CC BY
1133
Обзоры и лекции
© ШЕПТУЛИН А. А., БЕЛОУСОВА И.Б., 2016 УДК 615.246.6.03:616.33/.34-009.12
Шептулин А.А.1, Белоусова И.Б.2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОКИНЕТИКИ И ИХ РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2ГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», 440026, г. Пенза
Для корреспонденции: Шептулин Аркадий Александрович — д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней; e-mail: arkalshep@gmail.com
Значение прокинетиков (препаратов, стимулирующих двигательную функцию желудочно-кишечного тракта) определяется высокой распространенностью гастроэнтерологических заболеваний, при которых отмечаются первичные или вторичные нарушения двигательной функции пищевода, желудка и кишечника. Основными классами прокинетиков служат блокаторы дофаминовых рецепторов, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (или их комбинация с блокаторами дофаминовых рецепторов), агонисты 5-НТ4-рецепторов. В настоящее время они находят широкое применение в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, функциональной диспепсии, функциональных запоров, обстипационного варианта синдрома раздраженного кишечника и других заболеваний с нарушением двигательной функции желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт; нарушения моторики; прокинетики.
Для цитирования: Шептулин А.А., Белоусова И.Б. Современные прокинетики и их роль в лечении гастроэнтерологических заболеваний. Клин. мед. 2016; 94 (3): 178—182. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-178-182
Sheptulin A.A., Belousova I.B.
MODERN PROKINETICS AND THEIR ROLE IN THE TREATMENT OF GASTROENTEROLOGICAL PATHOLOGY
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; Penza State University, Penza, Russia
The importance ofprokinetics (drugs stimulating motor function of the gastrointestinal tract} arises from the high prevalence of gastroenterological pathology associated with primary or secondary disturbances of this function in esophagus, stomach, and intestines. The main groups of prokinetics are beta-blockers of dopamine receptors, inhibitors of acetylcholine esterase (or their combination with dopamine receptor blockers), 5-HT4-receptor agonists. They find wide application for the treatment of gastroesophgeal reflux disease, functional dyspepsia and constipation, obstipational form of irritable bowel syndrome, and other conditions accompanied by motor function disorders of the gastrointestinal tract. Keywords: gastrointestinal tract; disordered motor function; prokinetics.
Citation: Sheptulin A.A., Belousova I.B. Modern prokinetics and their role in the treatment of gastroenterological pathology. Klin. med. 2016; 94 (3): 178—182 (in Russian). DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-178-182
Correspondence to: Arkady A. Sheptulin — MD, PhD, DSc, prof. Dpt. of Propedeutics of Internal Diseases; e-mail: arkalshep@gmail.com
Received 31.08.15 Accepted 15.09.15
Гастроэнтерологические заболевания, при которых отмечаются нарушения двигательной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), встречаются в настоящее время очень часто. В зависимости от того, на каком этапе развития болезни возникают расстройства моторики различных отделов ЖКТ, все заболевания, протекающие с нарушением двигательной функции ЖКТ, можно разделить на заболевания, при которых нарушения моторики желудка и кишечника выступают в роли первичного патогенетического фактора, и заболевания, при которых нарушения двигательной функции ЖКТ присоединяются вторично, на фоне достаточно длительного течения какого-либо основного заболевания.
К заболеваниям с первичным нарушением моторики тех или иных отделов ЖКТ относятся гастроэзофа-геальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия, первичный гастропарез, синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональные запоры.
Снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, увеличение числа эпизодов его спонтанного преходящего расслабления, а также нарушения пищеводного
клиренса служат важнейшими патогенетическими звеньями развития ГЭРБ [1]. Известный американский гастроэнтеролог J. Dent [2] подчеркивал, что «наиболее значимым патогенетическим фактором ГЭРБ является увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и что предупреждение его релаксации служит лучшим способом профилактики эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса». Не случайно поэтому было сделано заключение, что «с учетом подхода к ГЭРБ как к заболеванию с первичным нарушением моторики прокинетики были бы идеальными препаратами для ее лечения» [3].
Кроме того, основные лекарственные средства, применяющиеся в лечении ГЭРБ, — ингибиторы протонной помпы — могут замедлять эвакуацию из желудка. Их комбинация с прокинетиками в таких случаях позволяет избежать этого неблагоприятного эффекта. В настоящее время многие терапевтические алгоритмы лечения ГЭРБ предполагают включение в них в качестве средства дополнительной терапии (add-on mеdication) прокинетиков, способных улучшить результаты лечения таких пациентов [4].
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-178-182
Reviews and lectures
Нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (расстройства аккомодации желудка, замедление эвакуации из желудка, нарушения ритма его перистальтики и антродуоденальной координации) являются ведущими патогенетическими факторами функциональной диспепсии (ее дискинетического варианта) [5]. Ме-таанализ 14 исследований, включавших 1053 больных с функциональной диспепсией, показал достоверно более высокую эффективность прокинетиков в лечении этого заболевания (61%) по сравнению с плацебо (41%) [6].
Идиопатический гастропарез представляет собой нарушение эвакуаторной функции желудка, обычно наблюдающееся у молодых женщин и часто обусловленное нервно-психическими факторами (в частности, скрыто протекающей депрессией) и требующее обычно психофармакологической терапии. Вместе с тем проки-нетики также входят неотъемлемой составной частью в схему лечения этих больных [7].
При обстипационном варианте СРК с запором, а также при функциональном запоре отмечено уменьшение числа высокоамплитудных пропульсивных сокращений толстой кишки (high-amplitude propagated contractions, HAPCs), что делает применение прокинетиков при этих заболеваниях патогенетически обоснованным [8, 9].
Вторичные нарушения моторики могут возникать у больных сахарным диабетом (диабетический гастропа-рез и синдром диабетической кишечной псевдообструкции). Они связаны с поражением нервных окончаний стенки желудка и кишечника, отвечающих за нормальную перистальтику ЖКТ (диабетическая нейропатия) [10]. Разрастание соединительной ткани в стенке желудка и кишечника с замещением ею мышечных волокон и изменениями сосудов при системной склеродермии приводит к ослаблению двигательной активности ЖКТ.
Нарушения моторики желудка часто возникают после операций на этом органе, особенно если они сопровождаются выполнением ваготомии. Постваготоми-ческие расстройства обусловливаются пересечением волокон блуждающего нерва с последующим ослаблением моторики антрального отдела, замедлением эвакуации из желудка и растяжением его стенок (11).
Вторичные нарушения моторики ЖКТ наблюдаются также при гипотиреозе, дерматомиозите, амилои-дозе, заболеваниях центральной нервной системы (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), после травм спинного мозга. Основной задачей в указанных случаях является адекватное лечение основного заболевания, однако применение прокинетиков также может улучшить состояние таких больных.
В настоящее время существуют различные классы прокинетиков, но их все же удобнее рассматривать, предварительно разделив на 2 группы: эффективные при нарушениях моторики верхних и нижних отделов ЖКТ.
Среди прокинетиков, эффективных при нарушениях моторики верхних отделов ЖКТ, наиболее известную группу составляют блокаторы дофаминовых рецепторов метоклопрамид и домперидон. При этом, если метоклопрамид, названный «рабочей лошадкой прокинетиков», оказывает как центральное, так и периферическое антидофаминергическое действие, то
домперидон влияет преимущественно на дофаминовые рецепторы, расположенные в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки.
Метоклопрамид и домперидон повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливают сократительную способность желудка и препятствуют его релаксации, ускоряют эвакуацию из желудка, улучшают антродуоденальную координацию. Эти препараты оказывают противорвотное действие, обусловленное подавлением активности хеморецепторных триггерных зон, расположенных на дне IV желудочка вне пределов гематоэнцефалического барьера.
Эффективность применения метоклопрамида и дом-перидона при функциональной диспепсии подтверждена в ряде работ. Метаанализ 4 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших 211 пациентов с функциональной диспепсией, свидетельствовал о более высокой эффективности домперидона по сравнению с плацебо [12].
Наиболее значимыми побочными эффектами при применении метоклопрамида служат экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы), нежелательные проявления со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, депрессия и др.), а также гормональные нарушения (гипер-пролактинемия, галакторея, нарушение менструального цикла, гинекомастия). При применении метоклопрами-да указанные побочные эффекты встречаются достаточно часто (до 25—30%), особенно в педиатрической практике, а также у лиц пожилого и старческого возраста [13]. Поэтому метоклопрамид применяется в настоящее время в гастроэнтерологии все реже и реже. При назначении домперидона указанные побочные явления встречаются не столь часто и выражены в меньшей степени.
В свою очередь домперидон оказался способным блокировать калиевые каналы hERG (IKr) проводящей системы сердца, удлинять фазу реполяризации желудочков и увеличивать продолжительность интервала Q—T с возможностью развития серьезных нарушений ритма. Указанный риск увеличивается при одновременном приеме препаратов, метаболизирующихся (как и домперидон) с помощью системы CYP3A4, в результате чего возрастает концентрация домперидона в крови. При этом, однако, большинство сообщений об увеличении продолжительности интервала Q—T касалось применения внутривенной формы препарата, которая уже не существует на фармацевтическом рынке [14].
В США применение домперидона разрешено только в рамках Протокола по изучению новых препаратов (Investigational New Drug Protocol). В то же время в 2015 г. именно группа американских авторов, в состав которых входил один из наиболее авторитетных специалистов по лечению нарушений моторики желудка R. McCallum, опубликовала работу, в которой подчеркивалась эффективность и безопасность непрерывного длительного (от 6 мес до 4 лет) применения высоких (80—120 мг) доз домперидона в лечении идиопатиче-ского и диабетического гастропареза и подчеркивалось отсутствие у него клинически значимых кардиотокси-
ческих эффектов [15]. Таким образом, вопрос о безопасности домперидона требует дальнейшего изучения. Учитывая противоречивость имеющихся в настоящее время рекомендаций о возможности применения дом-перидона, приведем ссылку на Письмо Минздрава России № 20-3/162 от 05.03.2015, дополнительно включившего в перечень противопоказаний к его назначению печеночную недостаточность среднетяжелой и тяжелой степени, беременность, период кормления грудью, возраст моложе 12 лет и массу тела менее 35 кг, прием препаратов, увеличивающих продолжительность интервала Q—Т и ингибируювщих фермент СУР34Л [16].
Прокинетики класса ингибиторов ацетилхолинэ-стеразы представлены в настоящее время препаратом акотиамидом. Метаанализ проведенных РКИ показал его высокую эффективность в лечении дискинетиче-ского варианта функциональной диспепсии. Он одобрен Японским обществом страхования здоровья и включен как основной прокинетик в недавно опубликованные японские рекомендации по лечению больных с функциональной диспепсией (в европейских странах этот препарат не лицензирован) [17].
Прокинетик с комбинированным механизмом действия итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом дофаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат усиливает пропуль-сивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат дает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с Б2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.
Результаты крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности применения итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии свидетельствовали о том, что через 8 нед лечения клинические симптомы диспепсии полностью исчезли или значительно уменьшились у 57, 59 и 64% больных, получавших итоприда гидрохлорид (соответственно в дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в сутки), что достоверно (41°%) превышало эффект плацебо [18].
Проведенный метаанализ 9 РКИ (2620 больных с функциональной диспепсией, получавших итоприда гидрохлорид, и 1248 больных, получавших плацебо или другие препараты) показал, что исследуемый препарат обладает достоверно большей эффективностью в отношении улучшения общего состояния, уменьшения чувства тяжести после еды и раннего насыщения [19].
Наши собственные результаты применения итоприда гидрохлорида в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 4 нед свидетельствовали о том, что препарат способствует полному исчезновению жалоб у 46,6% больных с функциональной диспепсией и значительному уменьшению их выраженности у 47,3% пациентов. При этом итоприда гидрохлорид давал хороший эффект и в отношении других гастроэнтерологических жалоб (тошнота, изжога), часто сопутствующих функциональной диспепсии [20].
Проведен ряд исследований, посвященных изучению эффективности итоприда гидрохлорида при лечении ГЭРБ. Так, его применение в течение 4 нед в дозе 50 мг 3 раза в сутки способствовало уменьшению выраженности изжоги уже к 7-му дню лечения и полному ее
Обзоры и лекции
исчезновению у 90% больных к 9-му дню терапии. При этом улучшались показатели качества жизни, а также общее самочувствие больных, оцененное с помощью визуально-аналоговой шкалы [21].
В Японии проведено исследование эффективности 8-недельного курса терапии итопридом гидрохлорида в дозе 50 мг 3 раза в сутки у больных хроническим гастритом, у которых, кроме того, отмечались клинические (изжога) и эндоскопические (эзофагит стадии А-С по Лос-Анджелесской классификации) признаки ГЭРБ. На фоне лечения уменьшение изжоги отмечено у 56% больных, улучшение эндоскопической картины — у 34,6% пациентов (при стадиях эзофагита А и В) [22].
Опубликован также опыт успешного длительного поддерживающего применения итоприда гидрохлорида при лечении ГЭРБ в стандартной дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 6—9 мес. При этом побочные эффекты и необходимость отмены препарата или снижения его дозы возникали лишь у 1—2% больных [23].
Опубликованы также данные, свидетельствующие об эффективности применения итоприда гидрохлорида для купирования симптомов диспепсии у больных с диабетическим гастропарезом; у таких пациентов препарат стимулирует перистальтику желудка и улучшает его опорожнение [24].
Проведенные исследования подтвердили безопасность итоприда гидрохлорида [25]. При применении этого препарата более чем у 10 млн больных не выявлено ни одного случая увеличения продолжительности интервала Q—Т При назначении препарата в обычных терапевтических дозах повышение уровня пролактина в крови встречается редко.
К прокинетикам, стимулирующим моторику верхних отделов ЖКТ, относятся и агонисты мотилиновых рецепторов. Один из препаратов этой группы — эритромицин — назначается иногда в течение короткого курса (до 5—7 дней) для лечения острого гастропареза. Более длительный прием этого препарата не рекомендуется из-за риска развития осложнений, связанных с продолжительным приемом антибиотиков. В настоящее время изучается эффективность применения в лечении нарушений моторики желудка препаратов, также являющихся по своему механизму действия агониста-ми мотилиновых рецепторов (алемцинал, митемцинал, атилмотин и др.), но не имеющих антибактериальной активности. Полученные результаты, однако, свидетельствуют о том, что и прокинетические свойства перечисленных лекарственных средств оказываются существенно менее выраженными, чем у эритромицина [13].
Мотилиноподобный пептид грелин (агонист грели-новых рецепторов) проявил себя как хороший прокине-тик, усиливающий тонус желудка и улучшающий его опорожнение. В то же время этот препарат дает серьезные побочные эффекты: он проникает через гематоэн-цефалический барьер и увеличивает выработку гормона роста, приводит к развитию ожирения и повышает риск возникновения акромегалии [13].
Изучавшиеся препараты других фармацевтических групп, оказывающие прокинетическое действие в отношении верхних отделов ЖКТ, в частности антаго-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-178-182
Reviews and lectures
нисты рецепторов холецистокинина-1 (локсиглумид), антагонист ц-опиоидных рецепторов алвимопан, аналог гонадотропин-рилизинг-гормона леупролид и др., не получили дальнейшего клинического применения.
Среди прокинетиков, эффективных при нарушениях моторики нижних отделов ЖКТ, основное место занимают ингибиторы 5-НТ4-рецепторов, способствующие высвобождению ацетилхолина за счет активации определенного подтипа серотониновых рецепторов (5-НТ4-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки ЖКТ. К препаратам этой группы относятся цизаприд, тегасерод, прукало-прид, мозаприд, велосетраг.
Цизаприд применяют для лечения хронического функционального запора с 1980 г. Препарат продемонстрировал высокую эффективность, однако также оказался способным, влияя на калиевые каналы, удлинять фазу реполяризации желудочков и увеличивать продолжительность интервала Q—T с опасностью возникновения серьезных нарушений ритма [26]. В 2000 г. цизаприд бы изъят из обращения.
В 2002 г. тегасерод был разрешен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения хронического запора у женщин, в 2004 г. — для лечения хронического запора у взрослых пациентов обоего пола. Метаанализ результатов применения препарата более чем у 9 тыс. больных показал его высокую эффективность в лечении хронического запора (особенно у женщин) [27]. Тем не менее в марте 2007 г. по распоряжению FDA были опубликованы результаты ретроспективного анализа 29 клинических исследований, включавших 11 614 больных, получавших тегасерод, и 7031 пациента, получавшего плаце -бо (в основном это были женщины среднего возраста). Частота развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) в группе больных, получавших тегасерод, оказалась в 11 раз выше, чем в контрольной группе (соответственно 0,11 и 0,01%). В настоящее время считается, что это обусловлено неселективностью действия тегасерода и его способностью влиять на другие подтипы серотониновых рецепторов (5-НТ1В и 5-НТ2А) и вызывать таким образом спазм коронарных артерий [28]. В том же году препарат был изъят из обращения (в России тегасерод зарегистрирован не был).
В отличие от цизаприда и тегасерода прукалоприд оказывает избирательное действие на 5-НТ4-рецепторы (его селективность исчезает только в том случае, если доза препарата превысит терапевтическую в 150 раз).
Клиническая эффективность прукалоприда при хроническом функциональном запоре изучена в ряде исследований, большинство из которых были выполнены по сходному протоколу. В качестве параметров оценки эффективности лечения учитывались относительное число больных (в процентах), у которых после лечения отмечалась нормальная частота стула, т.е. превышающая 3 акта дефекации в неделю. Кроме того, оценивалось относительное количество больных, у которых было достигнуто увеличение частоты стула более чем на 1 акт дефекации в неделю. В ряде работ
определялось также относительное количество больных (в процентах), у которых на фоне лечения отмечалось улучшение качества жизни более чем на 1 балл.
К исходу 12-й недели лечения нормальная частота стула была достигнута у 23,6—24% больных, получавших прукалоприд (в том числе и резистентных к предшествующему приему слабительных препаратов), и у 9—12% пациентов, принимавших плацебо, увеличение частоты стула более чем на 1 акт дефекации в неделю — соответственно у 33,6—47 и 21,5—28% пациентов, улучшение качества жизни более чем на 1 балл — у 33,6— 44,4 и 22—28% больных. Полученные результаты мало отличались друг от друга в зависимости от применения разных доз препарата (2 и 4 мг в сутки) [29, 30—33].
Отдельно проанализированы результаты 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших эффективность применения прукало-прида у пожилых больных (старше 65 лет) [34].
Проведенный недавно метаанализ 8 РКИ с участием 1454 пациентов, получавших в течение 3—12 нед пру-калоприд в дозах от 0,5 до 4 мг в сутки, и 2045 больных, получавших плацебо, подтвердил достоверно более высокую эффективность прукалоприда, хотя побочные эффекты (головная боль, тошнота, диарея) также чаще встречались в основной группе [35].
Что касается возможного влияния прукалоприда на сердечно-сосудистую систему, то проведенное у добровольцев двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что прукалоприд в разных дозах — от рекомендуемых (2 мг/сут) до сверхвысоких (10 мг/сут) не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала Q—Т [36]. Применение прукалоприда было безопасным у больных пожилого возраста, принимавших сердечно-сосудистые препараты [37].
Прукалоприд одобрен Европейским агентством по контролю медицинской продукции (ЕМЕА) для лечения хронического функционального запора у женщин, у которых слабительные средства оказываются недостаточно эффективными. До сих остается нерешенным вопрос о возможности применения этого препарата при СРК с преобладанием запора. Так, в немецких рекомендациях по диагностике и лечению больных с СРК эффективность прукалоприда при лечении функционального запора считается достаточным основанием для назначения его и пациентам с обстипационным вариантом СРК [38]. Напротив, в американских рекомендациях прукалоприд позиционируется только как лекарственное средство для терапии функционального запора и не указывается как препарат для лечения СРК с запором [35].
К агонистам 5-НТ4-рецепторов относится также мо-заприд. В Японии, где прукалоприд не зарегистрирован, этот препарат с успехом применяется для терапии функционального запора. Кроме того, показана высокая эффективность мозаприда в лечении обстипационного варианта СРК, на основании чего препарат был включен в рекомендации по лечению этого заболевания. Интересно, что в Японии национальная система страхования здоровья одобрила (т.е. оплачивает) применение моза-прида и при лечении функциональной диспепсии [39].
Обзоры и лекции
Еще одним новым селективным агонистом 5-НТ4-рецепторов является велосетраг. Его безопасность в отношении влияния на калиевые каналы hERG (iKR) в 500 раз превышает таковую цизаприда. Исследование на 400 здоровых добровольцах показало отсутствие влияния препарата на продолжительность интервала Q—T Первые результаты применения велосетрага при лечении хронического функционального запора являются очень обнадеживающими, однако этот препарат пока еще остается на стадии клинических испытаний [37].
Таким образом, несмотря на наличие в настоящее время в арсенале лекарственных средств различных препаратов, стимулирующих моторику определенных отделов ЖКТ, по-прежнему сохраняется потребность в создании новых прокинетиков, которые отличались бы большей эффективностью и меньшей частотой побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. References)
1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Гастроэзофа-геальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации. М.; 2014.
5. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Киприанис В.С. Функциональная
диспепсия. М.; МЕДПРЕСС-информ; 2011. 16. Письмо директора Департамента государственного регулирования лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации А.Г. Цындымеева № 20-3/162 от 05.03.2015.
20. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией. Фарматека. 2009; (13): 50—54.
21. Минушкин О.Н., Лощинина Ю.Н. Эффективность применения препарата Ганатон в лечении больных ГЭРБ. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2008; (3): 1—4.
REFERENCES
1. Ivashkin V.T., Mayev I.V., Trukhmanov A.S. et al. Gastroesophageal reflux disease. Clinical rekomendatsii of the Russian gastroenterological Association. M.; 2014. (in Russian)
2. Dent J. Pathophysiology of GORD: a new understanding. Th: United European Gastroenterology Week. Syllabus of the Postgraduate Teaching Programme. London; 2009: 153—5.
3. Wolfe M.M., Lowe R.C. Investing in the future of GERD. J. Clin. Gastroenterol. 2007; 41 (Suppl. 2): S204—8.
4. Malfertheiner P. Gastrooesophageale Refluxkrankheit. Falk Gastro-Kolleg. 2009; (2): 21—41.
5. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A. Cipriani V.S. Functional dyspepsia. M.: MEDPRESS-inform; 2011. (in Russian)
6. Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Systemic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetiks, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17: 1215—27.
7. Koch K.L. Unexplained nausea and vomiting. Approach to the patient with chronic gastrointestinal disorders. Ed. E. Corrazziari. Messagi, Milano; 2000: 171—87.
8. Dinning P.Q., Smith T.K., Scott S.M. Pathophysiology of colonic causes of chronic constipation. Neurogastroenterol. Motil. 2009; 21: 20—30.
9. Lee Y.J., Park K.S. Irritable bowel syndrome: Emerging paradigm in pathophysiology. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 2456—69.
10. Kong M.F., Horowitz M., Jones K.L. et al. Natural history of diabetic gastroparesis. Diabetes care. 1999; 22: 503—07.
11. Akkermans L.M., Hendrikse C.A. Post-gastrectomy problems. Dig. Dis. Sci. 2000; 32 (Suppl. 3): 263—4.
12. Veldhuyzen van Zanten S.J., Jones M.J., Verlinden M., Talley N.J. Efficacy of cisapride and domperidone in functional dyspepsia: a meta-analysis. Am. J. Gastoenterol. 2001; 96: 689—96.
13. Karamanolis G., Tack J. Promotility medications — now and in the future. Dig. Dis. 2006; 24: 297—307.
14. Reddymasu S.C., Soykan I., McCallum R.W. Domperidone: review of pharmacology and clinical applications in gastroenterology. Amer. J. Gastroenterol. 2007; 102: 2036—45.
15. Ortiz A., Cooper C.J., Alvares A. et al. Cardiovascular safety profile and clinical experience with high-dose domperidone therapy for nausea and vomiting. Am. J. Med. Sci. 2015; Vol. 0: 1—4.
16. A letter from the Director of the Department of state regulation of medicines Ministry of health of the Russian Federation A.G. Sindile-eva No. 20-3/162 dated 05.03.2015. (in Russian)
17. Miwa H., Kusano M., Arisawa Y. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia. J. Gastroenterol. 2015; 50: 125—39.
18. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 832—40.
19. Huang H., Lv B., Zhang S. Itopride terapy for functional dyspepsia: A meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2012; 18: 7371—7.
20. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S. Efficacy of ganaton (itopride hydrochloride) in the treatment of patients with functional dyspepsia. Farmateka. 2009; 13: 50—54. (in Russian)
21. Minushkin O.N., Loshchinin, Yu. N. Efficacy with the drug Ganaton in the treatment of patients with GERD. Effektivnaja farmakotera-pijavgastrojenterologii. 2008; 3: 1—4. (in Russian)
22. Inoue K., Sanada Y., Fijimura J., Mihara O. Clinical effect of itopride hydrochloride on the digestive symptoms of chronic gastritis with reflux esophagitis. Clin. Med. 1999; 15: 1803—8.
23. Medical management of gastroesophageal reflux disease: focus on itopride. Indian Practitioner. 2004: 57: 725—9.
24. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis. Kiso to Rinsho. 1997; 31: 2785—91.
25. Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group. Gastroenterolo-gy Today. 2004; 8: 1—8.
26. Demaeyer J.H., Lefebhre R.A., Schuurkes J.A.J. 5-HT4 receptor agonists: Similar but not the same. Neurogastroenterol. Motil. 2008; 20: 99—112.
27. Brandt L.J., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based systematic review of the management of irritable bowel syndrome american college of gastroenterology task force on IBS). Am. J. Gastroenterol. 2009; 104 (suppl. 1): S1—S35.
28. Beattie D.T., Smith J.A., Marquess D. et al. The 5-HT4-agonist, te-gaserod, is a potent 5-HT2B receptor antagonist in vitro and in vivo. Br. J. Pharmacol. 2004; 143: 549—560.
29. Dubois D., Kerstens R., Vandeplass^e L., Tack J. Symptom severity and quality of life in patients with chronic constipation: pooled results from three identical randomized placebo-controlled trials with prucalopride. Gut. 2008; 57 (suppl. II): Abstr. A178.
30. Ouigley E.M.M., Vanderplassche L., Kerstens R., Ausna J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation — a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29: 315—28.
31. Stanghellini V., Kerstens R., Vandeplassche L.M. Sustained efficacy of oral prucalopride in patients with chronic constipation. Gut. 2008; 57 (suppl. II): Abstr. A284.
32. Tack J., van Outryve M., Beyens G. et al. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives. Gut. 2009: 58: 375—65.
33. Tack J.F., Kerstens R., Vandelplassche L.M. Efficacy and safety of oral prucalopride in female patients with chronic constipation: pooled data of 3 pivotal trials. D.D.W. Chicago. 2011: Abstr. Mo1335.
34. Mueller-Lissner S., Ryk A., Kerstens R., Vandeplassche L. Pooled efficacy data in elderly patients treated with prucalopride for chronic constipation. Gut. 2008: 57 (suppl. II): Abstr. A180.
35. Ford A.C., Moayyedy P., Lacy B.E. et al. American College of Gas-troenterology Monograph on the Management of Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation. Am. J. Gastroenterol. 2014; 109 (suppl. 1): S2—S26.
36. Boyce M., Kerstens R., Beyens G. et al. Cardiovascular safety of prucalopride in healthy subjects: results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled, cross-over trial. Gut. 2008; 57 (suppl. II): Abstr. A282.
37. Camilleri M. New treatment options for chronic constipation: Mechanisms, efficacy and safety. Can. J. Gastroenterol. 2011; (suppl. B): 29B—35B.
38. Layer P., Andresen V., Pehl C. et al. Guideline Irritable Bowel Syndrome: Definition, Pathophysiology, Diagnosis and Therapy. Joint Guideline of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) and the German Society for Neurogastroenterology and Motility (DGNM). Z. Gastroenterol. 2011; 49: 237—93.
39. Fukudo S., Kaneko H., Akiho H. Evidence-based clinical practice guidelines for irritable bowel syndrome. J. Gastroenterol. 2015; 50:
11 30. Поступила 31.08.15
Принята к печати 15.09.15
