
Cancer Inst. 2011; 103 (2): 117-128.
6. Sawaya G.F., Smith-McCune K., Kuppermann M. Cervical cancer screening: more choices in 2019. JAMA. 2019; 321
(20): 2018-2019. 22.
7. Chen W., Molijn A., Enqi W. et al. The variable clinico-pathological categories and role of human papillomavirus 23. in cervical adenocarcinoma: a hospital-based nation-wide multi-center retrospective study across China. Int. J. Cancer. 2016; 139 (12): 2687-2697.
8. Dorsainvil M.A. Increasing cervical cancer screening in un- 24. derserved populations. J. Christ. Nurs. 2017; 34 (3): 152158.
9. ВОЗ. Глобальная стратегия по ускорению элимина- 25. ции рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения и установленные в ней цели и задачи
на период 2020-2030 гг. 73-я сессия Всемирной ассам- 26.
блеи здравоохранения, 3 августа 2020 г. Женева: ВОЗ, 2020. 4 с.
10. Arbyn M., Latsuzbaia A. Meta-analysis of the clinical accuracy of HR HPV DNA testing on urine versus on clini- 27. cian-taken cervical samples. Abstract IPVC. 2021. P. 57-58.
Gillis J., Donken R., Cook D., Smith L. Use of urine specimens for the detection of genital HPV infection in males and females: protocol for a systematic review and meta-analysis. Abstract IPVC. 2021. P. 143. Роговская С.И., Шабалова И.П., Улумбекова Г.Э и др. Организационные вопросы профилактики рака шейки матки в России. ОРГЗДРАВ: Новости. Мнения. Обучение. Вестник ВШОУЗ. 2021; 4 (26): 16-31. de Kok I.M., van der Aa M.A., van Ballegooijen M. et al.; Working Group Output of the Netherlands Cancer Registry. Trends in cervical cancer in the Netherlands until 2007: has the bottom been reached? Int. J. Cancer. 2011; 128 (9): 2174-2181.
Hortlund M., Elfström K.M., Sparen P. et al. Cervical cancer screening in Sweden 2014-2016. PLoS One. 2018; 13 (12): e0209003.
Perkins R.B., Stier E.A. Should U.S. women be screened for cervical cancer with pap tests, HPV tests, or both? Ann. Intern. Med. 2014; 161 (4): 295-297.
Bosch EX., Broker T.R., Forman D. et al. Comprehensive control of human papillomavirus infections and related diseases. Vaccine. 2013; 31 (Suppl. 7): H1-H31. Роик Е.Е., Баранов А.Н., Трещева Н.Д. Эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции. Экология человека. 2015; 5: 21-26.
Sanner K., Wikström I., Strand A. et al. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. Br. J. Cancer. 2009; 101 (5): 871-874. Аполихина И.А., Филиппенкова Е.В., Додова Е.Г. и др. Современные возможности организованного скрининга рака шейки матки. Акушерство и гинекология. 2016; 9: 12-19.
Левшин В.Ф., Завельская А.Я. Факторы риска и профилактика рака шейки матки. Вопросы онкологии. 2017; 63 (3): 506-516.
Andersson S., Belkic K., Demirbuker S. et al. Perceived cervical cancer risk among women treated for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the importance of specific knowledge. PLoS One. 2017; 12 (12): e0190156. Wang X., Huang X., Zhang Y. Involvement of human papillomaviruses in cervical cancer. Front. Microbiol. 2018; 9: 2896. Jeronimo J., Bansil P., Lim J. et al. A multicountry evaluation of CareHPV testing, visual inspection with acetic acid, and Papanicolaou testing for the detection of cervical cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2014; 24 (3): 576-585. Rebolj M., Rimmer J., Denton K. et al. Primary cervical screening with high-risk human papillomavirus testing: observational study. BMJ. 2019; 364: l240. Горяева А.Э., Петров Ю.А. Скрининг рака шейки матки. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2018; 4: 171-175. Arbyn M., Xu L., Verdoodt F. et al. Genotyping for human papillomavirus types 16 and 18 in women with minor cervical lesions: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2017; 166 (2): 118-127.
Lоrincz A.T. Screening for cervical cancer: new alternatives and research. Salud. Pulica. Mex. 2013; 45: 5376-5387.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Maver P.J., Poljak M. Primary HPV-based cervical cancer screening in Europe: implementation status, challenges, and future plans. Clin. Microbiol. Infect. 2020; 26 (5): 579-583. US Preventive Services Task Force, Curry S.J., Krist A.H., Owens D.K. et al. Screening for cervical cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2018; 320 (7): 674-686.
Ronco G., Dillner J., Elfström K.M. et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet. 2014; 383 (9916): 524-532.
Gage J.C., Schiffman M., Katki H.A. et al. Reassurance against future risk of precancer and cancer conferred by a negative human papillomavirus test. J. Natl. Cancer. Inst. 2014; 106 (8): dju153.
Andersson S., Belkic K., Mints M., Östensson E. Acceptance of self-sampling among long-term cervical screening non-at-tenders with HPV-positive results: promising opportunity for specific cancer education. J. Cancer. Educ. 2021; 36 (1): 126-133. Musa J., Achenbach C.J., O'Dwyer L.C. et al. Effect of cervical cancer education and provider recommendation for screening-on-screening rates: a systematic review and me-ta-analysis. PLoS One. 2017; 12 (9): e0183924. Gök M., Heideman D.A., van Kemenade F.J. et al. Offering self-sampling for human papillomavirus testing to non-attendees of the cervical screening programme: characteristics of the responders. Eur. J. Cancer. 2012; 48 (12): 1799-1808. Enerly E., Bonde J., Schee K. et al. Self-sampling for human papillomavirus testing among non-attenders increases attendance to the Norwegian cervical cancer screening programme. PLoS One. 2016; 11 (4): e0151978. Yeh P.T., Kennedy C.E., de Vuyst H. et al. Self-sampling for human papillomavirus (HPV) testing: a systematic review and meta-analysis. BMJ Glob. Health. 2019; 4: e001351. Verdoodt F., Jentschke M., Hillemanns P. et al. Reaching women who do not participate in the regular cervical cancer screening programme by offering self-sampling kits: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur. J. Cancer. 2015; 51 (16): 2375-2385. Arrossi S., Thouyaret L., Herrero R. et al. Effect of self-collection of HPV DNA offered by community health workers at home visits on uptake of screening for cervical cancer (the EMA study): a population-based cluster-randomised trial. Lancet Glob. Health. 2015; 3 (2): 85-94. Leinonen M.K., Schee K., Jonassen C.M. et al. Safety and acceptability of human papillomavirus testing of self-collected specimens: a methodologic study of the impact of collection devices and HPV assays on sensitivity for cervical cancer and high-grade lesions. J. Clin. Virol. 2018; 99-100: 22-30. Chen K., Ouyang Y., Hillemanns P., Jentschke M. Excellent analytical and clinical performance of a dry self-sampling device for human papillomavirus detection in an urban Chinese referral population. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2016; 42 (12): 1839-1845. Chatzistamatiou K., Vrekoussis T., Tsertanidou A. et al. Acceptability of self-sampling for human papillomavi-rus-based cervical cancer screening. J. Womens Health. (Larchmt). 2020; 29 (11): 1447-1456.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
Gottschlich A., Rivera-Andrade A., Grajeda E. et al. Acceptability of human papillomavirus self-sampling for cervical cancer screening in an indigenous community in Guatemala. J. Glob. Oncol. 2017; 3 (5): 444-454. Tiiti T.A., Mashishi T.L. Nkwinika V.V. et al. High-risk human papillomavirus detection in self-collected vaginal samples compared with healthcare worker collected cervical samples among women attending gynecology clinics at a tertiary hospital in Pretoria, South Africa. Virol. J. 2021; 18 (1): 192.
Jentschke M., Chen K., Arbyn M. et al. Direct comparison of two vaginal self-sampling devices for the detection of human papillomavirus infections. J. Clin. Virol. 2016; 82: 46-50. Артымук Н.В., Марочко К.В. Эффективность выявления вируса папилломы человека при помощи устройства для самостоятельного забора вагинального отделяемого. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 85-91. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Туранова О.В. и др. Результативность и приемлемость обследования на вирус папилломы человека при самостоятельном и врачебном заборе вагинального отделяемого. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 97-105.
Inturrisi F., Aitken C.A., Melchers W.J.G. et al. Clinical performance of high-risk HPV testing on self-samples versus clinician samples in routine primary HPV screening in the Netherlands: an observational study. Lancet Reg. Health. Eur. 2021; 11: 100235.
Bokan T., Ivanus U., Jerman T. et al. Long term results of follow-up after HPV self-sampling with devices Qvintip and HerSwab in women non-attending cervical screening programme. Radiol. Oncol. 2021; 55 (2): 187-195. Reques L., Rolland C., Lallemand A. et al. Comparison of cervical cancer screening by self-sampling papilloma-virus test versus pap-smear in underprivileged women in France. BMC Womens Health. 2021; 21 (1): 221. Баширова Л.К. Оптимизация метода скрининга рака шейки матки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2021. 23 с. Lindell M., Sanner K., Wikstrom I., Wilander E. Self-sampling of vaginal fluid and high-risk human papillomavirus testing in women aged 50 years or older not attending Pa-panicolaou smear screening. BJOG. 2012; 119 (2): 245-248. Gyllensten U., Sanner K., Gustavsson I. et al. Short time repeat high-risk HPV testing by self-sampling for screening of cervical cancer. Br. J. Cancer. 2011; 105 (5): 694-697. Ivanus U., Jerman T., Fokter A.R. et al. Randomised trial of HPV self-sampling among non-attenders in the Slovenian cervical screening programme ZORA: comparing three different screening approaches. Radiol. Oncol. 2018; 52 (4): 399-412.
Ostensson E., Belkic K., Ramqvist T. et al. Self-sampling for high-risk human papillomavirus as a follow-up alternative after treatment of high-grade cervical intraepithelial neo-plasia. Oncol. Lett. 2021; 21 (4): 240. Arbyn M., Verdoodt F., Snijders P.J. et al. Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2014; 15 (2): 172-183.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
Arbyn M., Peeters E., Benoy I. et al. VALHUDES: a protocol for validation of human papillomavirus assays and collection devices for HPV testing on self-samples and urine samples. J. Clin. Virol. 2018; 107: 52-56. Bishop E., Katz M.L., Reiter P.L. Acceptability of human papillomavirus self-sampling among a national sample of women in the United States. Biores. Open Access. 2019; 8 (1): 65-73.
De Pauw H., Donders G., Weyers S. et al. Cervical cancer screening using HPV tests on self-samples: attitudes and preferences of women participating in the VALHUDES study. Arch. Public Health. 2021; 79 (1): 155. Chou H.H., Huang H.J., Cheng H.H. et al. Self-sampling HPV test in women not undergoing Pap smear for more than 5 years and factors associated with under-screening in Taiwan. J. Formos. Med. Assoc. 2016; 115 (12): 1089-1096. Veerus P., Hallik R., Janes J. et al. Human papillomavirus self-sampling for long-term non-attenders in cervical cancer screening: a randomised feasibility study in Estonia. J. Med. Screen. 2022; 29 (1): 53-60. Ondryasova H., Koudelakova V., Drabek J. et al. Utilization of self-sampling kits for HPV testing in cervical cancer screening - pilot study. Ceska. Gynekol. 2016; 80 (6): 436-443.
Chaw L., Lee S.H.F., Ja'afar N.I.H. et al. Reasons for non-attendance to cervical cancer screening and acceptability of HPV self-sampling among Bruneian women: a cross-sectional study. PLoS One. 2022; 17 (3): e0262213. Catarino R. Jr., Vassilakos P., Stadali-Ullrich H. et al. Feasibility of at-home self-sampling for HPV testing as an appropriate screening strategy for nonparticipants in Switzerland: preliminary results of the DEPIST study. J. Low Genit. Tract Dis. 2015; 19 (1): 27-34.
Nelson T.M., Borgogna J.L., Brotman R.M. et al. Vaginal biogenic amines: biomarkers of bacterial vaginosis or precursors to vaginal dysbiosis? Front. Physiol. 2015; 6: 253. Liang L.A., Einzmann T., Franzen A. et al. Cervical cancer screening: comparison of conventional Pap smear test, liquid-based cytology, and human papillomavirus testing as stand-alone or cotesting strategies. Cancer Epidemiol. Bio-markers Prev. 2021; 30 (3): 474-484. Ghisu G.P. Gynaologische Vorsorge [Importance of the PAP smear in the age of HPV testing]. Ther. Umsch. 2021; 78 (2): 93-98.
Gultekin M., Karaca Z.M., Kucukyildiz I. et al. Initial results of population based cervical cancer screening program using HPV testing in one million Turkish women. Int. J. Cancer. 2018; 142 (9): 1952-1958.
Гатагажева З.М., Дикке Г.Б., Узденова З.Х. и др. Организационные и экономические аспекты оптимизации программы скрининга рака шейки матки в Республике Ингушетия. Вопросы гинекологии, акушерства и пери-натологии. 2020; 19 (1): 151-157.
Liu Y., Xu C., Pan J. et al. Significance of the viral load of high-risk HPV in the diagnosis and prediction of cervical lesions: a retrospective study. BMC Womens Health. 2021; 21 (1): 353.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
Clarke M.A., Cheung L.C., Castle P.E. et al. Five-year risk of cervical precancer following p16/Ki-67 dual-stain triage of HPV-positive women. JAMA Oncol. 2019; 5 (2): 181-186.
Chen C.C., Huang L.W., Bai C.H., Lee C.C. Predictive value of p16/Ki-67 immunocytochemistry for triage of women with abnormal Papanicolaou test in cervical cancer screening: a systematic review and meta-analysis. Ann. Saudi. Med. 2016; 36 (4): 245-251.
Nedjai B., Reuter С., Hollingworth Т. et al. Non-invasive methylation test to detect cervical pre-cancer in self-collected vaginal and urine specimens. Poster presentation, 2019, NCRI Cancer Conference. https://abstracts.ncri.org. uk/abstract/
Shukla S., Dass J., Pujani M. p53 and bcl2 expression in malignant and premalignant lesions of uterine cervix and their correlation with human papilloma virus 16 and 18. South Asian J. Cancer. 2014; 3 (1): 48-53.
Минниахметов И.Р., Ольков И.Г., Мельникова М.В., Хусаинова Р.И. Это мы можем сделать уже сегодня! Скрининг в Уфе. Акушерство и гинекология сегодня. 2019; 3: 5.
Guirguis-Blake J.M., Henderson J.T., Perdue L.A. et al. Screening for gynecologic conditions with pelvic examination: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2017 Mar. Report No.: 15-05220-EF-1.
WHO recommendations on self-care interventions: human papillomavirus (HPV) self-sampling as part of cervical cancer screening. World Health Organization, 2020. Huchko M.J., Olwanda E., Choi Y., Kahn J.G. HPV-based cervical cancer screening in low-resource settings: maximizing the efficiency of community-based strategies in rural Kenya. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2020; 148 (3): 386-391.
Sawaya G.F., Sanstead E., Alarid-Escudero F. et al. Estimated quality of life and economic outcomes associated with 12 cervical cancer screening strategies: a cost-effectiveness analysis. JAMA Intern. Med. 2019; 179 (7): 867-878.
Mezei A.K., Armstrong H.L., Pedersen H.N. et al. Cost-effectiveness of cervical cancer screening methods in low-and middle-income countries: a systematic review. Int. J. Cancer. 2017; 141 (3): 437-446.
Fogelberg S., Clements M.S., Pedersen K. et al. Cost-effectiveness of cervical cancer screening with primary HPV testing for unvaccinated women in Sweden. PLoS One. 2020; 15 (9): e0239611.
Zou Z., Fairley C.K., Ong J.J. et al. Domestic HPV vaccine price and economic returns for cervical cancer prevention in China: a cost-effectiveness analysis. Lancet Glob. Health. 2020; 8 (10): e1335-e1344.
Aarnio R., Östensson E., Olovsson M. et al. Cost-effectiveness analysis of repeated self-sampling for HPV testing in primary cervical screening: a randomized study. BMC Cancer. 2020; 20 (1): 645.
