CC BY
19УДК: 616.37-008.64-08:615.245:615.35
Современные стратегии диагностики и лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы
И.Л. Кляритская, М.Г. Курченко, C.B. Ревин
Крымский государственный медицинский университет им. С. И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, инвазивные и неинвазивные методы диагностики, принципы подбора заместительной ферментной терапии, сравнительная характеристика ферментных препаратов
Внешнесекреторная недо статочность поджелудоч ной железы, как патологический синдром, может быть следствием различных состояний — хронического панкреатита (наиболее частая причина), обструкции на уровне большого дуоденального сосочка, резекции или удаления поджелудочной железы. К менее частым причинам развития этого синдрома относятся сахарный диабет, муковисцидоз, поликистоз; крайне редко экзок-ринная недостаточность поджелудочной железы является следствием врожденных, генетически детерминированных заболеваний, таких как синдром Швахмана-Даймона, врожденная липа зная
недостаточность.
Наиболее часто в клинической практике встречается смешанная форма экзокринной недостаточности, при которой имеет место дефицит подавляющего большинства панкреатических пищеварительных ферментов, с клинически значимым преобладанием лхшазной недостаточности. Последняя особенность обусловлена высокой степенью нестабильности липазы, особенно в кислой среде. Известно, что при рН < 4—4,5 инактивируется более 80% выделенного количества липазы. Поскольку липаза по химической структуре является белком, значительное количество этого фермента разрушается под действием про-
теолхггических ферментов поджелудочной железы, чему также способствуют определенные свойства молекулярной структуры липазы. Другие ферменты поджелудочной железы обладают большей устойчивостью к протеолитическому воздействию благодаря устойчивой конфигурации молекулы (особенно стабильным ферментом является панкреатическая амилаза).
Несмотря на широкий спектр заболеваний поджелудочной железы, способных приводить к экзокринной панкреатической недостаточности, этот синдром достаточно редко диагностируется по характерным клиническим проявлениям (стеаторея, признаки маль-абсорбции). Это обусловлено вы-
сокой резервной способностью ацннарной ткани поджелудочной железы, что позволяет поддерживать процессы пищеварения на удовлетворительном уровне в течение длительного времени, несмотря на прогрессирование основного заболевания. Известно, что стеаторея манифестирует при потере 90-95% секреторного аппарата поджелудочной железы.
В связи с этим одним из самых актуальных вопросов панкреато-логии последних десятилетий являлась разработка информативных методов изучения внешнесек-реторной функции поджелудочной железы, позволяющих определить наличие и степень экзок-ринной недостаточности в компенсированной стадии основного заболевания.
Методы диагностики
экзокринной
недостаточности
поджелудочной
железы
1. Зондовые методы изучения экзокринной функции ПЖ (дебит часа бикарбонатов и панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом):
- прямые — секретин-панкре-озиминовый тест
- непрямые - тест Лунда
2. Беззондовые методы выявления внешнесекреторной недо-
статочности ПЖ:
- косвенные тесты (тест с бен-тиромидом, панкреолауриловый тест, 13С-дыхательные тесты)
- обнаружение недорасщеп-ленных нутриентов в кале (коп-
рограмма, содержание жира в
кале)
- изучение содержания панк-
реатических ферментов (эласта-
зы, липазы, химотрипсина) в
кале.
Зондовые (или инвазивные)
методы диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы включают секре-тин-нанкреозиминовый тест и тест Лунда. В обоих методах для
получения панкреатического сока применяется двухканальный зонд, позволяющий одновременно аспи-рировать желудочное содержимое. Общий принцип этих методов состоит в оценке секреторного ответа поджелудочной железы в ответ на действие стимуляторов, в качестве которых в секретин-пан-креозиминовом тесте выступают гастропнтестинальные гормоны секретин и холецистокинин (пан-креозимин), а в тесте Лунда — стандартизованная пищевая смесь из сухого молока, растительного масла и глюкозы, содержащая 6% жиров, 5% белков и 15% углеводов. Долгое время секретин-пан-креозиминовый тест являлся «золотым стандартом» диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, в силу высокой чувствительности, а также немаловажного преимущества — возможности прямого определения активности ферментов в панкреатическом соке. Однако, обладая рядом значительных недостатков , секретин-панкреозиминовый тест потерял свое лидерство после внедрения в клиническую практику не менее информативных без-зондовых методов диагностики. К негативным свойствам зондовых методов относятся инвазивность, длительность, сложность выполнения и отсутствие стандартизации результатов, а для секретин -панкреозиминового теста — высокая стоимость препаратов и высокий риск побочных эффектов при их парентеральном введении.
В настоящее время на смену инвазивным методам исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы пришли неинвазивные, беззондовые методики, большинство из которых не уступают зондовым методам по информативности и, в то же время, лишены их недостатков.
Общим принципом неинва-зивных методов является определение в различных биологических субстратах (обычно, в моче или выдыхаемом воздухе) тех или иных продуктов панкреатической
энзимной обработки.
Тест с бентиромидом. Пациент принимает per os синтетическое соединение бензоилтиро-зил-ПАБК, которое метаболизиру-ется в основном химотрипсином с образованием свободной ПАБК. Освободившаяся ПАБК затем всасывается в кровь и выводится почками. Таким образом, по уровню экскреции ПАБК с мочой можно косвенно судить об активности панкреатического протеолиза. В норме в моче, собранной за 8 часов, должно быть не менее 61 % от введенной дозы ПАБК.
Аналогично проводится пан-креолауриловый тест. В качестве диагностического субстрата в этом исследовании применяется дилаурат флуоресцина, который расщепляется под действием панкреатической эстеразы до свободной лауриловой кислоты и флуоресцина. Последний также экск-ретируется почками; при нормальной внешнесекреторной функции поджелудочной железы выделяется не менее 30% флуоресцина (мочу собирают в течение 6 часов).
К преимуществам указанных методов относятся высокая чувствительность, неинвазивность, простота методики; единственным недостатком является необходимость многочасового собирания мочи.
Одним из наиболее успешных диагностических разработок пан-креатологии явилась разработка дыхательных тестов с изото-помуглерода13 С (13С-триглице-ридный тест, 13 С-крахмальный тест, 13С-протеиновый тест и др.). Указанные модификации дыхательных тестов обладают общим принципом:
1. После забора исходной пробы выдыхаемого воздуха пациент натощак принимает субстрат, меченный пли природно обогащенный 13С (для триглицеридного теста — сливочное масло, содержащее смесь меченный триглицери-дов, для крахмального теста — кукурузные хлопья).
2. Принятый субстрат метабо-лизируется при участии панкреатических ферментов с образованием 13СО„ который затем диффундирует в кровь и попадает в выдыхаемый воздух.
3. В пробах выдыхаемого воздуха после приема диагностического субстрата определяют динамику и суммарную концентрацию 13СО„ на основаниичего оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы.
К преимуществам 13С-дыха-тельных тестов относятся высокая чувствительность и специфичность, абсолютная безопасность для пациента (изотоп 13С является стабильным, его использование не сопровождается лучевой нагрузкой на больного, и допускается у всех групп пациентов, включая беременных женщин и детей). Единственным недостатком является длительность исследования (для триглицеридного теста дыхательные пробы собираются в течение 6 ч, для крахмального теста — в течение 4ч).
Высокой информативностью и удобством для пациента обладают методы определения концентрации панкреатических ферментов в кале. Классическим методом из этой группы является определение фекальной эластазы-1. Фекальная эластаза-1 — это про-теолитический фермент поджелудочной железы, обладающий высокой стабильностью при прохождении через пищеварительный тракт, что позволяет определять его в каловых массах с диагностической целью. Величина фекальной эластазы является более или менее постоянной величиной, не зависящей от пола и возраста; в норме содержание фекальной эластазы- 1 в кале — не менее 200 мкг на 1 г каловых масс. Определение данного фермента в каловых массах осуществляется путем имму-ноферментного анализа с использованием моноклональных антител. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, в силу стабильности фекаль-
ной эластазы-1 во внешней среде, материал может быть доставлен в лабораторию отсрочено (в условиях низких температур), для исследования достаточно 100 мг кала (образец величиной с горошину). Однако наиболее значимым преимуществом определения фекальной эластазы-1 является отсутствие ложноотрицательных результатов на фоне заместительной ферментной терапии (монокло-нальные антитела, применяющиеся в этом исследовании высоко специфичны в отношении фекальной эластазы человека и не обладают перекрестным реагированием с ферментами животного происхождения) .
Таким образом, общепризнанным «золотым стандартом» диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы является определение фекальной эластазы-1 и применение 13С-дыхательных тестов.
Принципы терапии
экзокринной
недостаточности
поджелудочной
железы
Коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы проводится панкреатическими ферментами животного происхождения.
Существует ряд требований к ферментным препаратам для заместительной терапии экзокринной панкреатической недостаточности:
1. Высокое содержание липазы в препарате (с учетом потери значительной части этого фермента в кислой среде).
2.Устойчивость к действию соляной кислоты и пепсинов (наличие защитной оболочки).
3. Оптимальное действие в интервале рН 4—7.
4.Содержание достаточного количества ферментов в составе препарата, обеспечивающих гидролиз нутриенгов в двенадцатиперстной кишке.
5. Форма препарата должна способствовать его эвакуации вместе с пищей без затруднений (маленький размер гранул или микротаблеток ).
Всем вышеперечисленным требованиям удовлетворяет препарат Креон. Препарат содержит оптимальное количество липазы (10 ООО и 25 000 ME), ферменты заключены в минимикросферы диаметром около 1 мм, что облегчает их перемешивание с химусом и попадание в двенадцатиперстную кишку. Каждая минимикрос-фера заключена в кистотоустойчи-вую, энтеросолюбильную оболочку, которая растворяется только в двенадцатиперстной кишке.
При легкой степени экзокринной панкреатической недостаточности рекомендуемая доза препарата составляет 30 000—45 000 ME липазы в сутки, при умеренном дефиците — 45 000—75 000 ME, при тяжелой недостаточности - 75 000-150 000 ME. Режим дозирования препарата обычно следующий: по 1-4 капсулы во время основных приемов пищи и по 1 капсуле при приеме небольшого количества пищи.
В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины наряду с препаратами животного происхождения появились препараты ферментов, получаемых из растений и грибов (пепзим, пеп-физ, солизим, сомилаза и др.). Неоспоримым преимуществом этих средств является их природная кислотоустойчивость, что позволяет использовать и в жидких лекарственных формах.
Критерии адекватной заместительной терапии:
1. Стабилизация или увеличение массы тела.
2. Нормализация частоты и консистенции стула.
3. Уменьшение диспепсии.
4.Улучшение показателей функциональных методов обсле-
дованхш.
Причинами неэффективности ферментной терапии могут быть неправильная постановка диагноза (стеаторея непанкреатического происхождения), несоблюдение диеты, неправильный прием препарата (не при каждом приеме пищи, не в начале еды); инактивация препарата в желудке; десинхронизация транзита препарата с химусом; использование препаратов спустя продолжительный период после их выпуска.
Побочные эффекты ферментной терапии обычно не носят тяжелого характера. Наиболее опас-
ный из них — развитие фибрози-рующей колопатии возникает у больных муковисцидозом детей при длительном приеме очень высоких доз капсулированных ферментов. Длительная ферментная терапия в высоких дозах также может вызвать гиперурикемию.
Литература
1. ГдальВ.А. Замкна тератя у раз1 зовнииньосекреторног недостат-носпи тдшлунковт залози. // Су-часна гастроентеролопя. — 2003. - №1. - С.36-39.
2. Губергриц Н.Б. Принципы ферментной терапии в гастроэнтерологии.// Сучасна гастроентероло-
<?гя. -2001. - №3. - С.20-25.
3. Златкина А.П., Белоусова Е.А., МикитинаН.В., Силивестова Т.Р. Современная ферментная терапия хронического панкреатита// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокто-лоии. - 1997. - №5. - С. 109-112.
4. Еозачок Н. , Дегтярьова I., Се-люк М. Застосування сучасних ферментних препарапив у ли;у-вант хротчного панкреатиту. // Лиги Украти. —2004. - №3. — С. 75-78.
5. Ткач С.М., Парунян Л.М., Дого-тар В.Б., Гдаль В.А., Чичула Ю.В., Липинська Е.В., Передерш В.Г. Сучаст методы д1агностики хротчного панкреатиту.
Сучаст cmpameziï д1агностиц1 та niку ванн я зовт'шньосекреторноï недостатноат' т'дшлунковоï залози
I.JL Кляритська, М.Г. Курченко, C.B. Ревш
У ста™ розглянута основш швазивш та нешвазивш методики оцшки зовшш-ньосекреторшл функцппвдшлунковся залози, наведенаïx iio|>ii:ii;i.ii.n;i характеристика. Представлеш принципи рацюнальшл замкшл терапн ферментни-ми засобами: пвдб1р дози, критерн адекватноси та причини невдач.
Modern Approaches to Diagnosis and Treatment of Pancreatic Enzyme Insufficiency
I.L. Klyaritskaya, M.G. Kurchenko, S.V. Revin.
The article reviews modern invasive and non-invasive methods of pancreatic exocrine function evaluation; their comparative estimation is made. The principles of rational substitution therapy with pancreatic enzymes, including dosage, efficiency criteria and the reasons of failure are presented.
