Современные стратегии медикаментозной терапии фибрилляции предсердий Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лекция

j _

Современные стратегии медикаментозной терапии фибрилляции предсердий

В.А. Сулимое

Фибрилляция предсердий (ФП)1 является одним из наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца. В Европе с населением около 513 млн. человек насчитывается до 8,2 млн. больных ФП. В целом в популяции ФП наблюдается у 0,4% населения, при чем частота ее выявления очень сильно зависит от возраста. Так, в возрастной категории до 60 лет ФП отмечается у 1% людей, а в возрасте старше 80 лет - уже у 9%.

В отличие от желудочковых аритмий собственно ФП не относится к фатальным нарушениям ритма сердца, связанным с высоким риском внезапной смерти. Однако здесь имеется одно исключение: ФП у больных с манифестирующим синдромом WPW может привести к чрезвычайно выраженной тахисистолии желудочков и завершиться их фибрилляцией.

В то же время, по данным Фремин-гемского исследования, основанного на 22-летнем периоде наблюдения, относительный риск общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин у больных с ФП был достоверно в 1,7 и 2 раза выше (соответственно) по сравнению с лицами без ФП.

Основными прогностически неблагоприятными факторами, связанными с ФП, являются: • угроза развития тромбоэмболичес-ких осложнений (в первую очередь ишемических инсультов),

Виталий Андреевич Сулимов -

докт. мед. наук, профессор, кафедра внутренних болезней № 1 ММА им. И.М. Сеченова.

1 Общепринятым синонимом в РФ является мерцательная аритмия.

• развитие и (или) прогрессирование сердечной недостаточности.

ФП является причиной 14,5% всех ишемических инсультов. При этом если в возрастной категории 50-70 лет с ФП связано от 6,7 до 8,1% всех ишемических инсультов, то в возрастной группе 70-80 лет - это уже 21,3%, а у лиц в возрасте 80-90 лет -36,2%.

Помимо этого очень важную роль для больных ФП играет качество жизни (трудоспособность, ощущение сердцебиения, страх смерти, нехватка воздуха и т.д.), которое нередко выходит на первый план при субъективной оценке больными тяжести имеющейся аритмии.

Именно поэтому при ФП, как ни при какой другой наджелудочковой та-хиаритмии, важно правильно выбрать стратегию лечения и тщательно взвесить пользу и риск от проводимой медикаментозной, в том числе и антиаритмической, терапии.

Существуют два принципиальных стратегических подхода в лечении больных ФП:

• восстановление синусового ритма с помощью медикаментозной либо электрической кардиоверсии и последующая профилактика рецидива ФП (rhythm control);

• контроль частоты желудочковых сокращений в сочетании с антикоагу-лянтной или антиагрегантной терапией при сохраняющейся ФП (rate control).

Выбор наиболее рациональной стратегии у каждого конкретного пациента зависит от многих факторов, и далеко не последнюю роль в этом играет форма ФП.

Согласно опубликованным в 2001 г. совместным Рекомендациям ACC/AHA/ESC по лечению больных ФП (ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation // JACC. 2001. V. 38. № 4), в настоящее время выделяют следующие формы ФП. (Эта классификация несколько отличается от применявшейся ранее классификации Европейского кардиологического общества.)

1. Впервые выявленная ФП. Обычно это диагноз первого контакта пациента с врачом в тех случаях, когда ФП регистрируется в первый раз. В дальнейшем эта форма ФП трансформируется в одну из следующих.

2. Пароксизмальная форма ФП. Наиболее важной отличительной чертой этой формы ФП является ее способность к самопроизвольному прекращению. При этом у большинства больных продолжительность аритмии составляет менее 7 сут (чаще - менее 24 ч).

Наиболее распространенной стратегией лечения больных с пароксиз-мальной формой ФП является восстановление синусового ритма с последующей медикаментозной профилактикой рецидивов аритмии.

С практической точки зрения важно, что перед восстановлением синусового ритма у больных пароксиз-мальной формой ФП, длящейся менее 48 ч, проведение полноценной анти-коагулянтной подготовки не требуется. Достаточно в/в введения 5000 Ед. гепарина.

У больных с пароксизмальной формой ФП, длящейся более 48 ч, перед восстановлением синусового ритма целесообразно проведение чрес-

пищеводного эхокардиографического исследования, позволяющего выявить признаки внутрипредсердного тромбоза или спонтанного эхоконтрасти-рования. Если они не выявляются, показано немедленное восстановление синусового ритма без антикоагулянт-ной подготовки.

У больных, имеющих по данным чреспищеводного эхокардиографиче-ского исследования признаки тромбов в левом (реже в правом) предсердии или спонтанное эхоконтрастиро-вание, перед восстановлением синусового ритма необходимо проведение полноценной 3-4-недельной антикоа-гулянтной подготовки варфарином под контролем МНО (целевое значение от 2,0 до 3,0). Впоследствии повторно проводится чреспищеводное эхокардиографическое исследование для принятия решения о целесообразности и возможности восстановления синусового ритма.

Стационарным больным пароксиз-мальной ФП, длящейся более 48 ч, в случае отсутствия возможности проведения чреспищеводного эхокардио-графического исследования перед восстановлением синусового ритма начинают полноценную 3-4-недель-ную антикоагулянтную подготовку варфарином под контролем МНО с последующим приемом препарата, как минимум, в течение 4 нед после кар-диоверсии.

При этом необходимо понимать, что у больных пароксизмальной ФП, длящейся более 48 ч, восстановление синусового ритма может произойти спонтанно (это характерная черта указанной формы ФП) в течение первой недели антикоагулянтной терапии.

3. Устойчивая (персистирую-щая, persistent) форма ФП. Наиболее важной отличительной чертой этой формы ФП является ее неспособность к самопроизвольному прекращению. Однако она может быть устранена ме-дикаментозно либо с помощью электрической кардиоверсии. Кроме этого, устойчивая форма ФП характеризуется значительно большей, чем паро-ксизмальная форма ФП, длительностью существования. Временным

критерием устойчивой формы ФП является ее продолжительность более 7 сут (вплоть до года и более).

Если раньше, до опубликования в 2002 г. результатов исследований AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) и RACE (Rate Control versus electrical Cardioversion for persistent atrial fibrillation), стратегической целью у больных устойчивой формой ФП являлось восстановление синусового ритма с последующей попыткой медикаментозной профилактики рецидивов аритмии (rhythm control), то в настоящее время складывается впечатление, что у определенной категории больных с устойчивой формой ФП (см. ниже) возможно использование альтернативной стратегии - сохранение ФП с контролем частоты желудочковых сокращений в сочетании с антикоагулянтной или анти-агрегантной терапией (rate control).

Если у больных с устойчивой формой ФП врач выбирает стратегию восстановления синусового ритма, то необходимо проведение полноценной антикоагулянтной терапии, которая включает в себя 3-4-недельную подготовку варфарином перед восстановлением синусового ритма и, как минимум, 4-недельную терапию варфари-ном после успешной кардиоверсии.

4. Постоянная форма ФП. К постоянной форме относятся те случаи ФП, которые не поддаются устранению с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии вне зависимости от длительности аритмии.

Стратегической целью у больных постоянной формой ФП является контроль частоты желудочковых сокращений в сочетании с антикоагулянт-ной или антиагрегантной терапией.

Не вызывает сомнений, что временные критерии, которые использованы для разделения ФП на пароксиз-мальную и устойчивую формы, условны. Однако они имеют значение для принятия решения о необходимости антикоагулянтной терапии перед восстановлением синусового ритма.

Вопрос о том, какая из двух стратегий лечения устойчивой ФП (восстановление и удержание синусового рит-

ма или контроль частоты сокращении желудочков) лучше, представляется сложным и далеко не ясным, хотя после опубликования исследовании PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation, 2000 г.), AFFIRM (2002 г.) и RACE (2002 г.) наметился определен-ныи прогресс.

С одноИ стороны, формальная логика и прогностически неблагоприятные факторы, связанные с ФП, позволяют думать, что сохранение синусового ритма с помощью постоянного приема антиаритмических препаратов является предпочтительным. С другои стороны, не вызывает сомнении, что удержание синусового ритма постоянным приемом антиаритмических препаратов I A, I C или III классов связано с возможностью развития проаритмиче-ских эффектов, в том числе фатальных желудочковых аритмий. В то же время отказ от восстановления и удержания синусового ритма требует проведения постоянной антикоагулянтной терапии, связаннои с повышенным риском кровотечений и необходимостью частого контроля уровня антикоагуляции.

За последние 10 лет врачи привыкли к тому, что в эпоху медицины, основанной на доказательствах, все рекомендации относительно медикаментозной терапии какого-либо заболевания базируются на объективных результатах крупных многоцентровых рандомизированных плацебоконтро-лируемых исследований.

К сожалению, большинство исследований по антиаритмической терапии ФП были непродолжительными, многие - без плацебоконтроля, включали небольшое количество пациентов и использовали далеко не бесспорные критерии оценки эффективности лечения. Кроме того, эти исследования не учитывали гетерогенность ФП по этиологии и электрофизиологическим механизмам, не учитывали характер поражения сердца, лежащий в основе нарушений ритма, не выделяли идиопатическую форму ("lone") ФП, при возникновении которой важную роль играют симпатические и парасимпатические влияния. Более того, в этих исследованиях не было разделе-

f

Таблица 1. Антиаритмические препараты, рекомендуемые для медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной и устойчивой форм ФП

Антиаритми- Класс рекомендаций Уровень доказательств

ческие препараты Путь введения пароксиз-мальная форма ФП устойчивая форма ФП пароксиз-мальная форма ФП устойчивая форма ФП

Антиаритмические препараты с доказанной эффективностью

Амиодарон Внутрь и в/в I II a А А

Пропафенон Внутрь и в/в I II b A B

Дофетилид Внутрь I I A A

Флекаинид Внутрь и в/в I II b A B

Ибутилид в/в I II a A A

Хинидин Внутрь II b II b B B

Антиаритмические препараты с низкой эффективностью

или недостаточно изученные

Прокаинамид в/в II b II b C C

Дигоксин Внутрь и в/в III III A C

Соталол Внутрь и в/в III III A A

Примечание:

Уровни доказательств эффективности лечения:

• Уровень доказательности А - наивысший, получен на основании результатов большого

числа рандомизированных клинических исследований.

• Уровень доказательности В - промежуточный, получен на основании ограниченного

числа рандомизированных клинических исследований, либо нерандомизированных ис-

следований, либо регистров наблюдения.

• Уровень доказательности С - низший, получен на основании согласованного мнения

экспертов.

Классы рекомендаций:

• Класс I - рекомендации основаны на доказательствах и/или общепринятом согласован-

ном мнении, что данная процедура или способ лечения является полезным или эффек-

тивным.

• Класс II - рекомендации основаны на противоречивых доказательствах и/или имеется

расхождение мнений о полезности и эффективности данной процедуры либо способа

лечения.

• Класс IIa - большинство доказательств или мнений склоняются в пользу полезности и

эффективности данной процедуры или способа лечения.

• Класс IIb - доказательств и мнений для оценки полезности и эффективности данной

процедуры или способа лечения недостаточно.

• Класс III - рекомендации, основанные на доказательствах и/или общепринятом согла-

сованном мнении, что данная процедура или способ лечения не полезен либо не эф-

фективен, а в некоторых случаях может быть вреден.

ния пациентов по частоте возникновения пароксизмов ФП предсердий, их длительности, а также способов прекращения.

Тем не менее существующие данные, большинство из которых относится к уровню доказательности В (т.е. они получены на основании ограниченного числа рандомизированных клинических исследований, либо нерандомизированных исследований, либо регистров наблюдения), позволяют провести ориентировочную сравнительную оценку эффективности различных классов антиаритмических препаратов в лечении ФП.

Согласно современным представлениям об электрофизиологических

механизмах ФП, критическими компонентами и уязвимыми параметрами этой аритмии являются продолжительность рефрактерного периода предсердий и скорость проведения возбуждения по предсердиям, а молекулярными мишенями воздействия служат ионные токи К и №. Поэтому логично предположить, что в лечении этой аритмии наиболее эффективными должны быть антиаритмические препараты, либо замедляющие скорость внутрипредсердного проведения, либо увеличивающие рефрактер-ность миокарда предсердий, либо сочетающие эти влияния.

Наиболее широко используемыми антиаритмическими препаратами для

медикаментозной кардиоверсии при пароксизмальной и устойчивой формах ФП являются блокаторы Na-кана-лов (препараты I А класса - хинидин, прокаинамид, дизопирамид; препараты I C класса - пропафенон, этацизин, флекаинид) и блокаторы калиевых каналов (препараты III класса - амиода-рон, d/l соталол, дофетилид, ибутилид).

В опубликованных в сентябре 2001 г. совместных рекомендациях ACC/AHA/ESC по диагностике и лечению ФП предсердий все антиаритмические препараты, рекомендуемые для медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной и устойчивой форм ФП, разделены на 2 категории: препараты с доказанной эффективностью и препараты с низкой эффективностью либо недостаточно изученные (табл. 1).

Как медикаментозная, так и электрическая кардиоверсия пароксиз-мальной и устойчивой формы ФП предсердий серьезно увеличивают риск тромбоэмболических осложнений (нормализационные тромбоэмболии). Частота тромбоэмболических осложнений у этой категории больных в первые часы и недели после кардиоверсии достигает 5%.

Если пароксизмальная форма ФП длительностью <48 ч может быть устранена без длительной антикоагу-лянтной подготовки (целесообразно в/в введение 5000 Ед. гепарина), то в остальных случаях необходима длительная антикоагулянтная терапия, что позволяет снизить риск тромбо-эмболических осложнений до 0,8%. Такая терапия должна осуществляться с помощью пероральных непрямых антикоагулянтов (варфарин, фенилин, синкумар, среди которых предпочтение отдается варфарину) в течение 3 нед до кардиоверсии и на протяжении 4 нед после кардиоверсии.

Не менее сложной, чем купирование ФП, представляется проблема медикаментозной профилактики рецидивов аритмии после восстановления синусового ритма.

Это связано с тем, что для предупреждения рецидивов аритмии необходим постоянный прием антиаритми-

Лекция

_ V.

%

80 70 60 50 40 30 20 10

I класс

□ Плацебо

□ Дизопирамид 300-450 мг/с Хинидин 600-1200 мг/с

□ Флекаинид 200-300 мг/с

■ Пропафенон 450-900 мг/с

□ Амиодарон 200-400 мг/с Соталол 160-320 мг/с

□ Дофетилид 1000 мкг/с

■ Азимилид 100-125 мг/с

Профилактика рецидивов ФП антиаритмическими препаратами I и III класса в течение 6-12 мес после восстановления синусового ритма.

0

ческих препаратов. Такой подход требует оценки соотношения выгоды и риска при назначении того или иного антиаритмического препарата, поскольку многие из них являются далеко небезопасными у больных с ФП на фоне органического поражения сердца. О наличии серьезных проаритми-ческих эффектов у антиаритмических препаратов I и III классов у этой категории больных свидетельствуют результаты исследований CAST I, CAST II, SWORD, результаты метаанализа применения хинидина для профилактики рецидивов ФП после восстановления синусового ритма. В то же время нельзя недооценивать возможность безопасного применения антиаритмических препаратов I А и C класса (хинидин, этмозин, флекаинид, пропафенон) у больных с ФП без серьезных структурных повреждений миокарда.

Не вызывает сомнений, что наиболее эффективными препаратами, предупреждающими рецидивирование ФП, являются антиаритмические препараты I C, I A и III классов.

Однако, учитывая их возможное проаритмическое действие, не стоит отказываться от использования ß-бло-каторов в качестве первого этапа подбора профилактической антиаритмической терапии,особенно у больных с впервые или недавно возникшими пароксизмами ФП. При условии, что ß-блокаторы окажутся эффективными профилактическими препаратами лишь у незначительного числа больных с ФП, назначение их будет безопасным.

Сравнительная эффективность медикаментозной профилактики рецидивов ФП после восстановления синусового ритма антиаритмическими препаратами I класса представлена на рисунке.

Однако прежде чем сравнивать профилактическую эффективность различных антиаритмических препаратов, нужно сказать, что у 25% больных синусовый ритм после кардиовер-сии сохраняется в течение 6-12 мес при приеме плацебо.

Среди антиаритмических препаратов I класса наибольшую эффективность в профилактике рецидивов ФП демонстрирует пропафенон в суточной дозе 450-900 мг. Его эффективность по данным различных авторов составляет около 70%.

Несколько уступает пропафенону по эффективности другой представитель I C класса - флекаинид. Его эффективность в суточной дозе 200-300 мг достигает 60-65%.

Надежность профилактики рецидивов ФП антиаритмическими препаратами I A класса еще ниже (около 50%). При этом эффективность хини-дина (600-1200 мг/сут) и дизопирами-да (300-450 мг/сут) приблизительно одинакова и составляет от 44 до 54%.

Среди антиаритмических препаратов III класса первое место в профилактике рецидивов ФП принадлежит ами-одарону. Его эффективность в суточной дозе 200-400 мг приближается к 80%. Близки к нему по эффективности и новые антиаритмические препараты III класса - дофетилид (70% успеха) и

азимилид (60% эффективности). D/l соталол в дозе от 160 до 960 мг/сут предупреждает возникновение рецидивов ФП реже - примерно у 50-55% больных.

Серьезные изменения в критерии оценки эффективности медикаментозной профилактики ФП может внести закончившееся в 2001 г. исследование PAFAC (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion). Одной из целей этого исследования была выявление частоты повторных эпизодов ФП на фоне антиаритмической терапии после успешной электроимпульсной терапии. Оценку эффективности антиаритмической терапии у 848 больных проводили путем мониторинга сердечного ритма в течение 365 дней с помощью специального ЭКГ-устройства размером с кредитную карту. В исследовании PAFAC впервые было убедительно показано, что 70% всех рецидивов пароксизмов ФП являются бессимптомными, и таким образом одни только клинические проявления нарушения ритма сердца не могут быть надежными критериями как выявления ФП, так и оценки эффективности ее медикаментозной профилактики.

При проведении антиаритмической терапии у больных с ФП чрезвычайно важна оценка соотношения эффективности и безопасности наиболее активных антиаритмических препаратов I и III классов.

Проаритмическое действие антиаритмических препаратов во многом зависит от наличия и тяжести структурных изменений миокарда. Сущест-

Таблица 2. Выбор рациональной медикаментозной антиаритмической терапии при фибрилляции предсердий

Отсутствие Ишемическая Сердечная недостаточность (постинфарктный кардиосклероз, дисфункция ЛЖ)

выраженных органических болезнь сердца без выраженных Артериальная гипертензия

изменений миокарда структурных изменений гипертрофия гипертрофии

(идиопатическая ФП) и дисфункции левого желудочка ЛЖ >1,4 см ЛЖ нет

Препараты 1-го выбора

Антиаритми- Aнтиаритмические Aмиодарон Пропафенон Антиаритми-

ческие препараты Этацизин ческие

препараты III класса Хинидин препараты

I С и I А класса Aмиодарон Дизопирамид III класса

Пропафенон Соталол Амиодарон

Этацизин Дофетилид Дофетилид

Аллапинин Ибутилид

Хинидин

Препараты 2-го выбора

Антиаритми- Aнтиаритмические Нет Aмиодарон Нет

ческие препараты Соталол

препараты I C и I A класса Дофетилид

III класса Пропафенон Ибутилид

Амиодарон Этацизин

Соталол Дизопирамид

Дофетилид Хинидин

Ибутилид

вует множество факторов, влияющих на безопасность применения антиаритмических препаратов I и III классов у больных с ФП. К факторам, увеличивающим риск их применения, могут быть отнесены: дисфункция левого желудочка при постинфарктном кардиосклерозе, хронической аневризме или гипертрофии миокарда левого желудочка; нарушения функции синусового узла; нарушения проводимости; электролитные расстройства; удлинение интервала Q-T более 450 мс.

Алгоритм выбора рациональной медикаментозной антиаритмической терапии как для купирования ФП, так и для профилактики ее рецидивов представлен в табл. 2.

Важно подчеркнуть, что у больных хронической сердечной недостаточностью с целью профилактики рецидивов ФП могут применяться только антиаритмические препараты III класса амиодарон и дофетилид и не должны использоваться антиаритмические препараты I класса, а также другие антиаритмические средства III класса. Ниша применения антиаритмических препаратов I класса (хинидин, этмо-зин, пропафенон) - это ФП у больных без выраженных структурных измене-

ний миокарда левого желудочка ("lone", идиопатическая ФП).

Наиболее сложной задачей является выбор оптимальной стратегии лечения у больных с устойчивой фибрилляцией предсердий. Ранее при устойчивой ФП врачи стремились к восстановлению синусового ритма с последующей медикаментозной профилактикой рецидивов аритмии (rhythm control). В настоящее же время, после опубликования результатов исследований PIAF, AFFIRM и RACE, у определенной категории больных возможно применение альтернативной стратегии - сохранение ФП с контролем частоты желудочковых сокращений в сочетании с антикоагулянтной или анти-агрегантной терапией (rate control).

В исследовании PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation), опубликованном в 2000 г., был предпринят анализ пользы того или иного подхода. Это было открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование, в которое было включено 252 больных с ФП длительностью от 7 дней до 1 года. У 127 больных после 3-недельной подготовки непрямыми антикоагулянтами и амиодароном (600 мг/сут) синусовый ритм восста-

навливался электрической кардио-версией с последующей профилактикой рецидивов ФП амиодароном (200 мг/сут). У 125 больных частота желудочковых сокращений контролировалась с помощью дилтиазема (180-270 мг/сут) без восстановления синусового ритма при постоянной антикоагулянтной терапии варфарином. Первичной конечной точкой исследования была оценка качества жизни на основании симптомов, связанных с ФП. Вторичной конечной точкой была оценка толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы на тредмиле. Через 12 мес наблюдения выяснилось, что качество жизни больных с ФП в группах с различной стратегией достоверно не различалось. Улучшение клинической симптоматики отметили 56% больных в группе контроля синусового ритма и 60,8% в группе контроля частоты желудочковых сокращений. Толерантность к физической нагрузке недостоверно возросла в группе больных контроля синусового ритма и не изменилась в группе контроля частоты желудочковых сокращений. Единственными показателями, которые достоверно различались между группами, были частота госпитализаций и частота побочных эффектов медикаментозной терапии. Частота госпитализаций (в основном в связи с рецидивами ФП) в группе контроля синусового ритма составляла 69%, в то время как в группе контроля частоты желудочковых сокращений - только 24%. Частота побочных эффектов была существенно выше в группе контроля синусового ритма (25%) по сравнению с группой контроля частоты желудочковых сокращений (14%). К сожалению, в данном исследовании не приводятся данные об общей и кардиальной летальности, о частоте инсультов и геморрагических осложнений в группах с различной стратегией лечения.

Наиболее крупным исследованием, где сравнивали две стратегии лечения устойчивой формы ФП, стала работа AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management), опубликованная в 2002 г.

Это многоцентровое, рандомизированное исследование, в которое были включены 4060 больных с различными формами ФП (у 69% длительность ФП превышала 48 ч, у 35% больных это был первый эпизод ФП) старше 65 лет, имевших высокий риск возникновения инсульта или сердечной смерти. Средняя длительность наблюдения составила 3,5 года. Первичной конечной точкой исследования являлась общая смертность. Вторичная конечная точка была комбинированной, включавшей в себя совокупность числа смертей, ин-валидизирующих инсультов, случаев инвалидизирующей дисциркулятор-ной энцефалопатии, остановки кровообращения и больших кровотечений.

У 2033 больных после электрической кардиоверсии контроль синусового ритма осуществлялся с помощью амиодарона (62,8%), соталола (41,1%), пропафенона (14,5%), хини-дина (7,4%). У 2027 больных для контроля частоты желудочковых сокращений на фоне сохраняющейся ФП применяли дигоксин (54,5%), р-блока-торы (49,6%), дилтиазем (30%), вера-памил (10%) или их комбинации.

Чрезвычайно важной особенностью данного исследования являлось то, что вне зависимости от того, в какую группу были рандомизированы больные, все они получали постоянную антикоагулянтную терапию вар-фарином с целевым значением МНО = = 2,0-3,0.

Общая смертность через 5 лет наблюдения оказалась на 15% выше в группе контроля синусового ритма (26,7%) по сравнению с группой контроля частоты желудочковых сокращений (25,9%), однако различия были недостоверны. При этом расхождение кривых выживаемости началось через 2 года наблюдения.

Риск смерти был ниже при выборе тактики контроля частоты сердечных сокращений вне зависимости от пола, длительности существования ФП (менее 48 ч или более 48 ч), наличия либо отсутствия ИБС или артериальной гипертонии.

Только в подгруппах больных до 65 лет и у больных хронической сер-

дечнои недостаточностью риск смерти был ниже при выборе тактики контроля синусового ритма.

Особенное значение этот факт имеет при хронической сердечной недостаточности. Для уточнения, действительно ли у больных устойчивой ФП и хронической сердечной недостаточностью стратегия контроля синусового ритма имеет преимущества перед стратегией контроля частоты сердечных сокращений, в настоящее время проводится масштабное многоцентровое исследование AF-CHF. В него планируется включить 1450 человек с ФП длительностью от 6 ч до 6 мес, имеющих клинические признаки хронической сердечной недостаточности II-III класса по NYHA и ФВ ЛЖ <35%. Первичной конечной точкой исследования является сердечно-сосудистая смерть, вторичной конечной точкой -общая смертность. В июне 2004 г. в исследование было включено 1126 больных. Наблюдение продлится до 2007 г., после чего будут обнародованы результаты.

Частота ишемических инсультов достоверно не различалась между группами, составляя 7,1% в группе контроля синусового ритма и 5,5% в группе контроля частоты желудочковых сокращений. Подавляющее большинство ишемических инсультов в обеих группах наблюдалось у больных, прекративших прием варфарина, либо на фоне субоптимальных значений МНО. Геморрагические осложнения с одинаковой частотой отмечались в обеих группах - 6,9% в группе контроля синусового ритма и 7,7% в группе контроля частоты желудочковых сокращений. Достоверные различия между группами касались лишь числа госпитализаций и частоты развития такого проаритмического эффекта, как torsades de pointes. Частота госпитализаций была выше в группе контроля синусового ритма (80,1%) по сравнению с группой контроля частоты желудочковых сокращений (73%), так же как и частота возникновения torsades de pointes - 0,8 и 0,2% соответственно.

Таким образом, главным выводом исследования AFFIRM явилось то, что

вопреки формальной логике у больных с устойчивой формой ФП старше 65 лет, имеющих высокий риск смерти или хотя бы один фактор риска инсульта, стратегия контроля синусового ритма не имеет преимуществ перед стратегией контроля частоты сердечных сокращений при условии постоянной адекватной антикоагулянтной терапии.

Вторым не менее важным выводом исследования AFFIRM является то, что у больных с ФП старше 65 лет, имеющих факторы риска ишемичес-кого инсульта, несмотря на восстановленный и сохраняющийся на фоне постоянной антиаритмической терапии синусовый ритм, целесообразно проведение постоянной антикоагулянтной терапии.

Данный вывод созвучен с результатами исследования PAFAC, в котором было продемонстрировало, что почти 70% рецидивов ФП на фоне постоянной антиаритмической терапии были бессимптомными для больных и регистрировались только с помощью транстелефонной ЭКГ

Еще одной менее крупной работой, где сравнивались две стратегии лечения больных устойчивой формой ФП, является исследование RACE (Rate Control versus electrical Cardioversion for persistent atrial fibrillation), опубликованное в 2002 г Это многоцентровое, рандомизированное исследование, выполненное в 31 центре Голландии. В него было включено 522 больных с рецидивом устойчивой формы ФП после успешной электрической кардиоверсии. Средняя длительность наблюдения составила 2,3 ± ± 0,6 года. Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала совокупность числа сердечно-сосудистых смертей, тромбо-эмболических осложнений, больших кровотечений, случаев усугубления сердечной недостаточности, имплантаций кардиостимулятора и серьезных побочных эффектов антиаритмических препаратов.

У 266 больных после рецидива устойчивой ФП с помощью электрической кардиоверсии повторно восста-

с

Лекция

j _

навливался синусовый ритм и в дальнейшем осуществлялся его контроль с помощью постоянного приема ами-одарона, соталола, пропафенона или флекаинида. У 256 больных для контроля частоты желудочковых сокращений при сохраняющейся ФП применяли дигоксин (54,5%), р-блокато-ры (49,6%), дилтиазем (30%), верапа-мил (10%) или их комбинации.

Так же, как и в исследовании AFFIRM, все больные, вне зависимости от группы, получали постоянную ан-тикоагулянтную терапию варфарином.

Результаты RACE оказались близки полученным в исследовании AFFIRM. Число больных, достигших комбинированной конечной точки исследования контроля синусового ритма (22,6%), было на 27% больше, чем в группе контроля частоты желудочковых сокращений (17,2%), однако эти различия были недостоверны. При этом не было отмечено достоверных различий и по каждому отдельному показателю, входившему в комбинированную конечную точку исследования. Частота сердечно-сосудистых смертей в группе контроля синусового ритма составляла 6,8%, а в группе контроля частоты желудочковых сокращений - 7,0%, частота тромбоэмболичес-ких осложнений - 7,9 и 5,5% соответственно, частота кровотечений - 3,4 и 4,7% соответственно, нарастание сердечной недостаточности - у 4,5 и 3,5% соответственно, серьезные побочные эффекты антиаритмических препаратов наблюдались у 4,5 и 0,8% больных.

Полученные результаты позволили авторам исследования RACE сделать вывод: у больных с рецидивом устойчивой формы ФП, при условии постоянной адекватной антикоагулянтной терапии, стратегия контроля частоты желудочковых, сокращений является приемлемой альтернативой стратегии контроля синусового ритма.

Таким образом, на сегодняшний день складывается впечатление, что у больных устойчивой ФП ни одна из двух стратегий лечения не имеет достоверных преимуществ. Более того, тенденция к несколько лучшим результатам лечения отмечается при выборе

стратегии контроля частоты желудочковых сокращений в сочетании с адекватной антикоагулянтной терапией.

У больных с постоянной формой ФП возможно использование лишь единственной стратегии лечения: контроля частоты желудочковых сокращений в сочетании с антикоагулянт-ной или антиагрегантной терапией.

Контроль частоты желудочковых сокращений на фоне постоянной формы ФП достигается назначением препаратов, замедляющих скорость проведения возбуждения по АВ-со-единению и увеличивающих его эффективный рефрактерный период. Наиболее часто используемыми с этой целью препаратами являются дигоксин, р-блокаторы и блокаторы Са-каналов (верапамил и дилтиазем). Целью такой терапии является достижение ЧСС в покое не более 80 в 1 мин, а при нагрузке - 120 в 1 мин.

Традиционно для контроля ЧСС на фоне постоянной ФП врачи назначают дигоксин. Монотерапия дигоксином действительно позволяет добиться у большинства больных этой группы ЧСС ниже 80 ударов в 1 мин, но только в покое. При физических нагрузках монотерапия дигоксином часто оказывается недостаточной для удержания ЧСС ниже 120 ударов в 1 мин.

Поэтому, если какие-либо особые показания для назначения дигоксина отсутствуют, лучше регулировать ЧСС при постоянной форме ФП с помощью монотерапии р-блокаторами. Они позволяют контролировать ЧСС как в покое, так и при физических нагрузках. Кроме того, назначение р-блока-торов у части пациентов может быть одновременно показано и в качестве базовой терапии ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, т.е. сразу решаются несколько задач фармакотерапии.

Несмотря на то что дигоксин успешно применяется в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, нельзя забывать, что этот препарат имеет проаритмичес-кое действие, особенно на фоне выраженных структурных изменений мио-

карда. Поэтому оптимальным является назначение дигоксина у больных клинически выраженной сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса (ЫУНА), имеющих постоянную форму ФП. И не следует назначать дигоксин больным постоянной формой ФП без признаков сердечной недостаточности.

Когда монотерапия дигоксином у больных хронической сердечной недостаточностью недостаточна для полноценного контроля ЧСС при постоянной ФП, целесообразно сочетать дигоксин с небольшими дозами Р-блокаторов либо блокаторов Са-ка-налов (верапамил и дилтиазем). Такой подход позволяет добиться полного контроля ЧСС как в покое, так и при физических нагрузках.

Второй составляющей стратегии контроля частоты сокращений желудочков у больных с постоянной формой ФП является постоянная (пожизненная!) терапия антикоагулянтами или антиагрегантами. Постоянная и устойчивая форма ФП являются причиной 14,5% всех ишемических инсультов. При этом особенное значение, определяющее частоту ишемических инсультов при ФП, имеет возраст. Если в возрастной популяции от 50 до 70 лет, где общая частота ишемических инсультов составляет от 4,2% до 5,5%, ФП служит причиной нарушений мозгового кровообращения в 6,7-8,1% случаев, то в возрастной группе 70-90 лет, где общая частота ишеми-ческих инсультов достигает 9,8-14,3%, их доля возрастает до 21,3-36,2%.

Поскольку ФП часто протекает без выраженной клинической симптоматики, а нередко вообще бессимптомно, такие ишемические инсульты расцениваются как осложнения артериальной гипертонии либо атеросклероза бра-хиоцефальных и мозговых артерий, хотя на самом деле их причиной являются тромбоэмболии из левого предсердия.

К факторам риска, повышающим вероятность развития инсульта на фоне ФП в 1,5-2,5 раза, относятся: возраст старше 65 лет, нарушения мозгового кровообращения или транзитор-

Лекция

_ V.

ные ишемические атаки в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, сахарный диабет, дилатационная кардиомиопатия, клапанный порок сердца, тиреотоксикоз, хроническая сердечная недостаточность.

За последние 15 лет было проведено 5 крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (ASAFAK, BAATAF, CAFA, SPAF, SPENAF), где изучалась возможность первичной профилактики инсультов при постоянной форме ФП с помощью различных доз аспирина (от 75 мг до 325 мг/сут) и варфарина (целевое МНО от 1,4 до 4,5).

Была убедительно доказана необходимость проведения постоянной антикоагулянтной или антиагрегант-ной терапии у больных постоянной формой ФП.

Пациенты с постоянной формой ФП моложе 65 лет без заболеваний сердца (идиопатическая, "lone" ФП) или с заболеваниями сердца, но без факторов риска развития инсульта (см. выше) имеют крайне низкую вероятность ишемического инсульта (не более 1% в год), поэтому первичная профилактика инсульта у этой категории больных может осуществляться с помощью постоянного приема аспирина в суточной дозе 300-325 мг. Это позволяет снизить риск развития инсульта на 36-42% по сравнению с плацебо (SPAF, BAATAF).

При отсутствии убедительных противопоказаний к антикоагулянтной терапии пациенты старше 75 лет и боль-

ные с постоянной формой ФП любого возраста, имеющие перечисленные выше факторы риска развития инсульта, в качестве первичной профилактики нарушений мозгового кровообращения должны постоянно принимать непрямые антикоагулянты (оптимальным препаратом является варфарин), позволяющие достичь снижения МНО до 2,0-3,0. Такая терапия непрямыми антикоагулянтами позволяет снизить риск развития инсульта на 68% по сравнению с плацебо и на 47% по сравнению с аспирином (ASAFAK, BAATAF, CAFA, SPAF, SPENAF).

В последние 2 года наметился значительный прогресс в области анти-коагулянтной терапии у больных с ФП. Он связан с появлением нового класса антикоагулянтов - прямых перораль-ных ингибиторов тромбина. Его бесспорным преимуществом по сравнению с варфарином является отсутствие необходимости контроля МНО.

В двух первых крупных исследованиях SPORTIF III и SPOTRIF V (Stroke Prevention using an ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation) было проведено сравнение эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП старше 65 лет и имеющих один и более факторов риска инсульта с помощью вар-фарина (доза препарата подбиралась таким образом, чтобы МНО находилось в диапазоне 2,0-3,0) и ксимела-гатрана в дозе 36 мг 2 раза в сутки. В исследование SPORTIF III было включено 3407 больных ФП, в исследование SPORTIF V - 3922 больных.

Конечной точкой исследований была суммарная частота развития инсультов (как ишемических, так и геморрагических) и системных тромбоэмбо-лий. В обоих исследованиях ксимела-гатран показал себя не хуже варфарина. При этом в SPORTIF III на фоне терапии ксимелагатраном суммарная частота инсультов и системных тром-боэмболий - 1,6% в год, а на фоне терапии варфарином - 2,3% в год (различия статистически недостоверны). В исследовании SPORTIF V в группе больных ФП, принимавших ксимелага-тран, частота инсультов и системных тромбоэмболий составляла 1,6% в год, что было достоверно больше, чем в группе варфарина (1,2% в год). В обоих исследованиях частота геморрагических инсультов и больших кровотечений не различались, в то же время суммарная частота больших и малых кровотечений была достоверно ниже у больных, получавших ксимелагатран.

Наиболее значимым побочным эффектом ксимелагатрана, отмеченным у 6% больных в обоих исследованиях (по сравнению с 0,7% в группе варфарина), было 3-кратное и более повышение уровня АЛТ в первые 2-6 мес приема препарата. Причина этого пока не ясна, однако вне зависимости от продолжения или прекращения приема ксимелагатрана в дальнейшем уровень АЛТ снижался до нормальных значений.

Таким образом, при определенных условиях в ближайшем будущем кси-мелагатран может составить альтернативу варфарину.

АТМОСФЕ

h-ere

На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Атмосфера. Нервные болезни", "Нервы", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).