CC BY
154
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Современные способы борьбы с инфекцией в акушерстве и перинатологии (антибиотики, бактериофаги, иммуномодуляторы)
Адамян Л.В., Кузьмин В.Н., Арсланян К.Н., Харченко Э.И.
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Антибиотикорезистентность микроорганизмов - одна из наиболее острых проблем современного акушерства. Проанализирована текущая ситуация с антибиотикорезистентностью. Рассмотрены механизмы формирования и способы преодоления антибиотикорезистентности. Предложены альтернативные методы
лечения.
Ключевые слова:
внутрибольничные инфекции, антибиотики, акушерство, перинатология
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 37-45.
Статья поступила в редакцию: 09.02.2017. Принята в печать: 06.04.2017.
Modern methods to combat infection in obstetrics and perinatology (antibiotics, bacteriophages, immunomodulators)
Adamyan L.V., Kuzmin V.N., Arslanyan K.N., Kharchenko E.I.
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Antibiotic resistance of microorganisms - is one of the most acute problems of modern obstetrics. After analyzing the situation with antibiotic resistance today. The mechanisms of formation and ways to overcome antibiotic resistance. Proposed alternative therapies.
Keywords:
nosocomial infections, antibiotics, obstetrics, perinatology
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (3): 37-45.
Received: 09.02.2017. Accepted: 00.00.2017.
Антибактериальные препараты являются важным и часто главным компонентом комплексной терапии инфекционной патологии в акушерской практике, их рациональное и обоснованное применение в большинстве случаев определяет эффективность проводимого лечения, благоприятные акушерские и неонатальные исходы [1, 2].
Микробиологической особенностью гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) в акушерстве, гинекологии и неонатологии является их полиэтиологичность. Среди возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний уроге-нитального тракта у беременных и родильниц доминируют условно-патогенные энтеробактерии (E. coli, Klebsiella spp.,
Proteus spp.), часто в ассоциации с облигатными анаэробами семейства бактероидов - Prevotella spp. и анаэробных кокков [3-5]. В последние годы увеличилась роль энтерококков в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и неонатологии, что, по-видимому, связано с устойчивостью этих бактерий к цефалоспоринам, широко используемым в акушерской практике. Описаны случаи выделения этиологически значимых микроорганизмов, включая H. influenza, L. monocytogenes, из влагалища и особенно отделяемого цервикального канала, что при беременности создает риск ее преждевременного прерывания, внутриутробного инфицирования, а при родоразрешении приводит к возникновению гнойно-воспалительной инфекции в виде хориоамнионита, эндометрита у родильницы и септического состояния новорожденного [6-10].
Применение антибактериальных препаратов в акушерской практике имеет ряд особенностей, которые следует учитывать для эффективного лечения инфекционно-воспа-лительных заболеваний у беременных и родильниц. Антибактериальная терапия ГВЗ в акушерстве и гинекологии может быть эффективной только с учетом их клинических проявлений, этиологии, патогенеза и ряда особенностей, возникающих в организме беременных и определяющих правильный выбор и адекватное применение антибактериальных препаратов [11-13].
Во время беременности антибактериальная терапия должна быть направлена на ликвидацию инфекции, предупреждение заражения плода и новорожденного, а также развития послеродовых ГВЗ. Рациональное и эффективное применение антибиотиков при беременности предполагает выполнение следующих условий:
■ использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма;
■ при назначении препаратов следует учитывать срок беременности, необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробных препаратов в I триместре гестации;
■ проводить тщательный контроль состояния матери и плода в процессе лечения [14, 15].
Антибактериальная терапия ГВЗ в акушерстве и гинекологии должна быть системной, а не локальной. При системном лечении удается создать необходимую концентрацию антибиотиков в крови и в очаге поражения, поддерживая ее в течение необходимого времени. Местное использование антибактериальных препаратов не позволяет достичь указанного эффекта, что, в свою очередь, может привести к селекции резистентных штаммов бактерий и недостаточной эффективности проводимой локальной антибиотикоте-рапии [16-23].
Антибиотикорезистентность микроорганизмов - одна из наиболее острых проблем современной медицины всего мира. Специалисты заменяют дискредитированные антибиотики новыми, однако в ответ на это возникают иные штаммы с мощными детерминантами сопротивления антибактериальной терапии. Различают устойчивость микроорганизмов двух типов: первичную (видовую), обусловленную отсутствием мишени для лекарственного вещества, непроница-
емостью мембраны клетки, ферментативной активностью возбудителя; и вторичную, приобретенную, - при использовании неадекватных доз препарата. В итоге бесконтрольное использование разнообразных антибактериальных лекарственных средств обеспечивает появление бактерий с множественной лекарственной устойчивостью или даже абсолютной резистентностью к любым препаратам [24-28].
Ключевая причина развития резистентности - ненадлежащее использование антимикробных препаратов, такое как:
■ применение препаратов без необходимости или в случае нечувствительности возбудителя к данному препарату;
■ прием препаратов без назначения медицинским специалистом;
■ несоблюдение предписанного режима приема антибиотиков (недостаточное или чрезмерное применение препаратов);
■ излишнее назначение антибиотиков врачами;
■ передача антибиотиков другим пациентам или использование остатков назначенных антибактериальных препаратов.
По мнению авторов статьи «Влияние антибиотиков на микробиом в течение жизни и альтернативные подходы к терапии» [29], человек пользуется антибиотиками около 80 лет, однако до сих пор не полностью осознает последствия:
1. Антибиотики способствуют обеднению микробиома, исчезновению из него различных таксонов бактерий. Именно этой причиной - злоупотреблением антибиотиками при инфекционных заболеваниях - сегодня объясняют достаточно скудное таксономическое разнообразие бактерий в микробиоме европейцев по сравнению с людьми, проживающими в уголках планеты, где нет доступа к западной медицине.
2. У бактерий, уцелевших после антибиотикотерапии, появляются гены устойчивости к лекарственному средству.
3. Антибиотики нарушают защитную функцию эндогенной флоры, что приводит к иммунологическим расстройствам.
4. Антибиотики нарушают экспрессию генов, главным образом в митохондриях (сказывается бактериальное происхождение этих органелл).
5. Антибиотики нарушают колонизационную резистентность.
6. Под влиянием антибиотиков усиливается бактериальная транслокация (наличие некоторых представителей кишечной микрофлоры в различных частях человеческого тела) из кишечника [15, 26, 30-33].
Антибиотикорезистентность микроорганизмов ставит под угрозу достижения современной медицины. Возвращение в доантибиотиковую эру может привести к тому, что многие инфекционные болезни в будущем станут неизлечимыми и неконтролируемыми. Учитывая грандиозный ущерб, который наносит неадекватная антибактериальная терапия, в том числе человеческому микробиому, многие исследователи сходятся в едином мнении о том, что по возможности следует отдавать предпочтение антибиотикам не широкого,
а узкого спектра действия (это позволит комменсальной микрофлоре остаться невредимой), и, если есть эффективная альтернатива антибактерильной терапии, именно ее и следует предпочесть [34-37].
Появление устойчивости к антибиотикам - естественный биологический феномен, отражающий в действии эволюционные законы изменчивости и естественного отбора Чарльза Дарвина с той лишь разницей, что в качестве фактора «отбора» выступает деятельность человека: нерациональное применение антибиотиков. Устойчивость бактерий к антибиотикам развивается вследствие мутаций или в результате приобретения генов резистентности от других бактерий, уже имеющих устойчивость. Все чаще сегодня стал появляться термин «супербактерия» (superbug). Речь идет о микроорганизмах, обладающих устойчивостью ко всем известным антибиотикам. Как правило, супербактериями оказываются внутрибольничные штаммы. Было выявлено, что супербактерии отличает от остальных наличие фермента металло-р-лактамазы-1 Нью-Дели (NDM1; впервые он был обнаружен именно в Нью-Дели). Энзим обеспечивает резистентность к одному из наиболее действенных классов антибиотиков -карбапенемам. Как минимум каждый 10-й штамм бактерий, несущих ген фермента NDM1, обладает дополнительным, пока не расшифрованным набором генов, обеспечивающим панрезистентность - ни один антибиотик не способен воздействовать на этот микроорганизм ни бактерицидно, ни даже бактериостатически. Вероятность передачи гена NDM1 от бактерии к бактерии велика, так как он обнаружен в плазмидах - дополнительных внехромосомных носителях генетической информации. Эти формы жизни передают друг другу генетический материал горизонтально, без деления: они соединяются попарно цитоплазматическими мостиками, по которым из одной клетки в другую транспортируются кольцевые РНК (плазмиды). Разновидностей бактерий, включившихся в «суперпроцесс», становится все больше. Это в первую очередь возбудители анаэробной и аэробной раневой инфекции - клостридии, золотистый стафилококк (в некоторых странах устойчивыми к одному или многим антибиотикам являются >25% штаммов этого инфекта), клебсиеллы, ацинетобактер, псевдомонады, а также самый частый патоген при воспалительных заболеваниях мочевы-водящих путей - кишечная палочка.
Категорично важно в борьбе с проблемой резистентности соблюдать правила назначения антимикотиков и антибиотиков. На фоне наступающих супербактерий стали появляться оптимистичные сообщения о том, что найдены способы борьбы с «непобедимым врагом». Одни уповают на бактериофаги, другие - на покрытия с нанопорами, притягивающие любые бактерии за счет разности зарядов, третьи упорно ищут новые антибиотики.
К медицинским возможностям преодоления антибиоти-корезистентности относят применение альтернативных способов лечения инфекционных процессов [38-41]. В США, Европе и России происходит ренессанс таргетной терапии инфекций с помощью бактериофагов. Преимуществами фаготерапии являются ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в том числе в биопленках, саморепликация бактериофагов
в очаге поражения, т.е. «автоматическое дозирование», отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, хорошая переносимость и очень низкий химиотерапевтический индекс. Назначение бактериофагов без преувеличений можно назвать высокоспецифичной антибактериальной терапией. Исторически единственными лекарственными средствами, подавляющими рост бактерий, были антибактериальные вирусы - бактериофаги. Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков, они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства.
Лечебно-профилактические бактериофаги содержат по-ликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные в том числе в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков. Для приготовления лечебно-профилактических препаратов бактериофагов используют вирулентные фаги, выделенные из окружающей среды и адаптированные к гомологичным возбудителям.
Лечебно-профилактические препараты бактериофагов выпускают на предприятиях ФГУП «НПО "Микроген"» - Нижегородском филиале «ИмБио», в Пермском филиале «НПО "Биомед"», Уфимском филиале «Иммунопрепарат». Все препараты являются либо поливалентными, содержащими фаги к различным видам и сероварам одного возбудителя, принадлежащего к одному роду (монокомпонентные), либо комбинированными, содержащими фаги к бактериальным возбудителям нескольких родов бактерий.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы бактериофаги для лечения и профилактики кишечных инфекций - дизентерийный поливалентный, сальмонел-лезный групп А, В, С, D, Е, брюшнотифозный; против основных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний - стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный, а также комбинированные препараты из нескольких видов бактериофагов: колипротейный, пиобак-териофаг поливалентный, содержащий стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный и коли-бактериофаги, интести-бактериофаг, включающий дизентерийный, сальмонеллезный, стафилококковый, энте-рококковый, протейный, синегнойный и коли-бактериофаги.
Достоинство поливалентных (монокомпонентных) препаратов заключается в строгой специфичности действия, поскольку они вызывают гибель только своего конкретного вида бактерий и, в отличие от антибиотиков, не влияют на нормальную микрофлору влагалища и кишечника больного. Использование бактериофагов показало хорошие результаты при лечении и профилактике кишечных инфекций, дисбактериозов, гнойно-воспалительных заболеваний при хирургической, педиатрической, гинекологической, ЛОРи офтальмологической патологии. Отечественными неона-тологами показана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста.
Поликомпонентные препараты бактериофагов наиболее удобны в клинической практике врача акушера-гинеколога, принимая во внимание постоянное существование смешанных бактериальных ассоциаций.
После определения чувствительности бактерий к конкретному фагу можно использовать монокомпонентные бактериофаги. Разнообразие механизмов резистентности к антибиотикам обусловливает возможность комбинированного применения химиопрепарата с антибактериальной активностью в сочетании с бактериофагом (фаго-антибио-тикотерапия). Особенно эффективна такая комбинация для разрушения микробных биопленок. Препараты бактериофагов могут назначаться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, нарушений микроценоза, а также для предотвращения колонизации слизистых оболочек женских половых органов условно-патогенными бактериями. В условиях роста антибиотикорезистентности можно рассматривать бактериофаги как успешную альтернативу антибиотикам. Комбинированные препараты фагов имеют более высокую активность литического действия на бактериальную клетку за счет синергизма действия отдельных фагов и обеспечивают получение лечебного эффекта при инфекциях, вызванных ассоциациями микробов.
Существуют разнообразные лекарственные формы бактериофагов: жидкие, таблетированные, гели. Хранят бактериофаги при температуре от 2 до 10 °С в сухом темном месте в течение 2 лет. Важным условием, обеспечивающим результативность лечения фаговыми препаратами, является определение чувствительности к ним возбудителя.
На данном этапе на основе накопленных знаний фундаментальной и клинической микробиологии и вирусологии, имеющегося клинического опыта необходимо выделить доказанные преимущества фаготерапии.
Строгая специфичность:
■ бактериофаги воздействуют только на чувствительные к ним бактерии, в то время как антибиотики поражают бактерии без какой-либо специфичности, вызывая угнетение нормальной микрофлоры и формирование резистентности;
■ быстродействие и глубокое проникновение в очаг инфекции: при пероральном приеме через 1 ч бактериофаги попадают в кровь, через 1-1,5 ч выявляются из бронхолегочного экссудата и с поверхности ожоговых ран, через 2 ч - из мочи, а также из ликвора больных с черепно-мозговыми травмами;
■ самовоспроизведение: ДНК бактериофага встраивается в хромосому бактерии, вследствие чего бактериальная клетка начинает продуцировать сотни бактериофагов, поражающих бактерии до их полного уничтожения;
■ саморегуляция: в отсутствие бактерий, необходимых для размножения, бактериофаги быстро и полностью удаляются из организма;
■ безопасность и отсутствие противопоказаний: препараты бактериофагов можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных;
■ полная совместимость с любыми лекарственными средствами: доказанная эффективность препаратов бактериофагов как при монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками;
■ стимуляция специфического и неспецифического иммунитета: фаготерапия особенно эффективна при лечении хронических воспалительных заболеваний на фоне иммунодепрессивных состояний;
■ постоянная актуализация фаговых клонов: препараты бактериофагов соответствуют современной этиологической структуре возбудителей.
В настоящее время имеется ограниченное количество сообщений о применении фаготерапии в акушерстве и гинекологии. Распространение применения бактериофагов требует накопления базы качественных рандомизированных мультицентровых клинических исследований. Тем не менее очевидны возможности и перспективы применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии:
■ монотерапия нарушений микроценоза влагалища;
■ монотерапия или комбинация с антибиотиками при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза, в том числе хронического эндометрита;
■ профилактика и лечение инфекций во время беременности с экстрагенитальной локализацией первичного очага;
■ профилактика и лечение внутриутробной инфекции;
■ профилактика и лечение послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах и кесаревом сечении.
Таким образом, в условиях формирования антимикробной резистентности, формирования устойчивых бактериальных пленок необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах приобретает все большую значимость [15, 29, 39, 42, 43].
Безусловно, современному врачу необходимо детально понимать механизмы действия антибиотиков, быть в курсе современных векторов поиска новых лекарственных средств, направлять пациенток сдавать анализы на чувствительность к антибиотикам до начала лечения и принимать во внимание возможный полимикробный характер заболевания [44-48]. Однако есть еще одно направление, в котором имеет смысл двигаться клиническому мышлению акушера-гинеколога, заинтересованного в эффективном купировании инфекционного процесса и его последствий, - коррекция иммунного ответа пациенток.
Активное внедрение в клиническую практику иммуно-модулирующей терапии в первую очередь было связано с получением многочисленных данных об изменении иммунного статуса пациенток, страдающих акушерско-гинеколо-гическими инфекциями, и о сделанных на этом основании предположениях о целесообразности медикаментозной коррекции [49]. У этой группы пациенток выявляется снижение фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов периферической крови, которые поглощают и нередко разрушают фагоцитированный микроб. Феномен перехода во внутриклеточную фазу существования рассматривают как один из важных факторов защиты изучаемых микроорганизмов. Обладая рядом механизмов, позволяющих избежать завершенного фагоцитоза и маскировки собственной иммуно-генности, патогены активно создают себе благоприятную
среду для персистенции и размножения, а также для агрессивной диссеминации в органы и ткани макроорганизма. В настоящее время можно выделить несколько изученных путей ускользания инфекта от адекватного бактерицидного взаимодействия с фагоцитами [49].
Во-первых, большинство внутриклеточных патогенов обладает способностью к избирательному поражению клеток хозяина. Клетками-мишенями могут быть «непрофессиональные» фагоциты: эпителиальные, эндотелиальные и другие клетки, обладающие несовершенной противомикробной защитой, а также макрофаги, утратившие в процессе диффе-ренцировки пероксидазную систему.
Во-вторых, многие возбудители акушерско-гинекологиче-ских инфекций обладают способностью путем активной модификации исчезать из удерживающих их структур клетки вскоре после поглощения макрофагом. Использование этого пути поддерживает патогенетический механизм, позволяющий инфек-там не быть растворенными и переваренными в лизосомах.
В-третьих, процесс активации макрофагов в условиях доминирующего Т1г2-ответа (противовоспалительного) с продукцией ряда цитокинов (трансформирующий фактор роста в - ТФР-р, интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10) приводит к снижению образования оксида азота, фактора некроза опухолей (ФНОа), перекиси водорода, необходимых для эффективной бактерицидной активности клеток. Излишняя продукция ТФР-р приводит к резкому снижению выработки интерферона и интерферонзависимого пути элиминации патогена. В настоящий момент получены данные, позволяющие говорить о том, что ИЛ-10 блокирует апо-птоз инфицированных макрофагов. Этот иммунный феномен необходимо рассматривать как еще один защитный механизм, поскольку апоптотическая гибель макрофагов - критическая стадия в развитии инфекции для многих видов внутриклеточных агентов. С одной стороны, гибель клеток-носителей лишает микроорганизмы благоприятной среды для размножения. С другой стороны, утилизация погибших клеток окружающими фагоцитами затрудняет диссеминацию инфекционного начала. Именно поэтому перед назначением иммуномодулирующего лечения акушерско-гинекологи-чесих инфекций желательно исследовать иммунный статус пациентки. Рекомендуемый объем обследования: CD4+ (%), CD8+ (%), показатель эффекторной функции лимфоцитов (ПЭФ), CD16+ (%), ЕА-фагоцитоз нейтрофилов, ЕА-фагоцитоз макрофагов, показатель активности нейтрофилов (ПАН), показатель активности макрофагов (ПАМ) [49].
При анализе гуморального звена иммунитета часто регистрируют повышение суммарных уровней 1дМ, 1дА, ^ и циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови, а общее количество CD20+-лимфоцитов не отличается от нормативных значений. Исследование клеточного звена позволяет выявить увеличение субпопуляции CD8+-лимфоцитов в периферической крови и уменьшение количества клеток -натуральных киллеров, ответственных за продукцию интерферона у в ранней фазе инфекционного процесса, в результате чего CD4-Th1-ответ переключается на Т1г2, и, таким образом, резко снижаются возможности организма в эрадикации триг-герного агента. Многие микроорганизмы способны стимулировать секрецию Т1г2-зависимых цитокинов (особенно ИЛ-4).
Такое нарушение соотношения ТИ1/ТИ2-профиля цитокиновой секреции в пользу последнего (противовоспалительного) -еще один фактор защиты, препятствующий адекватной элиминации бактерий и/или вирусов [49].
В настоящее время можно выделить несколько основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномоду-лирующими свойствами: экзогенные - вещества микробного происхождения, в основном бактериального и грибкового; эндогенные - иммунорегуляторные пептиды и цитокины; синтетические (химически чистые) - синтетические аналоги препаратов первых двух групп, а также вещества, полученные в результате направленного химического синтеза, например полиэлектролиты [49].
Сегодня, к сожалению, нет четких подходов к применению иммуномодулирующей терапии, именно поэтому увеличиваются случаи ее бесконтрольного применения. Препарат, назначенный в качестве этиотропной или иммуномодулирующей терапии, должен соответствовать ряду критериев и его нельзя использовать при наличии противопоказаний.
Безусловно, иммуномодулирующая терапия - не панацея, и нет смысла дискутировать на тему сравнительных характеристик антибиотиков и иммуномодуляторов, поскольку и состав, и фармакодинамика с фармакокинетикой этих двух групп лекарственных препаратов абсолютно разные. Объединяет их только задача - купировать инфекционный процесс или минимизировать его опаснейшие последствия для здоровья женщины и ребенка. Именно поэтому стоит обращать внимание на ранее недостаточно задействованные в терапии методы и препараты и расширять горизонты возможностей как профессионального роста, так и адекватной помощи пациентам [15, 34, 50, 51].
Во II квартале 2014 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала отчет об антибиотико-резистентности в мире. Это один из первых детальных докладов за последние 30 лет, касающийся столь актуальной глобальной проблемы. В нем проанализированы данные из 114 стран, в том числе России, на основании которых сделан вывод о том, что резистентность к антибиотикам на сегодняшний день отмечается уже во всех странах мира, независимо от уровня благосостояния граждан и экономического развития. Резистентность бактерий к антибиотикам, по мнению экспертов ВОЗ, приняла масштабы пандемии: мир вступил в постантибиотиковую эру [37, 52-54].
В 2014 г. Российская Федерация стала инициатором подписания документа, в котором указано, что оценка ситуации с антибиотикорезистентностью в стране является национальным приоритетом. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значение и рассматривается как угроза национальной безопасности. Для преодоления данной проблемы в 2014 г. успешно проведен ряд саммитов специалистов по антибактериальной терапии в Самаре, Екатеринбурге, Санкт-Петербурге и Новосибирске [19, 31, 55-58]. Экспертный совет по здравоохранению при Комитете по социальной политике Совета Федерации активно занимается разработкой стратегических направлений по данной проблеме. Проведение саммитов подобного формата позволит оформить и консолидировать мнение ведущих специалистов во всех регионах РФ и донести наши идеи до Министерства здравоохранения и Правительства РФ.
ВОЗ рекомендует реальные меры по профилактике инфекций на самом начальном этапе - за счет улучшения гигиены и доступа к чистой воде, борьбы с инфекциями в медицинских учреждениях и вакцинации. ВОЗ также обращает внимание на необходимость разработки новых лекарственных средств и диагностических тестов микробной резистентности. Войну с инфекциями нельзя выиграть в одной битве, эта гонка никогда не закончится [31]. Главное - «бежать быстрее» и держать под контролем болезни. Сегодня как никогда важна солидарная ответственность врачей, фармацевтов-провизоров и пациентов за применение антибактериальных препаратов, правильная культура заботы о здоровье [40, 59-62]. В каждой стране должен действовать государственный орган или координационный механизм для надзора за антибиотикорези-стентностью, обеспечивающий создание систем мониторинга потребления антибиотиков, разработку национальных рекомендаций по рациональному использованию антибиотиков и национальных регламентов для контроля их соблюдения.
Примером действенности этих мер являются национальные кампании в ряде стран. Например, принятая в Таиланде программа «Антибиотики: разумный подход» направлена на ужесточение контроля за назначением и отпуском антибактериальных препаратов и адресована как врачам, так и пациентам [53]. Первоначально были разработаны и внедрены изменения принципов назначения антибиотиков, что
привело к снижению объема их потребления на 18-46%. Далее созданы децентрализованные сети, объединившие местных и центральных партнеров, для дальнейшего расширения программы. В Австралии был принят комплексный пакет мер, направленных на повышение культуры потребления антибиотиков.
Ключевая роль в сдерживании антимикробной резистентности с учетом многолетнего периода борьбы с ней в настоящее время отводится правительствам и политикам, а также обучению работников здравоохранения. Многие страны реализуют программы непрерывного обучения врачей по проблеме рационального применения антибиотиков [63-71].
Анализ данных литературы, отчетов по выполнению задач глобальной стратегии и резолюций по антибиотикорези-стентности показал малое количество сведений об участии России в данном мировом процессе, о чем свидетельствует недостаток проведенных исследований в этой области. В связи с этим перед отечественным здравоохранением стоят задачи по созданию надежной системы надзора за применением антибиотиков, организации сети наблюдения за антибиотикорезистентностью, систематическому сбору данных антибиотикограмм и распространению клинических последствий этого явления и путей его преодоления. Крайне важны системный межведомственный подход и активные действия на национальном уровне.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Адамян Лейла Владимировна - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, главный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава России, заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-таН: adamyanLeiLa@gmaiL.com
Кузьмин Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, руководитель Центра перинатальных инфекций, президент Европейского общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и гинекологии (ESIDOG) в России E-maiL: vnkuzmin@rambLer.ru
Арсланян Каринэ Норайровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-maiL: karsLanyan@maiL.ru
Харченко Эльмира Ильгизаровна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ФБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-maiL: hadeeva_eLmira@inbox.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Балушкина А.А., Тютюнник В.Л. Основные принципы антибактериальной терапии в акушерской практике // Рус. мед. журн. (Акушерство и гинекология). 2014. № 19. С. 1425-1427.
2. Боронина Л.Г., Блинова С.М., Саматова Е.В., Жилин А.В. Этиологическая структура и антибиотикорезистентность основных возбудителей гнойно-септических заболеваний родильниц и новорожденных // Рус. мед. журн. 2016. № 5. С. 336-339.
3. Володин Н.Н. Неонатология : нац. рук. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с.
4. Володин Н.Н., Сухих Г.Т. Базовая помощь новорожденному -международный опыт. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 208 с.
5. Кузьмин В.Н. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний органов малого таза // ConsiLium Medicum. 2009. Т. 11, № 6. С. 21-23.
6. Буданов П.В., Новахова Ж.Д., Чурганова А.А. Альтернатива антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии // Рус. мед. журн. (Акушерство и гинекология). 2015. № 1. С. 14-18.
7. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2011. № 13 (4). С. 322-334.
8. Серов В.Н., Сухих Г.Т. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
9. Сидорова И.С., Овсянникова Т.В., Макаров И.О. Амбулаторно-по-ликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии : практ. рук. М. : МЕДпресс-информ, 2009.
10. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. М. : Ньюдиамед, 2011. 464 с.
11. Конли Д. Резистентность к противомикробным препаратам: повторение «трагедии общего достояния» // Бюл. ВОЗ. 2010. Вып. 88, № 11.
12. Алеев И.А., Костин И.Н. Новые акушерские технологии в санитарном законодательстве // StatusPraesens. 2011. № 2 (5). С. 10.
13. Лебеденко Е.Ю., Ипастова И.Д., Добрецова Т.А. Революция XXI века: от антибиотиков к пробиотикам. Расширение терапевтических возможностей пероральных пробиотиков // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2016. № 2 (31). С. 66-73.
14. Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Светачев М.М., Юракова Е.А. и др. Сравнительный анализ эффективности антимикробной терапии в послеоперационном периоде у женщин с осложненными формами ВЗОМТ // Леч. врач. 2010. № 9. С. 104-107.
15. Уткин Е.В. Клиника, диагностика и терапия воспалительных заболеваний придатков матки неспецифической этиологии. Кемерово : Кузбасс, 2010. 168 с.
16. Хрянин А.А. Иммуномодулирующая терапия инфекций, передаваемых половым путем, с позиций доказательной медицины // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2016. № 3 (32). С. 49-57.
17. Резолюция Саммита специалистов по антимикробной терапии: «Меньше слов, больше дела!». Новосибирск, 11 декабря 2014 г. // Леч. врач. 2015. № 3. С. 91-95.
18. Antibiotic use in Eastern Europe: a cross-nationaL database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe // Lancet Infect. Dis. 2014. VoL. 14, N 5. P. 381-387.
19. Tateda K. Antibiotic-resistant bacteria and new directions of antimicrobiaL chemotherapy // Rinsho Byori. 2012. VoL. 60, N 5. P. 443448.
20. Sriskandan S. Severe peripartum sepsis // J. R. CoLL. Physicians Edinb. 2011. VoL. 41, N 4. P. 339-346.
21. Warren M.L., Ruppert S.D. Management of a patient with severe sepsis // Crit. Care Nurs. Q. 2012. VoL. 35, N 2. P. 134-143.
22. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотикас-социированную диарею // Трудный пациент. 2012. № 6. С. 16-24.
23. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Тактика выбора антибиотика для терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Гинекология. 2009. № 5. С. 34-37.
24. Об утверждении правил назначения антибиотиков в отделениях стационара. М. : ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 2014.
25. Серов В.Н., Сухих Г.Т. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии. 3 изд., испр. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 320 с.
26. NeLigan P.J., Laffey J.G. Clinical review: Special populations -critical iLLness and pregnancy // Crit. Care. 2011. VoL. 15, N 4. P. 227.
27. Langdon A., Crook N., Dantas G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation // Genome Med. 2016. VoL. 8. P. 39.
28. Мубарашкина О.А., Сомова М.Н. Воспалительные заболевания органов малого таза // Мед. вестн. 2013. № 28 (641).
29. Lapinsky S.E. Obstetric infections // Crit. Care CLin. 2013. VoL. 29, N 3. P. 509-520.
30. Broe A., Pottegаrd A., Lamont R.F. et aL. Increasing use of antibiotics in pregnancy during the period 2000-2010: prevaLence, timing, category, and demographics // BJOG. 2014. VoL. 121, N 8. P. 988-996.
31. Leski T., Vora G.J., Taitt C.R. MuLtidrug resistance determinants from NDM-1-producing KLebsieLLa pneumoniae in the USA // Int. J. Antimicrob. Agents. 2012. VoL. 40, N 3. P. 382-384.
32. Munnur U., Bandi V., GuntupaLLi K.K. Management principLes of the criticaLLy iLL obstetric patient // CLin. Chest Med. 2011. VoL. 32, N 1. P. 53-60.
33. Reporting protocoL: The European Antibiotic Resistance SurveiLLance Network (EARS-Net). Version 3. 2013. 43 p.
34. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В., Пустовалов Д.А. Инфекции, передаваемые половым путем и охрана репродуктивного здоровья женщин. М., 2010. 123 с.
35. Радзинский В.Е. Молочные железы и гинекологические болезни. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2010. С. 73-88.
36. BoLan G.A., SparLing P.F., Wasserheit J.N. The emerging threat of untreatabLe gonococcaL infection // N. EngL. J. Med. 2012. VoL. 366, N 6. P. 485-487.
37. de Jonge L., Bos H.J., van Langen I.M. et aL. Antibiotics prescribed before, during and after pregnancy in the NetherLands: a drug utiLization study // PharmacoepidemioL. Drug Saf. 2014. VoL. 23. P. 60-68.
38. James D.K., Steer P.J. et aL. High Risk Pregnancy. Management Options. 4th ed. Mosby ELsevier Inc, 2011. 1475 p.
39. Kiser C., Nawab U., McKenna K., Aghai Z.H. RoLe of guideLines on Length of therapy in chorioamnionitis and neonataL sepsis // Pediatrics. 2014. VoL. 133, N 6. P. 992-998.
40. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М. : StatusPraesens, 2011. С. 603-607.
41. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A. et aL. European surveiLLance of antimicrobiaL consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe (1997-2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. VoL. 66, N 6. P. 3-12.
42. Artama M., GissLer M., MaLm H., Ritvanen A. Nationwide register-based surveiLLance system on drugs and pregnancy in FinLand 19962006 // PharmacoepidemioL. Drug Saf. 2011. VoL. 20. P. 729-738.
43. CaLLus A., KeLLand K. Drug-Resistant TB to Affect 2 MiLLion by 2015. Geneva; London, 2011.
44. Европейский стратегический план действий по проблеме устойчивости к антибиотикам // Европейский региональный комитет. Баку, 12-15 сент. 2011 г. Шестьдесят первая сессия, 10 июня 2011 г. Изд-во ВОЗ, 17 с.
45. Sumpradit N., ChongtrakuL P., Anuwong K., Pumtong S. et aL. Разумное использование антибиотиков: работающая модель обеспечения рационального использования лекарственных препаратов в Таиланде // Бюл. ВОЗ. 2012. Вып. 90, № 12. С. 641-944.
46. SOGC CLinicaL practice guideLine. Antibiotic prophyLaxis in obstetric procedures. 2010. VoL. 247.
47. Chestnut D.H. et aL. Chestnut's obstetric anesthesia: principLes and practice. 4th ed. Elsevier Science, 2009. 1222 p.
48. Khan A.U., Nordmann P. Spread of carbapenemase NDM-1 producers: The situation in India and what may be proposed // Scand. J. Infect. Dis. 2012. Vol. 44, N 7. P. 531-535.
49. Lucas D.N., Robinson P.N., Nel M.R. Sepsis in obstetrics and the role of the anaesthetist // Int. J. Obstet. Anaesth. 2012. Vol. 21, N 1. P. 56-67.
50. Foley M.R., Strong T.N., Garite T.J. Obstetric Intensive Care Manual. 3rd ed. McGraw-Hill, 2011. 350 p.
51. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance. Geneva : WHO, 2014. 232 p.
52. Raya R.R., Hebert E.M. Isolation of phage via induction of lysogens // Bacteriophages: Methods and Protocols. Vol. 1: Isolation, Characterization, and Interaction / eds M.R.J. Clokie, A.M. Kropinski. Humana Press, 2009. Vol. 501. P. 23-32.
REFERENCES
1. Balushkina A.A., Tyutyunnik V.L. Basic principles of antibacterial therapy in obstetrical practice. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2014; (19): 1425-7. (in Russian)
2. Boronina L.G., Blinova S.M., Samatova E.V., Zhilin A.V. Etiological structure and antibiotic resistance of puerperas and newborns purulent-septic diseases main pathogens. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2016; (5): 336-9. (in Russian)
3. Volodin N.N. Neonatology: national guidance. Moscow: GEOTAR-Media, 2007: 848 p. (in Russian)
4. Volodin N.N., Sukhikh G.T. Basic help for newborn: international experience. Moscow: GEOTAR-Media, 2008: 208 p. (in Russian)
5. Kuz'min V.N. Modern approaches to pelvic inflammatory diseases treatment. Consilium Medicum. 2009; 11 (6): 21-3. (in Russian)
6. Budanov P.V., Novakhova Zh.D., Churganova A.A. Antibacterial therapy alternative in obstetrics and gynecology. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2015; (1): 14-8. (in Russian)
7. Kozlov R.S., Golub A.V. Antimicrobial stewardship as a renascence of the "golden age" of antibiotics. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimi-krobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy]. 2011; (4): 322-34. (in Russian)
8. Serov V.N., Sukhikh G.T. Clinical recommendations. Obstetrics and gynecology. 4-th edition, revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 1024 p. (in Russian)
9. Sidorova I.S., Ovsyannikova T.V., Makarov I.O. Out-patient and polyclinic care in obstetrics and gynecology: practical guidance. Moscow: MEDpress-inform; 2009. (in Russian)
10. Protocols of patient management. Sexually transmitted infections. Moscow: N'yudiamed; 2011: 464 p. (in Russian)
11. Konli D. Antimicrobial resistance: repetition of the "tragedy of the common heritage". WHO bulletin. 2010; Is. 88 (11). (in Russian)
12. Aleev I.A., Kostin I.N. New obstetrical technologies in sanitary legislation. StatusPraesens. 2011; (5): 10. (in Russian)
13. Lebedenko E.Yu., Ipastova I.D., Dobretsova T.A. XXI century revolution: from antibiotics to probiotics. Expanding the oral probiotics therapeutic potentials. StatusPraesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak [StatusPraesens. Gynecology, Obstetrics, Infertile Couple]. 2016; (2): 66-73. (in Russian)
14. Pestrikova T.Yu., Yurasov I.V., Svetachev M.M., Yurakova E.A., et al. Comparative analysis of the antimicrobial therapy effectiveness in postoperative period in women with complicated forms of pelvic inflammatory diseases. Lechashchiy vrach [General Practitioner]. 2010; (9): 104-7. (in Russian)
53. Rossiolini G.M., Arena F., Pecile P. et al. Update on the antibiotic resistance crisis // Curr. Pharmacol. 2014. Vol. 18. P. 56-60.
54. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Bacterial Sepsis in Pregnancy // Green-top Guideline. 2012. Vol. 64a.
55. Rivers E.P., Katranji M., Jaehne K.A. et al. Early interventions in severe sepsis and septic shock: a review of the evidence one decade later // Minerva Anestesiol. 2012. Vol. 78, N 6. P. 712-724.
56. Ruokonen E., Hovilehto S., Loisa P. et al. Update on current care guidelines. Treatment of severe sepsis in adults // Duodecim. 2009. Vol. 125, N 21. P. 2402-2403.
57. Stephansson O., Granath F., Svensson T. et al. Drug use during pregnancy in Sweden-assessed by the Prescribed Drug Register and the Medical Birth Register // Clin. Epidemiol. 2011. Vol. 3. P. 43-50.
15. Utkin E.V. Clinic, diagnosis and therapy of uterine appendages inflammatory diseases with nonspecific etiology. Kemerovo: Kuzbass; 2010: 168 p. (in Russian)
16. Khryanin A.A. Immunomodulatory therapy for sexually transmitted infections from evidence-based medicine attitudes. StatusPrae-sens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak [StatusPraesens. Gynecology, Obstetrics, Infertile Couple]. 2016; (2): 49-57. (in Russian)
17. Resolution of the Summit of specialists on antimicrobial therapy: "Less words, more action!". Novosibirsk, December 11, 2014. Lechashchiy vrach [General Practitioner]. 2015; (3): 91-5. (in Russian)
18. Antibiotic use in Eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe. Lancet Infect. Dis. 2014; Vol. 14 (5): 381-7.
19. Tateda K. Antibiotic-resistant bacteria and new directions of antimicrobial chemotherapy. Rinsho Byori. 2012; 60 (5): 443-8.
20. Sriskandan S. Severe peripartum sepsis. J R Coll Physicians Edinb. 2011; 41 (4): 339-46.
21. Warren M.L., Ruppert S.D. Management of a patient with severe sepsis. Crit Care Nurs Q. 2012; 35 (2): 134-43.
22. Samsonov A.A., Plotnikova E.Yu. Antibiotics: friends or enemies, how to find a consensus? Gastroenterologist's view on antibiotic-associated diarrhea. Trudnyy patsient [Difficult Patient]. 2012; (6): 16-24. (in Russian)
23. Tikhomirov A.L., Sarsaniya S.I. The tactics of antibiotic choosing for pelvic inflammatory diseases treatment. Ginekologiya [Gynecology]. 2009; (5): 34-7. (in Russian)
24. On the approval of the rules for prescribing antibiotics in hospital departments. Moscow: Pirogov Russian National Research Medical University, 2014. (in Russian)
25. Serov V.N., Sukhikh G.T. Medicines in obstetrics and gynecology. 3rd edition, revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media, 2010: 320 p. (in Russian)
26. Neligan P.J., Laffey J.G. Clinical review: Special populations -critical illness and pregnancy. Crit Care. 2011; 15 (4): 227.
27. Langdon A., Crook N., Dantas G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation. Genome Med. 2016; 8: 39.
28. Mubarashkina O.A., Somova M.N. Pelvic inflammatory diseases. Meditsinskiy vestnik [Medical Herald]. 2013; (28). (in Russian)
29. Lapinsky S.E. Obstetric infections. Crit Care Clin. 2013; 29 (3): 509-20.
30. Broe A., Pottegard A., Lamont R.F., et al. Increasing use of antibiotics in pregnancy during the period 2000-2010: prevalence, timing, category, and demographics. BJOG. 2014; 121 (8): 988-96.
31. Leski T., Vora G.J., Taitt C.R. Multidrug resistance determinants from NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae in the USA. Int J Antimicrob Agents. 2012; 40 (3): 382-4.
32. Munnur U., Bandi V., Guntupalli K.K. Management principles of the critically ill obstetric patient. Clin Chest Med. 2011; 32 (1): 53-60.
33. Reporting protocol: The European Antibiotic Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Version 3. 2013: 43 p.
34. Kuz'min V.N., Adamyan L.V., Pustovalov D.A. Sexually transmitted infections and women's reproductive health protection. Moscow; 2010: 123 p. (in Russian)
35. Radzinskiy V.E. Mammary glands and gynecological diseases. Moscow: StatusPraesens; 2010: 73-88. (in Russian)
36. Bolan G.A., Sparling P.F., Wasserheit J.N. The emerging threat of untreatable gonococcal infection. N Engl J Med. 2012; 366 (6): 485-7.
37. de Jonge L., Bos H.J., van Langen I.M., et al. Antibiotics prescribed before, during and after pregnancy in the Netherlands: a drug utilization study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014; 23: 60-8.
38. James D.K., Steer P.J., et al. High risk pregnancy. Management options. 4th ed. Mosby Elsevier Inc, 2011: 1475.
39. Kiser C., Nawab U., McKenna K., Aghai Z.H. Role of guidelines on length of therapy in chorioamnionitis and neonatal sepsis. Pediatrics. 2014; 133 (6): 992-8.
40. Radzinskiy V.E. Obstetric aggression. Moscow: StatusPraesens; 2011: 603-7. (in Russian)
41. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A., et al. European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe (1997-2009). J Antimicrob Chemother. 2011; 66 (6): 3-12.
42. Artama M., Gissler M., Malm H., Ritvanen A. Nationwide register-based surveillance system on drugs and pregnancy in Finland 1996-2006. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011; 20: 729-38.
43. Callus A., Kelland K. Drug-resistant TB to affect 2 million by 2015. Geneva; London, 2011.
44. European strategic plan of action on antibiotic resistance problem. In: European Regional Committee. Baku, 12-15 Sept. 2011 Sixty-first session, June 10, 2011 Ed. WHO: 17 p. (in Russian)
45. Somying, et al. Reasonable usage of antibiotics: working model for rational drug usage in Thailand. Byulleten' Vsemirnoy organizatsii zdravookhraneniya [Bull World Health Organ]. 2012; Is. 90 (12): 641-944. (in Russian)
46. SOGC Clinical practice guideline. Antibiotic prophylaxis in obstetric procedures. 2010; 247.
47. Chestnut D.H., et al. Chestnut's obstetric anesthesia: principles and practice. 4th ed. Elsevier Science, 2009: 1222 p.
48. Khan A.U., Nordmann P. Spread of carbapenemase NDM-1 producers: The situation in India and what may be proposed. Scand J Infect Dis. 2012; 44 (7): 531-5.
49. Lucas D.N., Robinson P.N., Nel M.R. Sepsis in obstetrics and the role of the anaesthetist. Int J Obstet Anaesth. 2012; 21 (1): 56-67.
50. Foley M.R., Strong T.N., Garite T.J. Obstetric Intensive Care Manual. 3rd ed. McGraw-Hill, 2011: 350 p.
51. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. Geneva : WHO, 2014: 232 p.
52. Raya R.R., Hebert E.M. Isolation of phage via induction of lyso-gens. In: Bacteriophages: methods and protocols. Vol. 1: Isolation, characterization, and interaction; edited by M.R.J. Clokie, A.M. Kropinski. Humana Press, 2009. Vol. 501: 23-32.
53. Rossiolini G.M., Arena F., Pecile P., et al. Update on the antibiotic resistance crisis. Curr Pharmacol. 2014; 18: 56-60.
54. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Bacterial Sepsis in Pregnancy. Green-top Guideline. 2012; 64a.
55. Rivers E.P., Katranji M., Jaehne K.A., et al. Early interventions in severe sepsis and septic shock: a review of the evidence one decade later. Minerva Anestesiol. 2012; 78 (6): 712-24.
56. Ruokonen E., Hovilehto S., Loisa P., et al. Update on current care guidelines. Treatment of severe sepsis in adults. Duodecim. 2009; 125 (21): 2402-3.
57. Stephansson O., Granath F., Svensson T., et al. Drug use during pregnancy in Sweden-assessed by the Prescribed Drug Register and the Medical Birth Register. Clin Epidemiol. 2011; 3: 43-50.
