CC BY
90
2013
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 2
ОНКОЛОГИЯ. ОНКОУРОЛОГИЯ
УДК 616.61-006.694 О. Е. Молчанов
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМНОЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2
Почечно-клеточный рак составляет 2-3% среди всех злокачественных опухолей в странах Европы и США. На момент диагностики у 30% пациентов выявляются дис-семинированные формы заболевания, еще у 30-50% больных отдаленные образования появляются после оперативного вмешательства. Таким образом, более чем половине больных требуется проведение системного лечения [1, 2].
Методы системной и локо-регионарной терапии опухолей почек всегда базировались на господствующих концепциях канцерогенеза в момент их создания. В 80-х годах XX в., когда разрабатывались режимы иммунотерапии с использованием реком-бинантного Ш-2, прогрессирование заболевания и появление отдаленных метастазов считались признаками иммунодефицита, что следовало из основных постулатов кло-нально-селекционной теории. Считалось, что максимального эффекта можно достичь применением больших доз цитокинов, обладающих иммуностимулирующим эффектом. Однако дальнейшие экспериментальные и клинические исследования показали, что иммунная система далеко не всегда способствует регрессу опухолей, а при использовании терапевтических доз Ш-2 могут реализовываться как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессивные механизмы. В последнее десятилетие в молекулярной иммунологии и онкологии произошел ряд событий, который позволил прояснить участие различных факторов в канцерогенезе и изменить подходы к планированию лечения онкологических больных. Были выявлены детали межклеточного взаимодействия канцерогенеза и воспаления [3, 4]. Изучена роль цитокинов и лимфоцитов в неоангио-генезе и регуляции энергетического метаболизма [5-7]. Открыты клетки секреторного фенотипа, утратившие способность к делению, и описан связанный с ними феномен «спящего» состояния опухоли [8-11]. Обобщение экспериментальных и клинических данных позволило создать новую концепцию, предполагающую трехэтапное взаимодействие опухоли и иммунной системы [12].
Молчанов Олег Евгеньевич — ведущий научный сотрудник отдела интервенционной радиологии и оперативной хирургии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ; е-шаП: oleg_medic@rambler.ru
© О. Е. Молчанов, 2013
Еще один важный аспект успешности лечения — коррекция тактики в зависимости от прогноза заболевания. Прогностические системы для больных почечно-кле-точным раком создавались с 90-х годов XX в. Первые шкалы были разработаны с использованием клинических параметров [13, 14]. В дальнейшем к ним были добавлены биохимические компоненты [15, 16]. В настоящее время прогностические системы создаются с использованием молекулярно-биологических факторов [17, 18].
Для почечно-клеточного рака в настоящее время наиболее актуальными задачами являются:
• разработка эффективных, дешевых и малотоксичных режимов лекарственной терапии;
• поиск факторов, подавляющих иммуносупрессивные компоненты опухоли;
• создание прогностических систем, позволяющих индивидуализировать тактику лечения.
Материалы и методы. Клинико-лабораторная характеристика исследуемой группы. В исследование включены 248 больных почечно-клеточным раком, находившихся под наблюдением с 1998 по 2012 г. Из них женщин — 156 (63%), мужчин — 92 (37%). Возраст — 57±9,5 лет (от 35 до 84). Всем пациентам проводилось обследование с целью установки диагноза, степени распространенности опухоли и оценки прогноза заболевания по стандартным методикам. Гистологическая структура новообразования устанавливалась в соответствии с классификацией ВОЗ. У 215 больных (86,7%) диагностирован светлоклеточный почечно-клеточный рак.
Исследование проводилось по двум направлениям: создание прогностических систем с включением молекулярных компонентов и разработка методов иммуно- и хи-миоиммунотерапии больных почечно-клеточным раком. Прогноз заболевания оценивался с использованием критериев MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), предложенных R. J. Motzer с соавт. [19]. 72 (29%) больных относились к группе с благоприятным прогнозом; 139 (56,1%) — с промежуточным и 37 (14,9%) — с неблагоприятным прогнозом. В группе больных, включенных в исследование, чаще всего выявлялись поражения легких (101 человек, 40,7%), лимфатических узлов (111 человек, 44,8%) и костей (65 человек, 26,2%). У 82 человек (33%) было выявлено поражение двух и более органов.
Для оценки прогностической значимости иммунологических параметров у больных проводилась оценка уровня субпопуляций лимфоцитов периферической крови (CD3+CD16-, CD3+CD8+, CD3+CD4+, CD4+CD8+, CD3-CD16+CD56+, CD3-CD8+, CD16+CD56+HLADR+, CD3+CD16+CD56+, CD19+, CD25+, CD95+, CD4+CD25+FoxP3, CD3+HLA DR+, HLA DR+, aß-T, 76-Т), исследование концентрации цитокинов (IL-1, 2, 4, 6, 8, 10, 12; IFN-a, 7; TNF-a) в сыворотке и в культуре.
Методы лечения. Больным исследуемой группы проводилась системная химио-иммунотерапия, комбинированная иммунотерапия и монотерапия с использованием препарата Ронколейкин*. Основной вариант лечения включал Ронколейкин*, Интерферон-a и Кселоду: Ронколейкин* по 2 мг внутривенно капельно — 3 раза в неделю; Интерферон-a — 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколей-кином* — 8 недель; Кселода — 1000 мг/м2 два раза в сутки — 14 суток. При высоком уровне Т-регуляторных клеток в схеме использовались препараты из группы фтор-пиримидинов (циклофосфамид — 100 мг в/м через день или эндоксан — 50 мг ежедневно перорально). У больных с диссеминированными и местнораспространенными
формами с высоким риском прогрессирования или при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству проводилась химиоиммуноэмболизация с последующей системной химиоиммунотерапией. В процессе ангиографического вмешательства больному в почечную артерию вводили крупные частицы айвалона (0,5-0,6 мм) или гемостатическую губку (кубики 0,1-0,5 мм), смоченные в 96% этаноле. Далее — интерферон-а в дозе 12-18 млн МЕ и 5-фторурацил — 1000 мг. После этого осуществлялась механическая окклюзия почечной артерии металлическими спиралями до полной редукции кровотока в артерии, питающей опухолевый узел.
Комбинированная иммунотерапия (Ронколейкин* по 2 мг внутривенно капель-но — 3 раза в неделю; Интерферон-а — 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином* — 8 недель) проводилась у больных при проявлении токсичности Ш-ГУ степени на фоне применения Кселоды. Ронколейкин* в режиме монотерапии в дозе 2 мг внутривенно капельно — 3 раза в неделю в виде 12-недельных циклов с интервалом 2-3 недели использовался у больных с благоприятным прогнозом после индукционной химиоиммунотерапии. Компонентный состав и число циклов химио-иммунотерапии у больных исследуемой группы отражены в таблице 1.
Таблица 1. Компонентный состав и число циклов химиоиммунотерапии у больных почечно-
клеточным раком
Компонентный состав системной химиоиммунотерапии
1 компонент 2 компонента 3 компонента 4 компонента
Р К + И Р + И Р + И + 5-FU P + И + К P + И + К + + (Ц или Э)
Число курсов 53 (4,9%) 94 (8,7%) 119 (11%) 183 (16,9%) 341 (31,1%) 296 (27,4%)
Примечание. Р — Ронколейкин*; И — Интерферон; Ц — Циклофосфамид; Э — Эндоксан; К — Кселода; 5-FU — 5-фторурацил.
Особенности статистической обработки результатов. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием пакетов программ STATISTICA version 7 и SPSS version 14 [20, 21]. Оценка достоверности различий параметров в группах и подгруппах осуществлялась с использованием t-критерия Стьюден-та для независимых и связанных выборок при соответствии их параметров критериям нормального распределения. В других случаях использовались непараметрические критерии: Колмогорова—Смирнова и Манна—Уитни — для сравнения средних в независимых выборках, Вилкоксона и критерий знаков — в связанных. Для сравнения средних более чем в двух независимых выборках использовался медианный тест и критерий Краскела—Уоллеса. Влияние различных параметров на отдаленные результаты лечения оценивалось при помощи логарифмического рангового критерия и критерия Гехана—Вилкоксона. Для выявления совместного влияния нескольких параметров на показатели времени жизни использовалась регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса [22].
Результаты лечения. Больные получали от 2 до 28 курсов. Базовым вариантом лечения являлась четырехкомпонентная схема, включавшая Ронколейкин, Интерферон, Кселоду и антиметаболит (Циклофосфамид или Эндоксан). Лечение осуществлялось
до прогрессирования, появления непреодолимых осложнений или по другим причинам, не связанным с медицинскими показаниями. При прогрессировании изменялся компонентный состав схем или применялись препараты из групп ингибиторов ангио-генеза или тирозин-киназ.
После двух циклов системной химиоиммунотерапии или после эмболизации и одного цикла полный ответ (CR) получен у 2 человек (1%), частичный ответ (PR) — у 29 (12%), стабилизация (SD) — у 178 больных (72%) и прогрессирование (PD) — у 39 (16%). Во всех прогностических группах превалирующей формой первичного ответа на лечение явилась стабилизация (благоприятный прогноз: CR — 3,8%, PR — 30,8%, SD — 65,4%; промежуточный прогноз: PR — 2,4%, SD — 83,8%, PD — 13,8%; неблагоприятный прогноз: SD — 51,6%, PD — 48,4%). При этом в группе с благоприятным прогнозом отмечено 2 полных ответа на лечение при отсутствии больных с про-грессированием заболевания, а в группе с неблагоприятным прогнозом отсутствовали полные и частичные ответы. У больных с благоприятным прогнозом при достижении стойкой стабилизации проводилось лечение с использованием интерлейкина-2 в режиме монотерапии.
У больных с частичным ответом на лечение среднее число курсов, проводимых впоследствии до прогрессирования, составило 8, со стабилизацией — 6. Показатели выживаемости у больных с разным прогнозом достоверно отличались во всех подгруппах (БП — 42 мес., ПП — 16 мес., НП — 9 мес.). Медиана выживаемости в исследуемой группе составила 25 месяцев. В группе больных с благоприятным прогнозом по критериям MSKCC и единичными метастазами, где проводилась иммунотерапия интерлейкином в режиме монотерапии, медиана выживаемости — 46 месяцев.
При сочетании системной химиоиммунотерапии с эмболизацией почечной артерии медиана выживаемости составила 29 месяцев. В подгруппе с благоприятным прогнозом (43 месяца) этот показатель достоверно отличался от других подгрупп (ПП — 7 мес., НП — 7 мес.).
Использование модели пропорциональных интенсивностей Кокса позволило выявить, что на отдаленные результаты лечения оказывают влияние спонтанная и индуцированная продукция Ш-6 и Ш-8, спонтанная продукция Ш-10, индуцированная продукция №N-7 и концентрация CD4+CD25+Foxp3. Наибольший вклад в регрессионную модель вносят спонтанная продукция Ш-8 (14,8%), Ш-6 (12,4%) и CD4+CD25+Foxp3 (10,6%). На основе данных, полученных в результате многофакторного анализа, была создана прогностическая модель, включавшая параметры MSKCC и иммунологические факторы риска (табл. 2). Отдаленные результаты лечения в разных подгруппах отражены в таблице 3.
При наличии 2-3 и более чем 3 иммунологических факторов риска медианы выживаемости в группе в целом и в подгруппе с промежуточным прогнозом по шкале MSKCC не различаются. В остальных подгруппах наблюдаются достоверные различия этих показателей.
Анализ отдаленных результатов лечения позволяет выявить несколько особенностей, определяющих прогностическую неоднородность групп, выделенных с помощью стандартной шкалы MSKCC.
Для подгруппы с благоприятным прогнозом:
• показатели выживаемости достоверно отличаются у больных с разным числом иммунологических прогностических факторов (0-1, 2-3 и более 3);
Фактор риска Интервал, определяющий риск Р
Гемоглобин (Hb) (g/L) < 100 (+); > 100 (-) 0,03
* о „и Лактат дегидрогеназа (LDH) U/L > 300 (+); < 300 (-) < 0,001
Скорректированный кальций (mmol/L) > 2,2 (+); < 2,2 (-) 0,008
Статус по Карновскому, % < 80 (+); > 80 (-) 0,043
л е Циторедуктивное вмешательство (нефрэк-томия, эмболизация) Нет (+); Да(-) 0,04
IL-6, спонтанная продукция (pg/ml) > 100 (+); < 100 (-) < 0,001
0) S IL-6, индуцированная продукция (pg/ml) < 800 (+); > 800 (-) < 0,001
<D О 6Г S S IL-8, спонтанная продукция (pg/ml) > 400 (+); < 400 (-) < 0,001
^ р-н О Л « Л IL-8, индуцированная продукция (pg/ml) < 1000 (+); > 1000 (-) 0,045
Иммуно факте IL-10, спонтанная продукция (pg/ml) > 100 (+); < 100 (-) 0,03
IFN-y, индуцированная продукция (pg/ml) < 800 (-); > 800 (+) < 0,001
CD4+CD25+Foxp3 (Treg) х 109/л > 200 (+); < 200 (-) 0,038
Таблица 3. Отдаленные результаты лечения больных почечно-клеточным раком с разным числом
иммунологических факторов риска
MSKCC Иммунологические^^^^^^^ факторы ^^^^^^^ Группа БП ПП НП Р
В группе (Me, мес.) 25 42 16 9 * < 0,05 ** < 0,05 *** 0,032
0-1 (Me, мес.) 43,5 51 35,5 11,5 * < 0,05 ** < 0,05 *** < 0,05
2-3 (Me, мес.) 18 44 16 9 * 0,005 ** 0,035 *** < 0,05
Более 3 (Me, мес.) 10 25 8,5 5 * 0,045 ** > 0,05 *** < 0,05
p * < 0,05 ** < 0,05 *** < 0,05 * 0,042 ** < 0,05 *** < 0,05 * < 0,05 ** < 0,05 *** < 0,05 * 0,035 ** 0,028 *** < 0,05 -
Примечание. Ме — медиана выживаемости, БП — благоприятный прогноз, ПП — промежуточный прогноз, НП — неблагоприятный прогноз. * — достоверность различий в подгруппах с благоприятным и промежуточным прогнозом (в строках) и в подгруппах с 0-1 и 2-3 иммунологическими факторами риска (в столбцах). ** — достоверность различий в подгруппах с промежуточным и неблагоприятным прогнозом (в строках) и в подгруппах с 2-3 и более чем 3 иммунологическими факторами риска (в столбцах). *** — достоверность различий в подгруппах с благоприятным и неблагоприятным прогнозом (в строках) и в подгруппах с 0-1 и более чем 3 иммунологическими факторами риска (в столбцах).
• показатели выживаемости в группе с числом иммунологических факторов риска более 3 (25 месяцев) меньше, чем в подгруппе с промежуточным прогнозом с минимальным числом иммунологических факторов риска (35,5 месяца).
Для подгруппы с промежуточным прогнозом:
• показатели выживаемости достоверно отличаются у больных с разным числом иммунологических прогностических факторов (0-1, 2-3 и более 3);
• показатели выживаемости в группе с числом иммунологических факторов риска более 3 (8,5 месяцев) меньше, чем в подгруппе с неблагоприятным прогнозом с минимальным числом иммунологических факторов риска (11,5 месяца) и с 2-3 иммунологическими факторами риска (9 месяцев).
Особенности подгруппы с неблагоприятным прогнозом — показатели выживаемости достоверно отличаются у больных с разным числом иммунологических прогностических факторов (0-1, 2-3 и более 3).
В подгруппе, где системная химиоиммунотерапия сочеталась с эмболизацией почечной артерии, при наличии 1 фактора риска медиана выживаемости составляет 36 месяцев, 2-3 факторов — 31 месяц, более 3 — 9,5 месяца. Таким образом, при наличии 2-3 иммунологических факторов риска использование эмболизации почечной артерии улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению с группой, где проводилось только системное лечение (31 и 18 месяцев соответственно).
В заключение можно сказать, что у больных диссеминированным почечно-клеточ-ным раком системная химиоиммунотерапия с включением малотоксичного дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкин®) позволяет получить отдаленные результаты, не уступающие современным таргетным препаратам из группы тирозин-киназ. Использование иммунологических факторов выявляет неоднородность групп, выделенных с использованием критериев MSKCC, а также позволяет точнее оценивать прогноз у больных диссеминированным почечно-клеточным раком.
У больных с благоприятным прогнозом при наличии единичных отдаленных метастазов после достижения стойкой стабилизации на фоне системной химиоиммуно-терапии дальнейшее лечение целесообразно проводить в режиме монотерапии ин-терлейкином-2. В случае наличия 2-3 иммунологических факторов риска у больных диссеминированными формами целесообразно сочетать системную химиоиммуноте-рапию с эмболизацией почечной артерии.
Литература
1. Atzpodien J., Kirchner H., Jonas U. et al. Interleukin-2 and Interferon-alfa-2A — based immunoche-motherapy in advanced Renal Cell Carcinoma: A Prospective Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN) // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22, N 7. P. 1-7.
2. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer Statistics // CA Cancer J. Clin. 2007. Vol. 57. P. 43-66.
3. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchov? // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 539545.
4. Balkwill F. K., Charles A., Mantovani A. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease // Cancer cell. 2005. Vol. 7. P. 211-217.
5. Egeblad M., Nakasone E. S., Werb Z. Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism // Developmental Cell. 2010. Vol. 18. P. 884-901.
6. Hanahan D, WeinbergR.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 100. P. 646674.
7. Kroemer G., Pouyssequr J. Tumor cell metabolism: cancer's Achilles' hell // Cancer Cell. 2008. Vol. 13. P. 646-674.
8. Coppe J. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomus functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor // PLoS Biol. 2008. Vol. 6. P. 2853-2868.
9. Davalos A. R., Coppe J. P., Campisi J. et al. Senescent cells as a source of inflammatory factors for tumor progression // Cancer Metastasis Rev. 2010. Vol. 29. P. 273-283.
10. Naumov G. N., Folkman J., Straume O. et al. Tumor-vascular interaction and tumor dormancy // AP-MIS. 2008. Vol. 116. P. 569-585.
11. Teng M. W. L., Swann J. B., Koebel C. M. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer // J. Leukoc. Biol. 2008. Vol. 84. P. 988-993.
12. Dunn G. P., Old L. J., Schreiber R. D. The three Es of cancer immunoediting // Annu. Rev. Immunol. 2004. Vol. 22. P. 329-360.
13. De Forges A., Rey A., Klink M. et al. Prognostic factors of adult metastatic renal cell carcinoma: a multivariate analysis // Semin. Surg. Oncol. 1988. Vol. 4. P. 7310-7313.
14. Elson P. J., Witte R. S., Trump D. L. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma // Cancer Res. 1988. Vol. 48. P. 7310-7313.
15. Lopez H. E., Kirchner H., Atzpodien J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risk and benefits in 215 consecutive single institution patients // J. Urol. 1996. Vol. 155. P. 19-25.
16. Motzer R. J., Masumdar M., Bacik J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. P. 2530-2540.
17. Negrier S., Perol D., Menetrier-Gaux C. et al. Interleukin-6, interleukin-10 and vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: prognostic value of interleukin-6 — from the Groupe Francais d'Immunotherapie // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 2371-2378.
18. Zhou G. X., Ireland J., Rayman P. et al. Quantification of carbonic anhydrase IX expression in serum and tissue of renal carcinoma patients using enzyme-linked immunosorbent assay: prognostic and diagnostic potentials // Urology. 2010. Vol. 75, N 2. P. 257-261.
19. Motzer R. J., Masumdar M., Bacik J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. P. 2530-2540.
20. Боровиков В. П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2003. 688 с.
21. Многомерный статистический анализ в экономических задачах: компьютерное моделирование в SPSS: учеб. пособие / под ред. И. В. Орловой. М.: Вузовский учебник, 2009. 310 с.
22. Cox D. R. Regression models and life-tables // J. Royal. Stat. Soc. Ser. B. 1972. Vol. 34, N 2. P. 187-220.
Статья поступила в редакцию 19 февраля 2013 г.
