CC BY
338
ш
О
сс
о
>-
to
z
нн
<
о_
LU
1—
u_
О
z
о
нн
1—
и
э
о III
ш сс
LU
1—
<
О
о_
d
^
s
и
о
i_
о
ей щ
О
LO
LU
<
Сй
О
о_
s
с
>
о
го
I
о
го
-О
.о.
Современные средства эффективного контроля острой боли: декскетопрофен
А.Е.Каратеев
НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой,
Москва
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - одно из главных средств, используемых для борьбы с болью. Они широко применяются в анестезиологической практике (как элемент «мультимодальной» периоперационной аналгезии), в травматологии, стоматологии, гинекологии, онкологии и терапевтической практике - прежде всего, для симптоматической терапии больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Декскетопрофен (чистый правовращающий стереоизомер кетопрофена) является ярким представителем НПВП, предназначенных для купирования интенсивной острой боли. Его отличает быстродействие, мощный анальгетический эффект и наличие лекарственных форм для парентерального (внутримышечного и внутривенного) введения. Настоящий обзор представляет фармакологические особенности этого препарата и наиболее известные клинические исследования, подтверждающие его эффективность и безопасность при различных заболеваниях и патологических состояниях.
Ключевые слова: острая боль, НПВП, декскето-профен, эффективность и безопасность.
Modern Means of Effective Control of Acute Pain: Dexketoprofen
A.E.Karateev
Research Institute of Rheumatology named after V.A.Nasonova, Moscow
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are one of the main tools used to relieve pain. They are widely used in anesthetic practice (as an element of «multimodal» perioperative analgesia), in traumatology, dentistry, gynecology, oncology and therapeutic practice - especially for the symptomatic treatment of patients with diseases of the musculoskeletal system. Dexketoprofen (a pure dextrorotatory stereoisomer of keto-profen) is a prominent representative of NSAIDs designed for the relief of acute intensive pain. It is characterized by its speed, powerful analgesic effect, and the presence of drug forms for parenteral (intramuscular and intravenous) administration. This review presents pharmacological characteristics of this drug and the most well-known clinical studies proving its efficacy and safety in various diseases and pathological conditions.
Keywords: acute pain, NSAID, dexketoprofen, efficacy and safety.
Облегчение страданий больного всегда считалось одной из важнейших задач медицины. Прежде всего, речь идет об эффективном купировании боли -наиболее тягостного ощущения, сопровождающего повреждение и воспаление живой ткани [1, 2]. Конечно, всем известно ее биологическое значение -«сигнала», предупреждающего о неблагополучии в организме, а также фактора, ограничивающего активность в пораженной области и позволяющего обеспечить функциональный покой, необходимый для репаративных процессов. Однако теоретические представления о физиологической роли болевых ощущений забываются, когда речь идет о реальном пациенте, испытывающим страдания вследствие травмы, хирургического вмешательства, острого или хронического заболевания опорно-двигательного аппарата. В этой ситуации приходится думать лишь о вредном влиянии боли, способной не только существенно снизить качество жизни, но и оказывать самое серьезное влияние на жизненный прогноз [1, 2].
Анестезиологам хорошо известна связь между выраженностью болевых ощущений и развитием жиз-неугрожающих осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Поэтому эффективное и максимально полное устранение боли считается принципиально важной задачей ургент-ной медицинской практики [3, 4].
С другой стороны, рациональный контроль острой боли имеет принципиальное значение для предотвращения ее хронизации, формирования синдрома хронической боли - самостоятельной и сложной для лечения патологии [5-7]. Эта тема весьма интересна для представителей терапевтических специальностей. Ведь хроническая боль, связанная с ревматическими заболеваниями, такими как остеоартроз (ОА) и неспецифическая боль в спине (НБС), не только одна из важнейших причин инвалидизации в современной популяции, но и фактор, способствующий развитию кардиоваску-лярных катастроф [1, 2].
Представители любой медицинской специальности должны ориентироваться в современных принципах рациональной анальгетической терапии и иметь в своем арсенале удобные и надежные инструменты для борьбы с болью. Конечно, ее развитие - многофакторный процесс, связанный со многими патогенетическими механизмами. Однако ключевую роль здесь играет воспаление, возникающее в ответ на разрушение клеток и межклеточного матрикса. Именно медиаторы воспаления вызывают сенситизацию и возбуждение периферических болевых рецепторов, определяя первичное ощущение боли. Одним из наиболее важных медиаторов боли являются простагландины, за синтез которых отвечает фермент циклооксигеназа (ЦОГ) 2, экспрессия которого резко возрастает в области повреждения и воспаления. Данный элемент патогенеза острой боли является «мишенью» для нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые по своей природе являются селективными или неселективными ингибиторами ЦОГ-2 [8].
Эти препараты широко используются во всех областях медицины как удобное и надежное обезболивающее средство. НПВП занимают важную позицию в анестезиологической практике (как элемент так называемой «мультимодальной аналгезии»), активно применяются в практике травматологов и онкологов. Необходимо отметить, что значение НПВП при хирургической патологии и онкологической бо-
ФЛАМАДЕКС®. Просто сильнее
ш
О
ас
о
>-
со
нн
<
О.
ш
1—
О
О
нн
1—
о
Э
0 1 I 1
ш сс
ш
1—
<
о
о_
^
о
о
|_
о
Ой щ
О
ш
ш
<
Ой
О
о_
X
с
>
ли определяется не только прямым обезболивающим действием. Не менее важно сокращение потребности в наркотических анальгетиках («опиоид -сберегающее действие»), которое позволяет снизить риск осложнений, связанных с этими лекарствами, таких как избыточная седатация, нарушение дыхания и функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [9-11].
И конечно, НПВП незаменимы в терапевтической практике, прежде всего, в качестве основного симптоматического средства для лечения пациентов с ОА и БНС [8].
Одним из наиболее популярных представителей НПВП, который широко используется с начала 70-х годов прошлого века, является кетопрофен. Этот традиционный НПВП обладает благоприятными фармакологическими свойствами - высокой биодоступностью, быстрым достижением пиковой концентрации в крови после перорального приема или парентерального введения, способностью легко проникать в ткани и полости, а также через гема-тоэнцефалический барьер. Пожалуй, нет такой области медицины, где кетопрофен не нашел бы свое место, как для купирования острой, так и контроля хронической боли [12, 13].
К сожалению, кетопрофен, как и все неселективные НПВП, может вызывать серьезные побочные эффекты, прежде всего со стороны ЖКТ. Серия эпидемиологических исследований демонстрирует, что риск развития ЖКТ-кровотечений при использовании этого препарата существенно выше, чем на фоне приема других НПВП, таких как ибупрофен и диклофенак [14, 15]. Даже кратковременный перо-ральный прием низких доз кетопрофена, рекомендованных для безрецептурного использования, способен вызывать серьезные ЖКТ-осложнения [16].
Однако достижения современной фармакологии позволили существенно повысить эффективность и безопасность кетопрофена. Этот препарат, как
практически все сложные биологически активные субстанции, представляет собой рацемат, равномерную смесь «зеркальных» - право- и лево (И-) вращающих стереоизомеров молекул действующего вещества. Только S+стереоизомер кетопрофена имеет биологическую активность, определяя основной фармакологический эффект лекарства - блокаду ЦОГ-2, в то время как левовращающий стереоизо-мер в лучшем случае является «балластом», а на самом деле снижает биодоступность рацемата, при этом его метаболиты ответственны за развитие нежелательных эффектов.
Выделение биологически активной части кетопро-фена позволило создать новый препарат - декскето-профена (ДКП) трометамол, представляющий собой водорастворимую соль чистого правовращающего стереоизомера [17-19].
В отличие от своего «прародителя» кетопрофена, ДКП обладает существенными фармакологическими достоинствами. Действующая доза его, соответственно, в 2 раза меньше, и существенно выше биодоступность - максимальная концентрация отмечается через 15-45 мин после перорального приема, что примерно в 2 раза выше, чем у кетопрофена. После приема 25 мг ДКП максимальная концентрация препарата в плазме составляет 3,1 мг/л, что обеспечивает высокое анальгетическое действие препарата. Следует отметить, что ДКП выступает не только в качестве «анальгетика», но и эффективного противовоспалительного и жаропонижающего средства [17-19]. Так, для него показано достоверное снижение концентрации ряда важнейших провос-палительных медиаторов и цитокинов, в частности, интерлейкина-6, которое хорошо коррелирует с клиническим эффектом [20].
В настоящее время в ходе многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) получены четкие доказательства хорошей эффективности, быстрого наступления лечебного дей-
Информация о препарате
Фламадекс® (ФармФирма «Сотекс», Россия) декскетопрофен
раствор для внутривенного и внутримышечного введения, ампула, 50 мг
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Фармакодинамика
Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), производное пропионовой кислоты. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ин-гибированием синтеза простагландинов на уровне циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2.
Анальгезирующее действие наступает через 30 мин после парентерального введения. Продолжительность болеутоляющего действия после введения в дозе 50 мг составляет около 4-8 ч.
При комбинированной терапии с опиоидными анальгетиками декскетопрофен значительно (до 30-45%) снижает потребность в опиоидах. ФАРМАКОКИНЕТИКА Всасывание
После внутримышечного (в/м) введения декскетопрофена максимальная концентрация (Стах) в сыворотке крови достигается в среднем через 20 мин (10-45 мин). Площадь под кривой «концентрация-время» (АиС) после однократного введения в дозе 25-50 мг пропорциональна дозе как при в/м, так и при внутривенном (в/в) введении. Соответствующие фармакокинетические параметры сходны после однократного и повторного в/м или в/в введения, что указывает на отсутствие кумуляции препарата. Распределение
Для декскетопрофена характерен высокий уровень связывания с белками плазмы (99%). Среднее значение Vd составляет менее 0,25 л/кг, время полураспределения - около 0,35 ч.
Выведение
Метаболизм декскетопрофена в основном происходит путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с последующим выведением почками. Период полувыведения (Т1/2) декскетопрофена трометамола составляет около 1-2,7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У лиц пожилого возраста наблюдается увеличение продолжительности Т1/2 (как после однократного, так и после повторного в/м или в/в введения) в среднем до 48% и снижение общего клиренса препарата.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
• купирование болевого синдрома различного генеза (в том числе послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматическая боль, боль при почечной колике, альгодисменорея, ишиалгия, радикулит, невралгии, зубная боль);
• симптоматическое лечение острых и хронических воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в том числе ревматоидный артрит, остео-артроз, спондилоартриты: анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит).
Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.
Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.
ствия и относительной безопасности кратковременного применения ДКП при боли самого различного происхождения.
Анальгетический потенциал ДКП подтверждает метаанализ 7 РКИ, в которых эффективность однократного приема этого лекарства в дозе 12,5 и 25 мг сравнивалась с плацебо (суммарно 681 и 289 пациентов). Число больных, которых необходимо пролечить до получения отличия от плацебо более чем на 50% (индекс number needed to treat - NNT, чем меньше значение, тем выше эффективность препарата), составило через 4 ч после приема 3,2, через 6 ч - 3,6. Эти данные свидетельствуют, что ДКП, как минимум, не уступает по своему обезболивающему действию другим популярным НПВП [21].
При этом отмечается достаточно четкая зависимость между дозой ДКП и полученным результатом. По данным метаанализа 5 РКИ, NNT для ДКП в дозе 12,5, 25 и 50 мг составляет 3,5, 3,0 и 2,1 соответственно [22].
Важнейшее достоинство ДКП - его высокое быстродействие, было показано в исследовании P.Leman и соавт. Исследуемую группу в этом РКИ составили 122 больных с травмами нижних конечностей, испытывающих выраженные боли. Немедленно после поступления в стационар больные получали или ДКП 25 мг, или диклофенак 50 мг. Уровень аналгезии определялся в течение 1 ч по динамике боли, оцениваемой по цифровой рейтинговой шкале (ЧРШ), содержащей 11 пунктов. Снижение боли <20% при использовании декскетопрофена было достигнуто достоверно более часто (использовался показатель соотношения шансов, ОШ) - так, по сравнению с диклофенаком этот показатель через 15, 30, 45 и 60 мин наблюдения составил 6,9, 3,8, 5,2 и 5,9 соответственно [23].
Удачной «моделью» для оценки клинических достоинств НПВП как ургентного анальгетика является купирование острой почечной колики. Здесь быстродействие препарата имеет особое значение. Согласно данным РКИ, ДКП в этой ситуации весьма эффективен и как минимум не уступает другим быстродействующим НПВП - теноксикаму и лорнок-сикаму [24].
Для российских врачей, несомненно, особый интерес представляет сравнение ДКП с метамизолом -препаратом, который многие десятилетия оставался в нашей стране наиболее популярным анальгетиком. Самым крупным исследованием, в котором проводилось сопоставление действия этих препаратов, стала работа J.Sanchez-Carpena и соавт. В ходе этого РКИ 308 пациентов с почечной коликой, сопровождающейся выраженной болью (>40 мм по ВАШ), получили однократно в/в ДКП 25 или 50 мг, или 2000 мг метамизола. Хотя суммарно эффективность используемых препаратов не различалась, лечебное действие ДКП в обеих дозах начиналось достоверно раньше и быстрее приводило к уменьшению страдания пациентов [25].
Еще одно сравнение обезболивающего действия ДКП и метамизола было проведено в стоматологической практике. В исследовании J.Bagan и соавт. изучался анальгетический эффект приема 12,5 мг и 25 мг декскетопрофена, в сравнении с 575 мг метамизола, у 125 больных с умеренной или сильной болью после экстракции 3-го моляра. Уровень обезболивания, отмечавшийся через 3 и 6 ч после приема лекарств, был достоверно выше при использовании обеих доз ДКП. Эффективность анальгезии как «хорошую» и «отличную», оценили 83, 90 и 70% больных соответственно [26].
Параллельно было проведено РКИ, в котором 210 больным с выраженной болью после аналогичной стоматологической операции, был назначен ДКП в трех различных дозировках - 125, 25 и 50 мг, а качестве сравнения - кетопрофен 50 мг или плацебо. Как показали полученные результаты, ДКП в любой дозировке превосходил плацебо, и был как минимум столь же эффективен, как контрольный препарат [27]. В тоже время, ДКП 25 и 50 мг показал достоверно большее быстродействие, обеспечивая высокий анальгетический эффект в первые 6 ч после приема. Более позднее исследование E.Jimënez-Martínez и соавт. показало преимущество ДКП 25 мг в отношении быстродействия и противовоспалительного эффекта при однократном приеме после экстракции зуба, по сравнению с 600 мг ибупрофена [28].
Клинические достоинства ДКП были показаны при лечении боли, связанной с дисменореей и мигренью. Так, М^сшч^а и соавт. провели сравнение анальгетического эффекта этого препарата в однократной дозе 12,5 и 25 мг у женщин, страдающих дисменореей. Контролем явился прием плацебо или кетопрофена 50 мг. ДКП в обеих дозировках оказался эффективнее плацебо, не отличался по обезболивающему действию от кетопрофена, но давал более быстрое облегчение боли (уже через 30 мин) [29]. Такое же быстрое наступление обезболивающего эффекта после однократного приема ДКП 25 мг было продемонстрировано в работе G.Allias и соавт., где исследуемую группу составили 42 женщины с мигренью [30].
В/в введение ДКП может эффективно купировать сильнейшую головную боль, сопровождающую мигренозную атаку. В работе F.Gungor и соавт. сравнивалось действие 50 мг ДКП, который медленно в/в вводился в 50 мл физиологического раствора, и в/в введения 50 мл только физиологического раствора в качестве плацебо. Среднее снижение выраженности боли через 45 мин после введения ДКП составило 55 мм, после плацебо - 31 мм 100 мм ВАШ. Потребность в дополнительном анальгетике была отмечена у 22,3% больных, получивших ДКП и 55,4% больных, получивших плацебо [31].
Эффективность ДКП при острой НБС была показана в нескольких РКИ [22]. Так, Н^рре1 и соавт. сравнили обезболивающее действие этого препарата в дозе 50 мг 2 раза в день с диклофенаком 75 мг 2 раза в день у 370 больных с НБС в течение 7 дней. Суммарно анальгетический эффект обоих НПВП был одинаково высоким, однако ДКП демонстрировал более быстрый ответ в первые 6 ч наблюдения после приема начальной дозы [32]. Другое исследование, проведенное B.Metsher и соавт., предусматривало сравнение ДКП 25 мг 3 раза в день и трамадола 50 мг 3 раза в день у 192 больных с НБС, испытывающих выраженную боль (ВАШ >50 мм). Все больные в качестве дополнительного анальгетика получали парацетамол до 2 г/сут. К 4-му дню исследования ДКП демонстрировал достоверно больший клинический эффект (на 22,9%). При этом весьма показательно, что дополнительный прием парацетамола перестал быть необходимым в основной группе уже после первого дня лечения, в то время как среди принимавших трамадол, использование парацетамола требовалось в среднем 3 дня (р=0,011) [33].
При купировании острой дискогенной люмбал-гии в/в введение ДКП дает эффект, сопоставимый с в/в введением морфина [34, 35].
ДКП показал хорошее обезболивающее действие даже в такой сложной клинической ситуации, как купирование боли у онкологических пациентов. В
о
I
о
го
-О
.CP
ш
О
сс
о
>-
со
нн
<
О.
ш
1—
О
О
нн
1—
о
Э
0 1 I 1
ш сс
ш
1—
<
о
о_
^
о
о
|_
о
Ой щ
О
ш
ш
<
Ой
О
о_
X
с
>
о
т
I
о
н
е
а
.а
н
£ р
Рис. 1. Сравнение эффективности в/в введения ДКП 50 мг 2 раза в сутки и лорноксикама 8 мг 2 раза в сутки у 120 больных, перенесших эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов [41]
Динамика боли (100-мм ВАШ)
Через 1ч
Через 4 ч
и ДКП ■ Лорноксикам ■ Плацебо
работе M.Rodriguez и соавт. его анальгетическое действие в дозе 25 мг 4 раза в день оценивалось у 115 больных с опухолевым поражением скелета, причем препаратом сравнения был мощный анальгетик ке-торолак (по 10 мг 4 раза в день). ДКП был несколько более эффективен (недостоверно) - снижение боли на 20% и более к 7-му дню терапии было отмечено у 75% и 65% больных соответственно. Важно отметить, что нежелательные эффекты при использовании ке-торолака возникали достоверно чаще - 24 и 16%, причем у одного из больных из контрольной группы развилось серьезное ЖКТ-кровотечение [36].
Принципиальное значение для оценки роли ДКП при ургентном обезболивании имеет опыт его использования в комплексной анальгетической терапии у больных после «больших» хирургических операций. В настоящее время накоплен немалый клинический материал по применению этого препарата в ортопедической хирургии. Так, в небольшом пла-цебо-контролируемом РКИ G.Iohom и соавт. было показано, что использование ДКП 25 мг 4 раза в сутки за 24 ч до и в течение 48 ч после эндопротезиро-вания тазобедренного сустава приводило не только к существенному уменьшению послеоперационной боли, но и достоверному снижению потребности в использовании морфина [20]. В работе М.Наппа и соавт., где исследуемую группу составили 192 больных после ортопедических операций, ДКП назначался в дозе 50 мг 2 раза в день в/м. Контроль составили кетопрофен 100 мг 2 раза в день и плацебо. Изучаемый препарат оказался достоверно эффективнее: так, средняя доза морфина, потребовавшаяся для обезболивания больных, в среднем составила 39 мг, 45 мг и 64 мг/сут [37].
Высокий анальгетический потенциал ДКП позволяет рассматривать его как важный компонент мультимодальной анальгезии, в частности, при арт-роскопических вмешательствах. Комбинированное использование в/в ДКП и внутрисуставного введения местного анестетика (бупивокаин) позволяет значительно снизить выраженность послеоперационной боли и потребность в наркотических анальгетиках [38].
Наглядным свидетельством целесообразности применения ДКП в комплексном анестезиологическом пособии стало РКИ Н^рре1 и А.М^епН^. Исследуемая группа была представлена 252 больными, перенесшими эндопротезирование тазобедренных или коленных суставов. Изучаемый препарат назначался в дозе 50 мг в/в каждые 8 ч, контролем явился аналогичный режим использования кетопрофена по 100 мг и плацебо. В целом оба препарата показали хорошее и сходное анальгетическое действие, а
также четкий опиоид-сберегающий эффект. Число больных, у которых использование ДКП позволило достичь облегчения боли без использования наркотиков, составило 18,7%, кетопрофена - 12,9%. При этом общее число осложнений в основной группе было достоверно меньше: 16 и 21,3% соответственно. Авторы особенно отметили тот факт, что частота геморрагических осложнений (практически все больные получали препараты низкомолекулярного гепарина), на фоне приема НПВП не отличалось от плацебо [39].
Важно отметить, что, по данным РКИ, при комплексном обезболивании хирургических операций ДКП демонстрирует более высокий анальгетиче-ский потенциал, чем ряд других популярных НПВП. Такие данные были получены, в частности, при сравнении обезболивающего эффекта ДКП и лорноксикама у пациентов, перенесших медиасти-носкопию [40].
В другой работе N.Sivrikoz и соавт. провели сравнение результатов в/в введения 50 мг ДКП, лорноксикама 8 мг или плацебо 2 раза в день у 120 больных, которым под общей анестезией проводилось эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов. Эффективность комплексного обезболивания в группе ДК оказалась выше: через 1 ч после операции выраженность боли (по 100-мм ВАШ) составила в группах ДКП, лорноксикама и плацебо 53, 60 и 80 мм, через 4 ч - 37, 54 и 64 мм соответственно (р<0,05). Через 24 ч выраженность боли в покое была достоверно ниже в обеих лечебных группах, по сравнению с плацебо: 10, 11 и 26 мм соответственно (рис. 1). Ниже оказалась и потребность в опиоидах (морфин): в среднем, за сутки его потребовалось 11,5, 14,6 и 22,9 мг [41].
Преоперационное в/м введение ДКП позволяет значительно снизить выраженность неприятных ощущений, возникающих при проведении литот-рипсии. По данным РКИ, ДКП в этом случае более эффективен, чем диклофенак [42].
Дополнительным преимуществом ДКП в сравнении с обычным кетопрофеном является лучшая переносимость первого при инъекционном введении. В частности, этот вопрос изучался в ходе специального исследования финских ученых S.Sjovall и соавт. В ходе этой работы 221 больных, перенесших хирургическое вмешательство, получили ДКП в дозе 0,25 мг или кетопрофен 0,5 мг на кг массы тела. Препараты вводились медленно в/в в 20 мл физиологического раствора. ДКП оказался эффективнее: число больных, у которых сохранялась выраженная боль после его введения, составила лишь 20%, в то время как в группе контроля - 41%. Выраженность неприятных ощущений в момент введения ДКП была достоверно меньше, чем при введении обычного кетопрофена: в среднем, 2,4 и 4,2 балла по 11-баль-ной ЧРШ [43].
Большой интерес представляет комбинированное применение анальгетиков с разным механизмом фармакологического действия, и ДКП в этой ситуации может рассматриваться как один из препаратов выбора. Совсем недавно были представлены данные масштабного РКИ, в котором изучалась эффективность однократного приема ДКП и трамадола для купирования боли после удаления третьего моляра. Исследуемую группу составили 606 больных, которые получали разные комбинации ДПК в дозе 12,5 или 25 мг и трамадола в дозе 37,5 и 75 мг, в качестве контроля - ибупрофен 400 мг или плацебо. Наилучший эффект был получен при использовании комбинации 25 мг ДКП и 75 мг трамадола (N№1 1,6).
Рис. 2. Сравнение эффективности ДКП 50 мг/сутки и диклофенака 150 мг/сутки у 185 пациентов с хронической НБС (6 нед) [45].
Динамика боли (10-ем ВАШ)
2,61
1,7а 1
Исходно Через 7 дней Через 6 нед
Щ ДКП ■ Диклофенак
Рис. 3. Риск развития ЖКТ-осложнений при использовании различных НПВП в сравнении с парацетамолом/метамизолом: данные наблюдательного исследования, п=7337 [50]
ош
При этом ДКП 25 мг сам по себе (без трамадола) оказался эффективнее, чем ибупрофен или трамадол 75 мг: число больных, имевших >50% улучшения через 6 ч, составило 45, 37 и 25% соответственно [44].
Имеются отдельные исследования, в которых ДКП применялся длительно, правда, таких работ относительно немного. Одно из них было проведено польскими учеными K.Brzezihski и J.Wordliczek, которые сравнили действие перорального приема ДКП 50 мг/сут и диклофенака 150 мг/сут у 185 больных с хронической НБС. Курс терапии продолжался 6 нед. Результаты исследования убедительно демонстрируют успех ДПК: при использовании этого препарата через 7 дней боль уменьшилась (по 10-бальной ЧРШ) с 6,55 до 3,98, при использовании диклофенака - с 6,78 до 4,9 (р<0,001); через 6 нед выраженность боли составила 1,78 и 2,61 (р<0,001) (рис. 2) [45].
J.Beltran и соавт. сравнили лечебное действие ДКП в дозе 25 мг 3 раза в день и обычного кетопрофена в дозе по 50 мг 3 раза в день у 183 больных ОА. Продолжительность лечения составила 3 нед. ДКП оказался достоверно эффективнее: в конце периода наблюдения число больных с достоверным улучшением при использовании этого препарата составило 75%, обычного кетопрофена - 50% (р<0,05) [46].
Близкие данные были получены J.Marenco и соавт. в ходе исследования, выполненного по аналогичному плану с использованием в качестве активного контроля диклофенака в дозе 50 мг 3 раза в день. Исследуемую группу составили 115 больных ОА, период лечения - 2 нед. Согласно полученным данным, ДКП демонстрировал преимущество: среднее уменьшение боли (по ВАШ) при его применении составило 43%, диклофенака - лишь 29% (р=0,027) [47].
Еще одной областью применения ДКП в экстренной медицинской практике является борьба с гипертермией, нередко сопровождающей септическое состояние и тяжелую нейротравму. Р^ега и соавт. сравнили антипиретический эффект в/в введения ДКП 50 мг, метамизола 2000 мг и парацетамола 1000 мг у 150 больных с фебрильной лихорадкой. Полученные данные показали убедительное преимущество ДКП в сравнении с парацетамолом: снижение температуры >1°С было отмечено у 76, 72 и 40% больных соответственно. При этом негативные гемо-динамические эффекты, нередко сопровождающие «литическое» снижение температуры (гипотония), чаще отмечались в группе ДКП - однако потребность в назначении или увеличении дозы вазопрес-соров в исследуемых группах не различалась [48].
Вопрос безопасности применения ДКП заслуживает особого внимания. По данным литературных источников, этот препарат переносится значительно лучше, чем его фармакологический предшествен-
ник кетопрофен. Во всех приведенных выше исследованиях нежелательные эффекты на фоне приема ДКП возникали реже, по сравнению с иными НПВП и трамадолом, и не чаще по сравнению с плацебо.
Согласно данным анализа 34 контролируемых исследований (продолжительностью от 1 до 21 дня), в которых исследовалась эффективность и безопасность ДКП, не было отмечено ни одного эпизода серьезных осложнений (таких, как ЖКТ-кровотече-ние, инфаркт миокарда, инсульт или гибель пациента), связанных с этим препаратом [22].
Имеется единственное эпидемиологическое исследование, в котором оценивался риск развития ЖКТ-осложнений при использовании ДКП в реальной клинической практике. Это работа J.Laporte и соавт., основанная на анализе 2813 эпизодов ЖКТ-крово-течений, отмеченных в 18 госпиталях Испании и Италии в 1998-2001 гг. (контроль - 7193 пациентов, соответствующих по полу и возрасту). 41% кровотечений были связаны с приемом различных НПВП. Риск развития этого осложнения (ОШ) на фоне приема ДКП составил 4,9. Это было выше, чем на фоне приема ибупрофена (3,1), диклофенака (3,7) и нимесулида (3,2), однако ниже, чем при использовании мелоксикама (5,7), и намного ниже по сравнению с аспирином (8,0), обычным кетопрофеном (10,0), и особенно кеторолаком (24,7). Большинство случаев кровотечений, возникших на фоне приема ДКП, были связаны с применением его в суточной дозе, превышающей 50 мг. У больных, получавших декскетопрофен в дозе менее 50 мг, риск был существенно меньше - ОШ 2,3 (на фоне приема обычного кетопрофена менее 200 мг/сут - 4,8). Кстати, прием метамизола также ассоциировался с повышением риска ЖКТ-кровотечений (1/9) [49].
Наиболее крупной работой, в которой изучалась безопасность ДКП, стало наблюдательное постмаркетинговое исследование испанских ученых Х.Сате и соавт. Они оценили частоту осложнений при использовании различных НПВП у 7337 больных: ДКП (п=5429), диклофенак (п=485), ибупрофен (п=479), парацетамол (п=459), метамизол (п=207), ацеклофенак (п=103), напроксен (п=74), пироксикам (п=69) и дексибупрофен (п=32). НПВП и парацетамол назначался при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождавших выраженной болью: мышечно-скелетной патологии, головной боли, дисменорее и зубной боли. ДКП, парацетамол и метамизол показали наилучшую переносимость. Так, в сравнении с парацетамолом, риск развития ЖКТ-осложнений (ОШ) при использовании ДКП составил 1,3, ибупрофена - 1,57, напроксе-на - 2,31, пироксикама - 2,63, диклофенака - 3,37 (рис. 3) [50].
о
I
о
го
.а
.СХ
о
го
I
о
го
-О
.о.
В заключении можно сказать, что ДКП - мощное 13. обезболивающее средство, предназначенное для быстрого устранения выраженной острой боли различного происхождения. Его анальгетический потенциал четко доказан как при «амбулаторной» па- 14. тологии - мигрени, дисменорее, боли после небольших стоматологических вмешательств, так и в серьезных клинических ситуациях - острой боли в нижней части спины, при травмах, у онкологиче- 15. ских пациентов, а также при комплексном анестезиологическом пособии в периоперационном периоде. ДКП достаточно редко вызывает серьезные побочные эффекты, превосходя по переносимости такие популярные в нашей стране НПВП, как дик- 16. лофенак, кетопрофен и кеторолак.
Недавно на российский фармакологический рынок вышел новый генерик ДКП - Фламадекс®. 17. Представляется, что появление этого лекарства может существенно расширить возможности обезбо- 18. ливающей терапии в ургентных ситуациях.
Литература
1. Боль (практическое руководство для врачей). Под ред. Н.Н.Ях- 19. но, М.Л.Кукушкина, М.: Издательство РАМН, 2012; 512. / Bol' (prakticheskoe rukovodstvo dlja vrachej). Pod red. N.N.Jahno, 20. M.L.Kukushkina, M.: Izdatel'stvo RAMN, 2012; 512. [in Russian]
2. Allegri M., Clark M.R., De Andrés J., Jensen T.S. Acute and chronic pain: where we are and where we have to go. Minerva Anestesiol.
2012 Feb; 78 (2): 222-35. Epub 2011 Nov 18. 21.
3. Rodgers A., Walker N., Shug S. Reduction postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trial. BMJ. 2000; 321: 1-12.
4. Овечкин А.М., Свиридов С.В. Послеоперационная боль и 22. обезболивание: современное состояние проблемы. Региональная анестезия и лечение острой боли. 2006; 1: 61-75. / Ovechkin A.M., Sviridov S.V. Posleoperacionnaja bol' i obezboliva- 23. nie: sovremennoe sostojanie problemy. Regional'naja anestezija i lechenie ostroj boli. 2006; 1: 61-75. [in Russian]
5. Puig M.M. Can we prevent acute pain becoming chronic? J Pain 24. Palliat Care Pharmacother. 2013 Aug; 27 (3): 284-5. doi: 10.3109/15360288.2013.817499. Epub 2013 Aug 2.
6. Werner M.U., Kehlet H. Characterization of persistent postoperative pain by quantitative sensory testing. Eur J Pain Suppl. 2010; 4: 25. 203-7.
7. Granot M. Can we predict persistent postoperative pain by testing preoperative experimental pain? Curr Opin Anaesthesiol. 2009; 22: 26. 425-30.
8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных про- 27. тивовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015; 1: 4-24. / Karateev
A.E., Nasonov E.L., Jahno N.N. i dr. Klinicheskie rekomendacii «Racional'noe primenenie nesteroidnyh protivovospalitel'nyh pre- 28.
paratov (NPVP) v klinicheskoj praktike». Sovremennaja revmatolo-gija. 2015; 1: 4-24. [in Russian]
9. White P., Raeder J., Kehlet H. Ketorolac: its role as part of a multimodal analgesic regimen. Anesth Analg. 2012; 114(2): 250-254. 29.
10. Guidelines for the Management of Postoperative Pain after Total Knee Arthroplasty Korean Knee Society Korean Knee Society. Knee Surg Relat Res. 2012; 24 (4): 201-207 http://dx.doi.org/10. 5792/ksrr.2012.24.4.201 pISSN 2234-0726 б eISSN 2234-2451 30.
11. Осипова Н.А., Петрова В.В., Ермолаев П.М., Береснев В.А. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении послеоперационной боли у онкологических больных. Фарма- 31. тека. 2006; 6: 74-78. / Osipova N.A., Petrova V.V., Ermolaev P.M., Beresnev V.A. Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty v lec-
henii posleoperacionnoj boli u onkologicheskih bol'nyh. Farmate-
ka. 2006; 6: 74-78. [in Russian] 32.
12. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Lanata L., et al. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Reumatismo. 2010; 62 (3): 172-188.
Atzeni F., Sarzi-Puttini P., Lanata L., Bagnasco M. Efficacy of Ketoprofen Vs Ibuprofen and Diclofenac: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis. Arthritis Rheum. 2012; 64 (10): 114-115.
Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez L. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ. 1996; 312: 1563-1566.
Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-steroidal non-aspirin NSAID, aspirin, and combinations. Gut published online 10 may 2006; doi: 10.1136/gut. 2005.080754
Lanza F., Codispoti J., Nelson E. An endoscopic comparison of ga-stroduodenal injury with over-the-counter doses of ketoprofen and acetaminophen. Am J Gastroenterol. 1998; 93 (7): 1051-1054. Barbanoj M., Antonijoan R., Gich I. Clinical pharmacokinetics of dexketoprofen. Clin Pharmacokinet. 2001; 40 (4): 245-262. Rodríguez M.J., Arbós R.M., Amaro S.R. Dexketoprofen trometa-mol: clinical evidence supporting its role as a painkiller. Expert Rev Neurother. 2008 Nov; 8 (11): 1625-40. doi: 10.1586/14737175. 8.11.1625.
Walczak J.S. Analgesic properties of dexketoprofen trometamol. Pain Manag. 2011 Sep; 1 (5): 409-16. doi: 10.2217/pmt.11.42. lohom G., Walsh M., Higgins G., Shorten G. Effect of perioperative administration of dexketoprofen on opioid requirements and inflammatory response following elective hip arthroplasty. Br J Ana-esth. 2002; 88 (4): 520-526.
Barden J., Derry S., McQuay H.J., Moore R.A. Single dose oral ketoprofen and dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7; (4): CD007355. doi: 10.1002/14651858.CD007355.pub2.
Moore R.A., Barden J. Systematic review of dexketoprofen in acute and chronic pain. BMC Clin Pharmacol. 2008 Oct 31; 8: 11. doi: 10.1186/1472-6904-8-11.
Leman P., Kapadia Y, Herington J. Randomised controlled trial of the onset of analgesic efficacy of dexketoprofen and diclofenac in lower limb injury. Emerg Med J., 2003; 20 (6): 511-513. Cevik E., Cinar O., Salman N. et al. Comparing the efficacy of intravenous tenoxicam, lornoxicam, and dexketoprofen trometamol for the treatment of renal colic. Am J Emerg Med. 2012 Oct; 30 (8): 1486-90. doi: 10.1016/j.ajem.2011.12.010. Epub 2012 Feb 4. Sánchez-Carpena J., Domínguez-Hervella F., García I. et al. Comparison of intravenous dexketoprofen and dipyrone in acute renal colic. Eur J Clin Pharmacol. 2007; 63 (8) : 751-760. Bagán J., López Arranz J., Valencia E. et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol and dipyrone in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol. 1998; 38 (12): Suppl: 55-64. McGurk M., Robinson P., Rajayogeswaran V. et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol. 1998; 38 (12): Suppl: 46-54.
Jiménez-Martínez E., Gasco-García C., Arrieta-Blanco J. et al. Study of the analgesic efficacy of Dexketoprofen Trometamol 25mg. vs. Ibuprofen 600 mg after their administration in patients subjected to oral surgery. Med Oral. 2004; 9 (2): 138-143. Ezcurdia M., Cortejoso F., Lanzón R. et al. Comparison of the efficacy and tolerability of dexketoprofen and ketoprofen in the treatment of primary dysmenorrhea. J Clin Pharmacol. 1998; 38: 12: Suppl: 65-73.
Allais G., De Lorenzo C., Airola G. et al. Dexketoprofen trometamol in the treatment of acute migraine attack. Minerva Med. 2000; 91 (7-8): 153-159.
Gungor F., Akyol K.C., Kesapli M. et al. Intravenous dexketoprofen vs placebo for migraine attack in the emergency department: A randomized, placebo-controlled trial. Cephalalgia. 2015 May 5. pii: 0333102415584604. [Epub ahead of print] Zippel H., Wagenitz A. A multicentre, randomised, double-blind study comparing the efficacy and tolerability of intramuscular dexketoprofen versus diclofenac in the symptomatic treatment of acute low back pain. Clin Drug Investig. 2007; 27 (8): 533-543.
>-
о о
_J
о ¡5
ос
о^
i— о
0
1
со ш о.
33. Metscher B., Kübler U., Jahnel-Kracht H. Dexketoprofen-trometa-mol and tramadol in acute lumbago. Fortschr Med Orig. 2001; 118 (4): 147-151.
34. Eken C., Serinken M., Elicabuk H. et al. Intravenous paracetamol versus dexketoprofen versus morphine in acute mechanical low back pain in the emergency department: a randomised doubleblind controlled trial. Emerg Med J. 2014 Mar; 31 (3): 177-81. doi: 10.1136/emermed-2012-201670. Epub 2013 Feb 13.
35. Tunali Y, AkHil E.F., Dilmen O.K. et al. Efficacy of intravenous paracetamol and dexketoprofen on postoperative pain and morphine consumption after a lumbar disk surgery. J Neurosurg Anesthesiol. 2013 Apr; 25 (2): 143-7. doi: 10.1097/ANA.0b013e31827464af.
36. Rodríguez M., Contreras D., Gálvez R. et al. Double-blind evaluation of short-term analgesic efficacy of orally administered dexketoprofen trometamol and ketorolac in bone cancer pain. Pain. 2003; 104 (1-2): 103-110.
37. Hanna M., Elliott K., Stuart-Taylor M. et al. Comparative study of analgesic efficacy and morphine-sparing effect of intramuscular dexketoprofen trometamol with ketoprofen or placebo after major orthopaedic surgery. Br J Clin Pharmacol. 2003; 5 (2): 126-133.
38. Sahin S.H., Memi§ D., Celik E., Sut N. Postarthroscopy analgesia using intraarticular levobupivacaine and intravenous dexketopro-fen trometamol. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2014 Jul 22. [Epub ahead of print].
39. Zippel H., Wagenitz A. Comparison of the efficacy and safety of intravenously administered dexketoprofen trometamol and ketopro-fen in the management of pain after orthopaedic surgery: A multi-centre, double-blind, randomised, parallel-group clinical trial. Clin Drug Investig. 2006; 26 (9): 517-528.
40. Sagiroglu G. Comparing early postoperative period analgesic effect of dexketoprofene trometamol and lornoxicam in mediasti-noscopy cases. Eurasian J Med. 2011 Apr; 43 (1): 23-6. doi: 10.5152/eajm.2011.05.
41. Sivrikoz N., Koltka K., Güresti E. et al. Perioperative dexketoprofen or lornoxicam administration for pain management after major orthopedic surgery: a randomized, controlled study. Agri. 2014; 26 (1): 23-8. doi: 10.5505/agri.2014.09821.
42. Tokgoz H., Yurtlu S., Hanci V. et al. Comparison of the analgesic effects of dexketoprofen and diclofenac during shockwave lithotripsy: a randomized, double-blind clinical trial. J Endourol. 2010 Jun; 24 (6): 1031-5. doi: 10.1089/end.2009.0257.
43. Sjovall S., Kokki M., Nokela A. et al. Intravenous dexketoprofen induces less injection pain than racemic ketoprofen. J Clin Pharm Ther. 2015 Aug; 40 (4): 431-5. doi: 10.1111/jcpt.12284. Epub 2015 May 22.
44. Moore R.A., Gay-Escoda C., Figueiredo R. et al. Dexketoprofen/ tramadol: randomised double-blind trial and confirmation of empirical theory of combination analgesics in acute pain. J Headache Pain. 2015 Dec;16: 541. doi: 10.1186/s10194-015-0541-5. Epub 2015 Jun 27.
45. Brzezinski K., Wordliczek J. Comparison of the efficacy of dexketoprofen and diclofenac in treatment of non-specific low back pain. Ann Agric Environ Med. 2013; 1: 52-6.
46. Beltrán J., Martín-Mola E., Figueroa M. et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoarthritis of the knee. J Clin Pharmacol. 1998 Dec; 38: (12): Suppl: 74S-80S.
47. Marenco J.L., Pérez M., Navarro F.J. et al. A multicentre, randomised, double-blind study to compare the efficacy and tolerability of dexketoprofen trometamol versus diclofenac in the symptomatic treatment of knee osteoarthritis. Clin Drug Invest. 2000; 19: 247-256. doi: 10.2165/00044011-200019040-00002
48. Vera P., Zapata L., Gichb I. et al. Hemodynamic and antipyretic effects of paracetamol, metamizol and dexketoprofen in critical patients. Med Intensiva. 2012; 36 (9): 619-625.
49. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug Saf. 2004; 27 (6): 411-420.
50. Carne X., Rios J., Torres F. Postmarketing cohort study to assess the safety profile of oral dexketoprofen trometamol for mild to moderate acute pain treatment in primary care. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2009 Oct; 31 (8): 533-40. doi: 10.1358/mf.2009.31. 8.1419070.
Сведения об авторах
Каратеев Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, зав. лаб. гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях ФГБНУ НИИР им. ВАНасоновой, Москва
